Lorsque la biotransformation INACTIVE un médicament: - C'est la ____ qui est entièrement reponsable de l'activité pharmacologique. En d'autre mots, le métabolite est _____ - Donc dans ce cas-ci, la biotranformation représente une voie ____ et ______ du Médicament

- molécule mère, inactif - d'élimination, d'inactivation

Induction et inhibition Flashcards by H Hess

Quelles sont les trois (3) façons d’influencer l’activité pharmacologique d’un médicament avec la BIOTRANSFORMATION?

inactivation
activation
potentialisation

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Lorsque la biotransformation INACTIVE un médicament:

C’est la ____ qui est entièrement reponsable de l’activité pharmacologique. En d’autre mots, le métabolite est _____
Donc dans ce cas-ci, la biotranformation représente une voie ____ et ______ du Médicament

molécule mère, inactif
d’élimination, d’inactivation

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V/F. Les métabolites inactifs ne causent pas d’effets indésirables.

Faux, même s’ils sont inactifs, ils peuvent s’accumuler et être toxique pour le corps,
mais la majorité du temps ils sont éliminés

surtout si patient en IR (prurit, etc)

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C’est quoi un pro-médicament?

Médicament d’origine doit être biotransformé en métabolite actif qui, lui, possède l’activité pharmacologique

Médicament d’origine n’a pas d’activité pharmaco

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Comment calcule-t-on la BioD d’un pro-médicament?

Il n’y a pas de consensus (pas de méthode universel), des fois c’est inclu dans les monographies, des fois non

mesuer ASC en fonction d’une dose iV

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C’est quoi la potentialisation?

Lorsque le Rx possède une activité pharmacologique et que le métabolite (Actif) a aussi une ctivité pharmacologique

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V/F. Lors d’une potentialisation, le métabolite est plus actif que la molécule mère.

Faux. pas nécessairement, peuvent avoir la même activité ou une activité différente

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Voir

effet de potentialisation

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Comment appelle-t-on le mécanisme qui permet de diminuer la toxicité d’un médicament par la biotransformation?

Détoxification

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V/F. La nicotine est moins toxique que son métabolite (Nicotine N-oxyde)?

Faux, la lethal-dose 50 (LD-50) de la nicotine est de 43 et celle du Nicotine N-oxyde est de 940.

nicotine tue en moins de temps / dose les souris

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C’est quoi la réactivation?

Processus par lequel le métabolite formé par biotransformation est plus toxique que le Médicament administré.

réactivation = contraire de détoxification

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Lors de réactivation les métabolites réactifs sont des ____ ____ ce qui les rend extrêmement toxique et réactif.

radicaux libres

Lire: Les radicaux libres sont des molécules ou des atomes qui possèdent un ou plusieurs électrons non appariés, ce qui les rend extrêmement réactifs.

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Quelles types de métabolites réactifs sont les plus impliqués dans les complexes avec les macromolécules biologiques? (2)

époxydes
hydroxylamines

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Quelles macromolécules biologiques peuvent former des liens avec des métabolites réactifs? (4)

ADN
ARN
protéines membranaires
hémoglobine

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À quel réactions toxiques sont associées la liaison des métabolites réactifs (radicaux libres) aux macromolécules? (4)

nécrose hépatique
dyscrasie sanguine (trouble des élments figuérés dans le sang)
carcinogénèse
réactions hypersensibilité

tylenol à haute dose sur longue période de temps peut causer nécrose hép

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Voir

…

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V/F. Lorsqu’une molécule (médicament) est biotransformé, il va garder 50% de ses propriétés PHARMACOCINÉTIQUE et PHYSICOCHIMIQUES.

Faux, modification de la structure du médicament = TOUTES les propriétés PK et physicochimique sont moidifiés.

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Quelles sont les modifications qui ont le plus d’importance dans la PHARMACOCINÉTIQUE d’un Rx? (2)

pKa
Solubilité

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La modification de quel paramètre de la molécule mère promouvoit l’ionisation du métbolite au pH physiologique?

pKa

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En général, la molécule est (ionisée/non ionisée) à la suite de sa biotransformation.

ionisée = polaire = hydrosoluble = plus facile à être éliminée dans urine

métabolite + hydrsoluble donc moins liposoluble que molécule mère

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En général, les molécules conjuguées (phase 2) sont _____

inactives

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Où se situent principalement les enzymes qui métabolisent les médicaments?

F I R P

Foie
intestin
reins
poumons

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Le ____ est celui qui est le plus important, étant donné qu’il
est le plus ______ et qu’il contient plus de ______ par
gramme de tissu que n’importe quel autre organe (activité
spécifique).

foie
volumineux
protéines

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À quoi est associé et dans quoi est impliqué le RE rigueux?

à des ribosomes et impliquée dans la synthèse de protéines

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Où (a/n cellulaire) retrouve-ton la majorités des enzymes responsables des biotransformations médicamenteuses?

REL | REL est comme un boule de spaghetti

QSJ? La partie la plus LIPOPHILE du REL.

membrane

V/F. La lumière du REL est liposoluble comme la membrane.

Faux, la lumière est hydrosoluble

Où est intégré le CYPP450 dans le REL?

Dans sa membrane | dans membrane du REL

Donc, si la membrane du REL est liposoluble, comment est-ce que les molécules liposolubles se rendent vers le CYPP450?

Les molécules liposolubles voyagent donc dans ses « murs » de lipides directement vers le système CYP450.

Dans le REL, les molécules liposolubles sont transformées en molécules _____ , ces dernières sont donc rejetées dans la ______ du REL ou dans le _______ (milieu aqueux).

hydrosolubles lumière ou cytoplasme

Qu'est-ce qui continue è faire entrer les molécules liposolubles dans le REL?

gradient de concentration entre les molécules hydrosolubles qui sortent par la lumière ou cytoplasme et les molécules liposolubles qui entrent via la membrane

Le CYP450 est une sorte de quoi?

hémoprotéine dont le site actif contient une structure de type porphyrine (groupement héminique) dans lequel est incorporé un atome de fer. ## Footnote Cette structure est la colonne vertébrale ou le noyau de l’enzyme qui catalyse l’oxydation des substrats.

Qu'est-ce qui est incorporé dans la structure porphyrine des CYP450?

atome de fer

Quels sont les cinq (5) atomes qui maintiennent le fer dans le CYPP450?

4 atomes d'azote en horizontal 1 atome de soufre sur le plan vertical

Quel groupement du CYPP450 est CRUCIAL?

groupement héminique du site actif qui contient le fer

Pourquoi dit-on que le groupement héminique du site actif qui contient le fer (groupemet crucial) représente la «partie conservée» des structure des CYPP450?

car il s’agit d’une structure commune et stable/RIGIDE dans toutes les enzymes de la famille des cytochromes P450

La région rigide du CYP450 est entouré par des parties beacoup plus (rigide/flexible). Ces parties flexibles permettent au site actif de ___ différentes molécules.

flexible recevoir

V/F. Chaque CYP contient 1 site de fixation.

Oui, mais peut en avoir plus qu'un | 1 ou +

Différents CYP ont différents nombre de sites de fixations. Qu'est-ce que cela implique?

ceci constitue la source majeure de leur variabilité et de leur habilité à métaboliser les groupes de médicaments.

Qu'est-ce qui permet de catalyser l'oxydation ou réduction des substrats par les CYP?

La capacité du fer a gagner ou perdre des électrons

Les CYPs sont toujours associés à quels partenaires

«REDOX» (oxydoréduction) | soit des P450 oxydoréductase (POR) et cytochrome B5

V/F Le POR est relié au CYP.

Faux, c'est une entité entièrement séparé, mais qui est indispensable

Quelle est l'activité du POR?

réduction du NADPH | POR = RÉDUCTASE NADPH

À quoi sert le POR?

transfert électrons

Le NADPH est formé par quoi?

Consommation de glucose

Le NADPH sert à quoi?

améliorer (to power) les réactions de réduction du CYP.

La réductase est un complexe de ______ qui se lie à quelles deux composantes. Lesquelles?

flavoprotéine FAD et FMN

Où se trouve le système POR?

dans la membrane près du CYP

Le FAD est (oxydé/réduit) par le NADPH et donc est transformé en ____

réduit NADP+

Combien d'électron transporte de FAD?

2 --» sous forme de FADH2

À qui sont transférés les électrons du FADH2

FMN | qui devient FMNH2

À qui sont transférés les électrons du FMNH2

au CYP

Plus le système est effiace à transférer des _____, plus les CYP sont ___ et ____ | Important

électrons efficaces et puissants | = plus la capacité est grande

QSJ? 2eme partenaire REDOX

Cytochrome B5

Le cytochrome B5 est quel type de protéine

hémoprotéine

Quel est le rôle du cytochrome b5?

transporteur d'électrons | ressemble bcp au CYP

La structure du cytochrome b5 est AUSSI faite atour d'un groupement _____

Héminique

Où se trouve le cytochrome b5?

dans la membrane du REL

À quel système le **cytochrome b5** est-il associé et quelle est sa participation à la biotransformation?

POR | fournit 1 électron au cycle catalytique

Pourquoi est-ce que l'électron transféré au cycle catalytique par le cytochrome b5 est-il important?

Il serait l'étape limitante de la vitesse à laquelle le CYP450 fait sa réaction

V/F. Le CYP b5 transfert son électron plus lentement que le système POR/NADPH

Faux, pourrait probablement le faire aussi rapidement et peut être meme plus rapidement que le système POR/NADPH

Qu'arrive-t-il a la biotransformation si je n'ai pas de POR ou de Cytochrome b5 *(système de transport d'électron)* ?

Diminution de la vitesse

Est-ce que les systèmes de transfert d'électrons sont spécifiques envers les substrats?

NON

Quel est LE SEUL CRITÈRE pour être transformé par un cyp450?

liposolubilité ## Footnote Étant donné que la plupart des médicaments sont des composés organiques plus solubles dans les lipides que dans l'eau, ils sont donc préférablement métabolisés par ces enzymes

Concernant les microsomes hépatiques: 1. Existent-ils vraiment? 2. C'est quoi les microsomes hépatique? 3. V/F. Les microsomes hépathiques sont des organites cellulaire. 4. De quoi sont composés les microsomes? 5. V/F. Le microsome ne constitue PAS une enzyme pure, ni même un système enzymatique pur. 6. Que retrouve-t-on dans les microsomes?

1. Non 2. Particules de réticulum endoplasmique (lisses et rugueuses) obtenues par centrifugation différentielle d'homogénats d'organes. 3. Faux 4. de matières protéiques et de phospholipides à parts égales, et les deux fractions doivent être associées ensemble pour l'activité enzymatique 5. Vrai 6. La plupart des systèmes enzymatiques dégradant les médicaments.

# Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450 Quels sont les deux (2) éléments essentiels au CYP450 pour catalyser les réactions d'OXYDATION

1. Apport en NADPH (cofacteur enzymatique) 2. oxygène atmosphérique

# Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450 Flemme d'expliquer ça frl:

# Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450 Suite

...

# Mécanisme réactionnel de la monooxygénase du cytochrome P450 Bilan des schémas

...

# test Le substrat interagit avec la forme _____ du CYP450 pour former un complexe avec dont l'atome de fer est _____ par le transfert d'électron provenant du ______

oxydée réduit NADPH+

# test Quelle molécule réagit ensuite avec le complexe formé par le CYP450 et le substrat?

# test Qu'arrive-t-il au complexe qui a réagit avec le O2

autre réduction au niveau de l'atome d'oxygène par le cypb5

# test La dernière étape de la métabolisation implique successivement: - l'incorporation de quelle molécule - la formation de la forme oxydée de quoi - la formation d'un substrat ...

- atome d'oxygène dans une molécule d'eau - NADP - hydroxylé

# test La dernière étape est faite de façon ...

spontanée

Plus un médicament est _____ , plus il est métabolisé RAPIDEMENT.

liposoluble

En quoi le pKa influence-t-il la biotransformation?

influence la fraction du médicament qui est ionisé ou non (donc hydrosoluble ou liposoloble)

QSJ? Je permet de déterminer la nature des métabolites qui seront formés.

La structure chimique d'un médicament.

Un exemple du fait que la structure chimique d'un Rx déterminer la nature des métabolites qui seront formés est le métabolisme de la ______ (pour diabète) et la _____ chez l'homme.

tolbutamide chlorpropramide

La tolbutamide est principalement métabolisé par quoi et comment?

CYP 2C9 et par oxydation du groupement méthylique substitué sur le cycle aromatique pour donner l'alcool correspondant qui subit également une oxydation en acide carboxylique.

Les deux métabolites oxydés du tolbutamide sont ensuite conjugués à l'___ ____ et excrétés dans les ______.

acide glucuronique urines

V/F. La tolbutamide et le chlopropramide sont métabolisée par les CYP.

Faux, tolbutmide: CYP Chlorpropramide: Hydrolyse

Remplacer le groupement méthyle (tolbutamide) par un atome de _____ pour donner la chlorpropamide résulte en une modification du métabolisme de ce dernier, c'est-à-dire par ____ au lieu des CYP.

chlore hydrolyse

Une caractéristique importante d'une enzyme est sa (spécificité/sélectivité) pour un substrat particulier.

sélectivité

À quoi est due la sélectivité des enzymes?

La configuration du site de fixation du substrat et du site actif de l'enzyme.

Nommer un médicament qui est un stéréoisomère.

Warfarine

Qu'est-ce qui fait que la WARFARINE peut être métabolisée par le 2C9 ou le 1A2/3A4?

stéréochimie ## Footnote Bien analyser la photo

QSJ diminution plus ou moins drastique de la biotransformation d'un rx par un autre composé présent au MÊME MOMENT

inhibition

L'inhibition dépend de quels phénomènes? (2)

- Affinité du rx et de l'agent inhibiteur pour l'enzyme - Concentration de l'inhibiteur au site actif | doses ont une importance = on occupe plus de place

V/F. L'inhibition n'est jamais voulu.

Faux | souvent indésirable tho

Pour quelle raison pourrait on vouloir une inhibition?

réduire la posologie d'un rx couteux

V/F. L'inhibtion de de la biotransformation d’un médicament cause une augmentation des concentrations plasmatiques de celui-ci..

Vrai

l'inhibition (réversible/irréversible) est celle la plus souvent impliquée lors d'interaction

réversible

les inhibitions sont souvent (permanentes/transitoires)

transitoires

à quel moment débute l'inhibition

dès le premier contact entre l'inhibiteur et l'enzyme

l'inhibition se produit (lentement/rapidement) et disparait (lentement/rapidement)

rapidement rapidement

comment appelle-t-on l'affinité de l'inhibiteur pour l'enzyme et quel symbole la représente

potentiel inhibiteur | Ki

comment détermine-t-on le potentiel inhibiteur

in vitro

utilise-t-on le Ki en clinique

oui fullllllll

Les inhibiteurs puissants ont des Ki (faibles/élevés)

faibles

quelle est la valeur de Ki à partir de laquelle on dit que tous ceux qui se trouvent en bas sont des inhibiteurs puissants

2um

quels facteurs peuvent influencer la compétition entre 2 substrats

affinité | concentration

comment appelle-t-on le type d'inhibition lorsque l'inhibiteur se lie à un autre site d'action (allostérique)

non compétitive

QSJ augmentation de la concentration d'une enzyme impliquée dans la biotransformation

induction

lorsqu'il y a une induction, la concentration plasmatique du rx (diminue/augmente) et son temps de demi vie (diminue/augmente). on dit également que la clairance hépatique (diminue/augmente)

diminue diminue augmente

quels 3 facteurs biochimiques peuvent être impliqués dans une induction

1-augmentation de la transcription du gène codant pour le CYP 2- stabilisation de l'ARNm 3-Diminution de la dégradation de l'ARNm ou du CYP

V/F Lors d'une induction, la capacité de l'enzyme augmente

non, elle reste la même, c'est plutôt la concentration de l'enzyme qui augmente

L'induction apparait (lentement/rapidement) sauf si ...

lentement | sauf si l'inducteur est administré en premier

l'induction est un phénomène (réversible/irréversible)

réversible

dans l'organisme, la concentration des enzymes dans un site particulier est ... pour un meme individu

constante

plus Km est petit, plus l'affinité est (petite/grande)

grande

quelle est la relation entre Km et Vmax

Km=Vmax/2

comment appelle-t-on le Km

constante de michaelis

comment appelle-t-on l'équation qui relie Km et Vmax

michaelis-menten

Vmax est (directement/inversement) proportionnel à la concentration d'enzymes

directement

Km est (directement/inversement) proportionnel à l'affinité du rx pour l'enzyme

inversement

comment appelle-t-on la clairance reliée à la capacité enzymatique

intrinsèque

quelle est la formule pour trouver la clairance intrinsèque pour les rx qui suivent l'équation michaelis-menten

Cl=Vmax/Km

Lors d'une inhibition compétitive, qu'arrive-t-il a Km et Vmax

Km augmente | Vmax reste le meme

Qu'arrive-t-il a km et vmax lors d'une inhibition non compétitive

Km reste le meme | Vmax est diminué

v/f les effets d'une induction partent rapidement lors de l'arrêt de l'inducteur

faux

si j'augmente le Km, (je diminue/j'augmente) la clairance

diminue

Induction et inhibition Flashcards

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