Immunsvar mot virus Flashcards
Immune responses
Immune responses
Innate immunity (Medfödda), är associerad med interferon, och NK celler, de gör att vi får inflammationer för att bekämpa en virus infektion, men den kan skada vår kropp.
Adaptive immunity –> är associerad med CTL, antikroppar, cytokiner, T-hjälparceller
The host immune response to virus infection
Influensa diagram:
The host immune response to virus infection
Influensa diagram:
Virusets aktivitet ökar med tiden. Det medfödda immunförsvaret orsakar snabb kaskad av cytokiner IFN och IL 12 och mördare celler (NK-celler), därför bromsas infektionen för att det adaptiva immunförsvaret ska hinna med. Med immunförsvar, vid 11-12 dagar sätts all aktivitet av virus ned.
Interferons
Typer av interferoner:
Interferons: antiviral cytokines. Typer av interferoner:
Typ 1 innehåller IFN-alfa och IFN-beta, induceras av virusinfektionen men även virusets RNA
Typ 2 innehåller IFN-gamma, handlar om samspelet mellan adaptiv och medfödda
Typ 3: Liknar Typ 1, induceras av virusinfektioner och dess RNA
IFN-𝛂 uttrycks från mer än 24 närbesläktade intronlösa gener.
IFN-alfa och IFN-beta kodas av gener som saknar introner, vilket innebär att de kan producera sina produkter (IFN-alfa och IFN-beta proteiner) även när cellen är stressad eller utsatt för en virusinfektion. Eftersom dessa gener är intronfria krävs ingen splicingprocess för att ta bort introner.
Alla tre typerna (I, II och III) har olika receptorer.
Interferon
Interferon
Cell har fått virus —> Producerar interferon
Antiviralt tillstånd = Överuttryck av proteiner som skyddar mot en virusinfektion (PKR och 2’5’oligo A-syntetas + många fler)
Infekterad cellen producerar interferon och utsöndrar den till celler i omgivningen, så att cellerna går in i antiviralt tillstånd, de uttrycker proteiner som har antiviral effekt, nämligen PKR och 2’5‘oligo A synthetase (OAS).
Cellen producerar massa virus
Virus utsöndras ur den infekterade cellen. De närliggande celler kan antingen:
Möjliga resultat
1- Cell dödar virusinfektionen
2- Cell går in i apoptos, cellen försvinner, försvinner virus
3- Virus tar över cell, och använder cellen som virusfabrik
Många virus tas upp av celler genom endocytos.
Många virus tas upp av celler genom endocytos, där de omges av ett membran och bildar en struktur som kallas endosom. Inne i endosomer finns det så kallade PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns), som är specifika molekylära strukturer som finns på ytan av virus och andra patogener. Dessa PAMPs känns igen av infekterade celler genom PRRs (Pattern Recognition Receptors).
PRRs tillhör en familj av receptorer som kallas TLRs (Toll-Like Receptors). TLRs är membranbundna proteiner som finns i olika delar av cellen, inklusive i endosomer. När ett virus tas upp i en endosom, kan TLRs i endosomen känna igen specifika PAMPs som finns på virusets yta. När detta sker, aktiveras en signalväg —> IRF3 och NFkB (Som vid normala fall finns i cytoplasma i sin inaktiva form), men de kan aktiveras av TLRs, där de blir aktiva och migrerar i cellkärnan och aktiverar IFN enhancer som i sin tur ökar uttryck av IFN alfa och beta.
För att upptäcka när virus
För att upptäcka när virus bryter cellens normala membran eller smiter ut ur endosomen, har cellen PRRs i cytoplasman. Ett exempel på en PRR som känner igen sådana situationer är RIG-I (Retinoic Acid-Inducible Gene I). När RIG-I upptäcker dubbelsträngat RNA (dsRNA), som ofta bildas vid virusinfektioner, aktiveras den.
Aktiverad RIG-I fungerar sedan som en transkriptionsfaktor och aktiverar IRF3 och NFkB, som kan binda till specifika regioner av DNA gener som kodar för interferoner, inklusive IFN-alfa och IFN-beta.
Virala strategier för att hämma interferonsignalering.
Virala strategier för att hämma interferonsignalering. Virus har utvecklat strategier för att inhibera den kaskaden:
1 Blockera interferoninduktion genom att:
Gömma dsRNA, som fallet för (Reovirus) eller nedbryter IRF3 som fallet för (HPV)
Interferonet binder till närliggande celler om ovan inte sker.
2 Interceptera IFN-receptorbindning: Produktion av lösligt receptorliknande protein
3 Block JAK-STAT-signalering bryter ned STAT1
4 Förhindra transkriptionell aktivering av ISG
IFN-alfa och IFN-beta frisätts från den infekterade cellen och binder till receptorer på närliggande friska celler.
JAK/STAT-signalering aktiveras i de friska cellerna, vilket leder till produktionen av antivirala proteiner som PKR och OAS.
Denna antivirala respons hjälper till att hindra virusets spridning och förbereder närliggande celler för att motstå och bekämpa infektionen.
När en cell är i antiviral state
När en cell är i antiviral state —-> virus kommer in i cellen, där virus har dsRNA som genom.
dsRNA kan aktivera PKR och OAS.
Aktivering av PKR: Krävs att 2 PKR molekyler binder till dsRNA —> PKR aktiveras genom fosfat grupp som aktiverar i sin tur elF 2 alfa —> Den aktiva elF 2 alfa kan hämma protein syntes hos virus och värdcellen.
Aktivering av OAS: dsRNA aktiverar OAS. Den aktiva OAS aktiverar i sin tur RNase L, som nedbryter RNA hos virus och värdcellen.
OBS!: RNase L aktiveras genom dimerisering
Exempel på viral hämning av PKR och OAS
Exempel på viral hämning av PKR och OAS
PKR:
Proteolytisk klyvning av PKR (Poliovirus)
Dimerisationsblock (HCV)
Decoy-RNA som binder endast en PKR (Inte 2) (Adenovirus, HIV)
Täcker dsRNA med virala proteiner (Vacciniavirus, Reovirus, Influensavirus)
OAS
Täcker dsRNA med virala proteiner (Vacciniavirus, Reovirus, Influensavirus)
Konkurrerande bindning av RNas L till en ej klyvbar RNA-sträcka (poliovirus)
Snabb nedbrytning av 2 ́-5 ́ oligoA (Rotavirus, Coronavirus)
MHC klass I peptidpresentation
MHC klass I peptidpresentation
- Intracellulära proteiner från värd och virus märks av ubiquitination för proteasomal nedbrytning.
- De resulterande virala peptiderna transporteras in i ER-lumen av Tap1 Tap2 heterodimertransportören.
- I ER-lumen associerar virala peptider med nyligen syntetiserade MHC klass I-molekyler.
- MHC klass I-peptidkomplex transporteras till cellytan via golgi-avdelningarna.
CTL:er dödar selektivt celler
CTL:er dödar selektivt celler som uttrycker avvikande peptider på MHC klass 1
När ett virus infekterar en cell, bryts virusproteiner och andra intracellulära proteiner ner genom proteasomnedbrytning i cellens cytoplasma.
Proteasomerna klipper de långa proteinkedjorna i mindre peptider, inklusive virala peptider. Dessa virala peptider transporteras sedan in i endoplasmatiska retikulum (ER) av en transportör som heter Tap1-Tap2 heterodimertransportören.
I ER-lumen associerar de virala peptiderna med MHC klass I-molekyler. MHC klass I-molekyler är proteiner som exponeras på cellytan och fungerar som “flaggor” som visar vilka peptider som finns inuti cellen. Denna process kallas MHC klass I-peptidpresentation.
Cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) binder bäst till MHC klass I-peptidkomplex på cellytan.
Killer inhibitory Receptors (KIRs) (interacts with MHC class I HLA-C and E)
Killer inhibitory Receptors (KIRs) (interacts with MHC class I HLA-C and E)
Om en cell blir infekterad av ett virus eller om den genomgår en förändring som minskar MHC klass I-uttrycket, kommer NK-celler att kunna identifiera detta genom att känna igen avsaknaden av MHC klass I-antigen. Detta gör att NK-celler kan aktiveras och attackera dessa celler.
Denna funktion gör NK-celler till en viktig del av det medfödda immunförsvaret och dess förmåga att skydda kroppen mot infektioner och cancerceller.
Killer inhibitory Receptors (KIRs)
(interacts with MHC class I HLA-C and E)
Killer inhibitory Receptors (KIRs)
(interacts with MHC class I HLA-C and E)
(CTL) har en stark tendens att interagera med MHC klass I-molekyler av typ A och B på målcellernas yta.
Å andra sidan har (NK-celler) en tendens att interagera med MHC klass I-molekyler av typ C och E på målcellernas yta.
Vid en virusinfektion kommer granulocyter, särskilt neutrofiler, att rekryteras till det infekterade området för att bekämpa viruset och andra patogener. De kan känna igen och angripa virus direkt, men deras huvudsakliga roll ligger i att bekämpa infektionen utanför cellerna genom att eliminera viruspartiklar och avlägsna döda celler och inflammatoriska ämnen.
vissa virus har utvecklat strategier för att undvika att bli attackerade av naturliga mördarceller (NK-celler)
vissa virus har utvecklat strategier för att undvika att bli attackerade av naturliga mördarceller (NK-celler) genom att hämma NK-cellernas funktion.
- Uttryck av MHC klass I homolog (CMV)
- Överuttryck av HLA-E (CMV)
- Selektiv reglering av klass I uttryck (HIV och HPV)
- Utsöndrat proteinfragment binder till den aktiverande receptorn (poxvirus, adenovirus)
Maturation of plasma cells
Maturation of plasma cells
När en Pre-B-cell är aktiverad av ett antigen, som kan vara ett virus eller annat främmande ämne, börjar den producera antikroppar av klassen IgM. IgM-antikropparna är snabba att produceras som en första linje av försvar och kan binda till en bredd av olika patogener.
Efter en tid med exponering för antigenet kan B-cellen genomgå klassbyte för att producera antikroppar av andra klasser som har olika egenskaper och funktioner. Till exempel IgG och lgA som är antikroppar som har en högre affinitet för specifika antigener och kan vara mer effektiva vid att eliminera virus eller bakterier.
När B-celler aktiveras av ett antigen (ett främmande ämne som kroppen känner igen som skadligt), genomgår de en mognadsprocess och differentierar till plasmaceller. Plasmacellerna har specialiserats för att producera stora mängder antikroppar av samma typ som deras B-cellsreceptor binder till antigenet. Dessa antikroppar har förmågan att binda specifikt till det angripna antigenet och neutralisera det eller markera det för nedbrytning av andra celler i immunsystemet.
