Immunologi I och II

Question 1

Vad innefattas i begreppet patogen?

Answer 1

En patogen är något främmande som är skadligt för organismen, tex bakterier, svamp eller virusinfektioner.

Question 2

Vad är en antigen?

Answer 2

En antigen är en molekyl som produceras av patogener, tex någonting i dess membran eller toxiner patogenen utsöndrar.

Question 3

Vad är en epitop?

Answer 3

En epitop är en specifik sekvens/del av antigenen som känns igen av receptorer på celler i immunsystemet.

Question 4

Vilka organismer har ett nativt (innate) immunförsvar?

Answer 4

Alla djur!

Question 5

Vilka organismer har ett adaptivt immunförsvar?

Answer 5

Endast vertebrater.

Question 6

Vad är den största utmaningen för immunsystemet?

Answer 6

Att kunna bekämpa massa olika typer av patogener utan att skada celler i den egna kroppen.

Question 7

Vad ingår i det nativa immunförsvaret?

Answer 7

• Yttre barriärer som hud, skal, exoskelett mm.
• hostile environment i öppningar som ögon, mun, mage i form av tex lysozymer, lågt pH.
• inre försvar i form av fagocyter, NK celler, dendritceller (vakter) och komplementsystemet i vertebrater, och igenkänningsproteiner (PRP-pattern recognition proteins) och fagocyter i evertebrater.

Question 8

Förklara hur det inre nativa försvaret fungerar i evertebrater.

Answer 8

Det nativa försvaret i evertebrater består av tre steg: igenkänning, aktivering och en försvarsreaktion.

Igenkänning: Vissa strukturer/molekyler är typiska för grupper av mikroorganismer (potentiella patogener), tex Peptidoglukan i G+ bakterier, Lipopolysackarid (LPS) i G- bakterier och glykoprotein, ß1,3-glukan, kitin i svampar. Dessa känns igen av olika igenkänningsproteiner (PRPs) som binder till dessa och aktiverar försvarsreaktioner på två sätt, snabb (direkt) eller långsam (indirekt)

Aktivering och försvarsreaktion: Direkt aktivering sker om proteiner som kan ge responsen redan finns i omlopp, tex koaguleringsproteiner i blodet på hästskokrabban som koagulerar blod runt det infekterade området för att hindra spridning. Eller melanisering där bindning av patogen till PRPs triggar igång en proteolytisk kaskad som triggar melaninbildning som kan kapsla in patogener. Kan också ske indirekt genom att aktiverade PSPs binder till Toll-receptorer som bl.a. aktiverar gener som kodar för antimikrobiella peptider (AMP).

Question 9

Vilka typer av försvarsreaktioner finns i det nativa försvaret? Ge exempel!

Answer 9

Humorala och cellulära försvarsreaktioner.

Humorala (i kroppsvätskor) innefattar tex: Koagulering, Melanisering, Antimikrobiella peptider

Cellulära (celler direkt inblandade) tex: Fagocytos, Inkapsling, Nodulbilding

Question 10

Vilka komponenter ingår i det nativa försvaret i vertebrater (förutom yttre barriärer)?

Answer 10

Fagocyter (dendritceller, neutrofiler, makrofager, eosinofiler), NK-celler, Komplemetsystemet, Antimikrobiella ämnen.

Question 11

Vilken roll har fagocyter och hur känner de igen vad de ska angripa?

Answer 11

Fagocyter tar hand om patogener som kommer in i kroppen genom att engulfera dem. De “känner igen” patogener via sina olika Toll-receptorer och tar in patogenen via endocytos. Väl inuti fuserar vesikeln med en lysosom och patogenen bryts ner, delar av antigenen binds till en MHCII molekyl och visas upp på fagocytens utsida, som kan kännas igen av komponenter i det adaptiva försvaret.

Question 12

Vad är komplementsystemet?

Answer 12

Komplemetsystemet består av ca 30 proteiner som produceras hela tiden och cirkulerar i en inaktiv state i blodet. Dessa aktiveras av att binda till substanser på ytan av patogener och det sätter igång en serie av proteolytiska enzymer som kan leda till lysering av patogenen samt som stimulerar fagocytos och det adaptiva immunförvaret.

Question 13

Redogör för de viktigaste yttre försvaren hos djur.

Answer 13

• Den yttre barriären innefattar huden, och
  mukusmembran i luftvägarna, och i urin och
  reproduktiva slemhinnor.
• Mukus fångar upp mikrober som sedan kan
  utsöndras (t.ex. genom att man hostar)
• Många kroppsvätskor som saliv, mukus, och tårar är farliga för mikroorganismer (innehåller bl.a. AMPs och lyzosym)
• Hudens och magtarmkanalens låga pH hindrar
  tillväxt av många bakterier.

Question 14

Det finns flera olika typer av fagocyter: dendritceller, neutrofiler, makrofager och eosinofiler. Vad är deras respektive funktion?

Answer 14

Dendritceller: “Vakter” i epitel som fungerar som första kontakt vid infektioner. De fagocyterar patogener och färdas till lymfnoder för att presentera antigen för T-hjälparceller i det adaptiva förvaret.

Neutrofiler: Är vanligtvis de första försvararna mot bakterieangepp, fagocyterar patogenen oc begår sedan självmord. Utgör 60-70% av vita blodkroppar, är kortlivade och bildar var när de dött.

Makrofager: Stora, långlivade celler som utvecklas från monocyter (5% av vita blodkroppar). Utvecklas till fagocyter när de går in i vävnader. Effektiva storätare och finns som specialicerade celler i olika vävnader. Kan även utsöndra AMPs.

Eosinofiler: Ovanliga i kroppen men har som jobb att omringa endoparasiter som mask i huden. Ökar häftigt i antal vid endoparasitangrepp.

Question 15

Natrual killer cells/NK-celler har en viktig roll i det nativa försvaret hos vertebrater. Vad gör de?

Answer 15

NK-celler cirkulerar i kroppsvätskor och upptäcker abnormaliteter på tex virusinfekterade celler och cancerceller (“missing self”-celler). Utsöndrar perforin och granzym via reglerad exocytos som inducerar apoptos i celler och också defensiner (AMP) som direkt dödar bakterieceller.

Question 16

Vad innebär inflammations-responsen och vad händer?

Answer 16

Inflammations-respons, som smärta och
svullnad orsakas av molekyler som frisläpps vid
en skada eller infektion. Bland annat mastceller utsöndrar histamin, ett signalämne som vidgar blodkärl/kappilärer och gör dem mer permeabla. Detta gör att immunceller lättare kan ta sig till det skadade området, bl.a. komplementproteiner, neutrofiler, makrofager (och blodplättar). Makrofager utsöndar signalproteiner tex. cytokiner vilket attraherar bl.a. neutrofiler och delar av det adaptiva försvaret till området. Var bildas av debris och döda fagocyter och feber orsakas av signalämnena makrofagerna utsöndrar.

Question 17

Vid omfattande infektioner kan överaktivering av immunförsvaret bli farligt, vad kan det leda till?

Answer 17

Septisk chock är ett livshotande tillstånd som karaktäriseras av hög feber, lågt blodtryck och dåligt blodflöde i kapillärer.

Question 18

Vertebrater har ett unikt extraförsvar mot infektioner, det adaptiva försvaret. Förklara kortfattat vad det innefattar.

Answer 18

Det adaptiva försvaret är långsammare än det nativa, men är mycket mer specifikt. Huvudkomponenterna är B- och T-celler i olika former som aktiveras av det nativa försvaret. Tätt samspel!

Question 19

Hur bildas B- och T-celler och vart mognar dem?

Answer 19

B- och T-celler (kallas också B- och T-lymfocyter) bildas från Lymfoid-stamceller (cellgren från hematopoietiska stamceller) i benmärgen. B-celler mognar i Benmärgen och T-celler mognar i Tymus (brässen) som sitter nära hjärtat.

Question 20

Man kan dela upp det adaptiva försvaret i två delar, den humorala och den cellulära immumiteten. Vilka celler ansvarar för de olika delarna?

Answer 20

B-celler är centrala i den humorala immuniteten

Question 21

Vad är B-lymfocyternas roll i det adaptiva försvaret?

Answer 21

B-lymfocyter är utrustade med antikroppar på sin yta (ca 100 000 st av samma antikropp på varje) och varje individ producerar ett nästan obegränsat antal olika antikroppar som alla känner igen var sin epitop. B-celler med antikroppar som binder till en apitop på en antigen från en patogen selekteras och massproduceras!

Question 22

Hur ser antikroppar ut? Beskriv deras struktur.

Answer 22

Antikroppar är den vanligaste formen av immunoglobuliner (IgG) och består utav två heavy chains och två light chains i en “Y” formad konstruktion som hålls ihop av disulfidbryggor. Med två variabla (V) delar som binder till olika epitoper och en konstant (C) del som är densamma för olika typer av antikroppar. C-delen avgör effekten av bindningen och alla C-delar har en transmembran domän som går igenom membranet på lymfocyten. De variabla delarna har flera “loopar” som utgör complementary determining regions (CDRs) och det är dessa som ger specifiteten hos antikropparna.

Question 23

Hur känner antikroppar igen antigen?

Answer 23

Olika CDRs och olika kombinationer av dessa ger specifitet. Man säger att dessa loopar är hypervariabla! Då en antigen kan ha flera epitoper (aminosyrasekvens) kan många olika antikroppars hypervariabla CDRs binda till olika delar av samma antigen.

Question 24

Finns det olika typer av antikroppar, förutom skillnader i de variabla delarna?

Answer 24

Ja! Den konstanta delen avgör vilken antikroppsklass antikroppen hör till, och olika antikroppsklasser ger olika effekt vid bindning av epitop. Antikroppar kan även byta klass genom omstruktureringar vilket är en komplex och ej reversibel process.

Question 25

Vad händer när en antikropp på en B-cell binder till en epitop på ett antigen?

Answer 25

Vid bindning stimuleras B-cellen till att börja dela sig snabbt (klonal selektion) och B-cellerna utvecklas till plasmaceller och minnesceller som snabbt delar sig och blir många. Plasmaceller massproducerar och utsöndrar fria antikroppar (flera tusen per sekund i 4-5 dagar). Minnesceller ger immunitet. B-celler behöver dock stimuleras av T-hjälpar celler för att göra detta effektivt.

Question 26

Vad är funktionerna av fria antikroppar som utsöndras av plasmaceller?

Answer 26

Plasmakroppar utsöndrar fria antikroppar i kroppsvätskor som kan binda till fria patogener, vilket neutraliserar patogener, bildar aggregeringar bildas och kan fagocyteras= opsonisation, signalerar NK-celler att de kan döda celler de bundit till och stimulerar komplementsystemet.

Question 27

Hur uppkommer variation i V-delen i B-cellreceptorn?

Answer 27

Flera gener är ansvariga för att skapa variationen. B-stamcellernas receptorgener har flera uppsättningar konstanta (C) och variabla (V, D, J) segment. Ett segment av varje typ kombineras genom omarrangering av DNA med hjälp av rekombinaser. Dessutom kombineras segmenten inexakt och mutationsfrekvensen i generna är hög vilket ger ytterligare variation.

Eftersom de variabla segmenten som inte inkluderats i receptorgenen har uteslutits kan cellen inte byta segment senare –> Alla antikroppar på en specifik cell är likadana.

Question 28

Varför kommer antikroppsresponsen efter
infektionen?

Answer 28

Det skulle vara extremt energikrävande att producera tillräckligt många B-celler för att övervinna en infektion direkt av alla möjliga olika sorter, och det skulle kräva en extremt hög blodvolym (ca 5000l). Detta är alltså inte möjligt och därför produceras endast en liten mängd av varje och dessa aktiveras för att bekämpa infektioner när de faktiskt stöts på, tar tid att producera tillräckligt många denna väg men finns inget annat val.

Question 29

Vad är T-lymfocyternas roll i det adaptiva försvaret?

Answer 29

T-celler har likt B-celler antigenreceptorer med variabla delar med hypervariabilitet, som är specifika för en viss epitop. Det finns två typer av T-celler: T-hjälparceller och cytotoxiska T-celler. T-hjälparceller aktiveras av att en antigenpresenterande cell (tex dendritcell) presenterar ett antigen på en MHCII molekyl och binder (mha hjälpreceptorn CD4). Väl aktiverad delar den sig och går vidare för att aktivera B-celler som presenterar antigen med samma epitop via sin MHCII molekyl genom att utsöndra cytokiner. de aktiverade B-cellerna i sin tur delar sig snabbt och bildar plasmaceller och minnesceller.

De cytotoxiska T-cellerna aktiveras på samma sätt, och går ut i kroppen för att skanna kroppsceller efter patogenen. Om de träffar på en kroppscell som visar upp antigenen på sin MHCI molekyl binder dem (mha hjälpreceptorn CD8) och börjar utsöndra perforiner och granzymer vilket dödar den infekterade cellen.

Question 30

Vad är MHC molekyler?

Answer 30

Alla kroppens celler visar upp stickprov på sitt cellinnhåll på MHC molekyler (Major Histocompatibility Complex). Dessa delas upp i klass I och II, där klass I visar upp proteiner som kommer inifrån cellen. Proteiner bryts ner i proteasomer i cytosolen och peptider går in i ER där de binder till MHCI och förs ut i membranet där de visas upp. Klass II visar upp proteiner som kommit in utifrån, där speciella endosomer bryter ner proteinerna och peptider binds till MHCII molekyler som förs upp till ytan och visas upp.

Question 31

Vilka celler har MHCI/MHCII molekyler och vad är skillnaden på Klass I och klass II?

Answer 31

Alla celler i kroppen har MHCI molekyler de visar upp, och celler i immunförsvaret har även MHCII molekyler, som T-hjälpar celler har speciella receptorer för. MHCI visar alltså upp proteiner som finns inuti cellen, kan vara cellegna proteiner eller om de angripits av tex virus. MHCII visar alltså upp proteiner som tagits upp av det humorala imunförsvarets celler.

Question 32

Förklara rollen av antigenpresenterande celler.

Answer 32

Antigenpresenterande celler är fagocyter i det nativa immunförsvaret som äter upp patogener för att bryta ner dem och som då kan presentera antigenen för T-hjälparceller. Dendriter är de fagocyter som först interagerar med patogener pga deras position i epitel. När de fagocyterat en patogen transporteras de till lymfnoder där de kan aktivera T-hjälparceller. När en T-hjälparcell med en receptor för antigenen binder delar den sig massor och snabbt och aktiverar dels B-celler i det humorala försvaret och cytotoxiska T-celler i det cellulära försvaret.

Question 33

Den extrema variationen hos antigenreceptorer gör det oundvikligt att producera celler med receptorer för kroppsegna celler. Hur hanteras detta?

Answer 33

Under mognaden av lymfocyter (T och B) testas dem i odifferentierad form mot kroppsegna celler, då kan de binda men inte attakera. Om de kan binda induceras programmerad celldöd så att de inte kan orsaka skada. Problem med denna mekanism kan leda till autoimmuna sjukdomar, alltså att kroppen attackerar sig själv.

En selektion av olika lymfocyter sker hela tiden och genom hela livet efter behov.

Question 34

Flera försvarsreaktioner hos såväl evertebrater som vertebrater innefattar en kaskad (serie) av proteolytiska enzymer. Nämn en sådan reaktion och beskriv dess funktion från igenkänning till effekt.

Answer 34

Toll-pathway i fruktflugan: En mikroorganism infekterar värddjuret. Antigen på dess cellmembran känns igen som främmande molekyler av specifika igenkännings proteiner. Dessa proteiner aktiverar sedan proteolytiska enzymer som klyver andra enzymer i en kaskad av proteolytisk aktivitet fram till det sista proteinet (spätzle). När den klyvs kan den binda in till en Toll-receptor. Receptorn förmedlar sedan en intracellulär signalering att proteiner för melanisering ska transkriberas. Melaniseringen gör att cellen kapslas in och dör.