Historique et bases de pharmacogémonique Flashcards
(36 cards)
Quels sont les deux types d’individus à identifier lors de prescription d’un nouveau médicament avec interaction PGM potentielle?
Patients à risque d’effets secondaires
Patients à risque de réponses sous-optimale
Quels sont les deux molécules ayant fait partir l’histoire de la PGM?
Suxamethonium (succinylcholine)
Isoniazide
Qu’est-ce que le suzamethonium et l’isoniazide nous ont appris sur la PGM?
Suxa: effet 2nd très grave relié chez certains px qui a poussé à chercher ce qui cause cet effet. Découvert que c’est forme anormale cholinestérase qui inactive jamais le Rx.
Iso: il y a des acétylateurs lents et rapides
Lors d’une interaction avec un Rx et modification réaction par PGM, comment (3 manières) se manifeste le phénotype?
- Par exagération de l’effet normal attendu
- Par affaiblissement de l’effet normal attendu
- toute autre réaction anormale
Que peut causer un manque d’activité d’une enzyme?
Moins de métabolisation de la substance mère = augmentation de l’effet du Rx car augmentation AUC = aussi potentiellement augmentation effet secondaire car subs mere X metabo
Que peut causer une augmentation d’activité enzymatique?
inactivation trop rapide de la subs mere = pas effet Rx = reponse sous-tx
Quelles sont les questions de départ à se poser lors de la prescription d’un médicament?
- Doit-on faire un dépistage
- Variabilité dans les effets du Rx?
- Index Tx large?
- Les variabilités connues peuvent-elles être expliquées par des facteurs classiques (age, sexe, etc)?
- Réponse d’effets toxiques est-elle pareille chez les autres? Est-ce que d’autres en ont eu? (Transmissible)
- Si on connait déjà variante génétique: est-ce qu’ele est associée avec effets toxiques ou effiacité réduite?
(genre sur label) - Est-ce qu’il faudrait ajouter le test sur le label?
- Quand faut-il tester les patients?
- Est-ce qu’il y a des recommendations?
Pourquoi est-il important de savoir si le Rx a un index thérapeutique étroit?
Car s’il est étroit, donc petit, une petite modification a la concnetration du rx peut soit engendrer reponse sous optimale ou donner des effets toxiques
Donner un exemple de Rx avec PMP et index therapeutique étroit?
Le 6-Mercaptopurine
Expliquer l’effet toxique relié au 6-MP et la cause de celui-ci?
Le 6-MP peut engender de la myélosupression causé par accumulation excessive de métabolite actif (TGN)
L’accumulation de métabolite actif est causée par diminution activité de TPMT.
Quel est le role de la TPMT?
Methylation du 6-MP en produits inactifs pour favoriser elimination
Quelle est la cuase de la diminution de l’activité de la TPMT?
2 haplotypes présents sur le gène codant pour la TPMT soir le *3A ou *9C.
Comment ajuster a dose de 6-MP chez les patients porteurs de l’haplotype varié du gène TPMT?
Administrer au patient 6-10% de la dose standard de 6-MP.
Expliquer le Mx de formation de toxicité du 6-MP.
L’enzyme TPMT est diminuée, car mutation a/n gène codant pour TPMT. Donc, l’enzyme n’est pas capable de methyler le 6-MP afin de l’éliminer, le 6-MP est plustôt transformé en métabolité réactif et accumulé de cette façon dans la circulation systémique.
Est-ce que le label de la 6-MP contient des requetes de test PGM?
Oui, il faut faire tester les patients pour haplotype avant de commencer a admin le 6-mp
Quelles sont les 3 sources internationales pour avoir accès aux biomarqueurs de PGM existants (connus)?
PharmGKB
CPIC
Label des medicaments
Comment pouvons-nous appliquer le concept de PGM/PGT lors de création de nouvelles molécules et aider à ce que plus de molécules passent les 3 phases?
Choisir des patients qui sont plus susceptibles de répondre au Rx - exemple dans phase 1 on trouve que Rx Mx par 2D6 et on sait qu’il y a des tonnes de mutations sur 2D6 = test tes patients avant pour voir s’ils ont mutation là. Si X mutation, good to go.
Diminue N, mais sauve des dépenses et rx indésirables (toxicité ou sous-efficacité) et empêche exposition de px vulnérables
Pourquoi ne sommes-nous pas encore capable de faire de la médecine personnalisée en se fiant à la PGM?
X assez d’études prospectives
Co-morbidités
Multiples gènes impliqués
$$$ des tests
Donnez un exemple où les essais cliniques ont utilisé des bases de PGM pour aider à mieux choisir leur population à l’étude?
un essai clinique pour l’abacavir (ABC) avec mutation connue a/n HLA (abc cause des rxn HSR) . Ils faisaient des screening de patient pour l’haplotype HLAB*5701. Si le patient testait positif pour haplotype = exclu de l’étude afin de le garder sauf et diminuer tes effets secondaires et augmenter tes resultats positifs. CT ont aussi ajouté un test cutané pour confirmer X reaction HLA.
Comparer les études gènes candidats avec les études GWAS.
Gènes candidats = cherche directement des mutations dans les gènes des acteurs connus dans la PK de la molécule (gènes codants pour transporteurs ou enzymes ET gènes codants pour cible des Rx ET gène lié à maladie) - part a la fin de l’entonnoir
GWAS = regarde TOUT le génome au complet et identifie TOUTES les SNPs possibles. part au debut de l’entonnoir
Quelles sont les mutations possibles lors de la traduction?
- SNP (changement 1 acide nucléique)
- Short insertion ou délétion d’un AA (CGC ajouté/removed)
- Microsatelites (addition de répétitions de 2-4pb)
- Minisatelites (addition de 10 pb)
- RARES : répétition d’un gène, inversion ou deletion d’un chromosome
Pourquoi est-il important de savoir si la mutation a changé notre acide aminé HOMA?
Car un changement d’aa change la conformation de la protéine et surtout si l’aa changé est polaire (+ ou -) change interaction avec ses molécules endogènes et exogènes = changement de réponse/cascade de reaction
Que défini un PMP fonctionnel?
lorsqu’un polymorphisme change l’activité ou la quantité d’enzyme produite lors de la traduction/transcription des gènes
Où est normalement situé un PMP fonctionnel dans le gène?
Au niveau du promoteur du gène ou des exons
