La physiopathologie et la pharmacothérapie du VIH Flashcards
Généralités en matière d’épidémiologie du VIH
► En 2016, 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH et 1 million en sont morts (l’une des maladies infectieuses qui engendre le + de décès)
► Surtout en Afrique subsaharienne (25,8 millions);
► Environ 5600 nouvelles infections à VIH par jour en 2014.
► Le nombre de nouvelles infections est en diminution depuis 2 ans.
► Au Canada, le nombre de nouveaux cas relativement stable, mais la prévalence (de gens qui vivent aujourd’hui avec le VIH) est plus élevée ce qui ce qui s’explique par le fait que les gens survivent plus longtemps
*Cible thérapie d’ici 2020 ; 90% patient avec VIH au courant du diagnostic + avec VIH sous TARc + avec VIH sous TARc avec charge virale indétectable (objectif atteint dans certains pays)
Décrivez la structure du virus et la séquence des événements au niveau cellulaire lors d’une infection au VIH
VIH-1
Rétrovirus (Lentivirinae) :
► 3groupes:M,N,O
► Groupe M, sous-type B en Amérique Nord
► Sous-types
► Virus à enveloppe
- plus fragiles et résistent moins bien dans l’environnement
- Emprunte la membrane de la cellule hôte
- sont transmis par contact direct et intime
► Virus à 2 brins d’ARN
► Responsable de la pandémie mondiale
Glycoprotéine : gp120 et gp41 :
► Pour fusion et l’entrée dans la cellule
Enzymes :
► Transcriptase inverse : ARN vers ADN
(Rétrovirus nécessite transcriptase inverse (enzyme) pour que l’ARN s’intègre dans le noyau de nos cellules.)
► Intégrase : Intégrer l’ADN viral dans l’ADN de la cellule
► Protéase : Clivage de la polyprotéine virale en protéines actives
VIH-2
► Afrique de l’Ouest, 7 sous-types
► Origine différente
Cycle viral VIH et cibles pharmacologies
Primo-infection au niveau du tissu lymphoïde associé aux muqueuses : le virus entre par une muqueuse (souvent muqueuse anale ou vaginale). Il va ensuite s’intégrer dans les cellules de l’humain, s’y diviser puis entrer en phase latente en produisant de nouveaux virus.
1. Attachement (récepteurs spécifiques) VIH se lie sur le CD4 à surface de lymphoctes T . Nécessite CCR5 (co-récepteur) *cible thérapeutique : - antagoniste CCR5 - inhibiteur de fusion
- Pénétration cellulaire
Virus enveloppé donc fusion de membranes + endocytose - Décapsidation (libération de l’acide nucléique)
- A. Réplication du génome viral
production d’ARNm = transcription
*cible thérapeutique : Blocage transcriptase inverse = empêche la transcription (INTI et INNTI)
B. Intégration
*cible thérapeutique : IIN (Inhibiteur de l’intégrase) empêche l’intégration
- Synthèse des protéines virales = Traduction
- Assemblage et encapsidation des particules virales produites
* cible thérapeutique : blocage protéases (IP) - Bourgeonnement à partir de membrane
- Libération des virions
Quelle est l’origine du VIH?
► Plusieurs théories sur l’origine du virus. Dans les années 20, c’était commun pour les chasseurs de cuisiner de la viande de singe. Lors des années 50, il y a eu un changement dans le mode de vie au Congo. De plus en plus de travailleurs du sexe sont présents. Européens et Haïtiens sont venus au Congo pour la construction des chemins de fer. Ces personnes sont retournées dans leur pays respectifs par la suite et il y aurait eu transmission du virus.
Nommez les marqueurs immunologiques et virologiques dans le VIH et valeurs normales
► Marqueurs immunologiques - CD4 + (cellules/mm3) = 500-1500 ❗️< 200 = immunodéficience sévère - CD8 + (cellules/mm3) = 200-1500 - % CD4 > 30% - Ratio CD4 + / CD8 + = 1,0-2,0 Plus les CD4 sont bas, plus le système immunitaire est atteint. Multiplier par 1000 la valeur affichée du laboratoire pour calculer la valeur absolue des CD4 (ex. : CD4 à 0,05 = 50 cellules/mm3).
► Marqueurs virologiques
Charge virale : copies/mL ou log10. (seuil de détectabilité varie, mais en général < 20 à 40 copies/ml = indécelable)
*pour évaluer efficacité de la thérapie
*Les deux principaux marqueurs sont les CD4 et la charge virale.
Monitoring du CD4 dans le VIH
► Monitoring aux 3 à 6 mois
*aux 6-12 mois si VIH avec charge virale indétectable et CD4 ≥ 350
► Réponse anticipée aux antirétroviraux :
o Augmentation CD4 50-150 cellules/mm3 par an
o Possibilité de réponse non-optimale si niveau CD4 initial pré-traitement très faible (< 100) ou si > 50 ans.
Monitoring de la charge virale dans le VIH
► Suppression = CV < 20-40 copies/ml (indécelable, ce qu’on vise avec les tx)
► Monitoring
o Initiation + changement de traitement : base et 2-8 semaines
o Stable : Q3-4 mois
o Si CV < 40 copies/mL depuis plus de 2 ans : Q6 mois
► CV > 100 000 copies/mL (certains traitements moins efficaces)
*échec virologique si charge virale > 50 copies/mL.
► Certaines lignes directrices disent plutôt charge virale ≥ 200 copies/mL
► Réponse virologique incomplète si incapable CV < 200 après 24 semaines début du traitement antirétroviral.
Modes de transmission du VIH
La transmission est en corrélation avec la charge virale. Elle peut se faire par : le sang, les liquides biologiques (sperme, sécrétions vaginales, lait maternel, liquide amniotique et d’autres liquides tels que : pleural, LCR, synovial, péricardial, péritonéal, etc.) = contact avec une MUQUEUSE ou une peau NON INTACTE
► Transmission sexuelle (réceptive > insertive) o Anale (0.4-3 %) > vaginale (0.1-0.2 %) o Orale : cas ► Transmission parentérale o UDIV : 0.67% o Exposition occupationnelle (percutanée : 0.3% vs muco- cutanée : 0.09%) o Transfusion sanguine : 1 cas pour 2 millions de transfusions ► Transmission verticale (mère-enfant) o Antepartum et intrapartum : 25% o Allaitement : 8-16 % *Par le traitement de toutes les femmes enceintes, on assiste à une diminution importante du risque de transmission. Il toutefois est important que la MÈRE N'ALLAITE PAS car le risque de transmission via le lait maternel est élevé.
Timing d’initiation de la TAR
- en primo-infection (CD4 encore élevés), malgré l’absence de données probantes sur le traitement, il est recommandé aux personnes présentant une séroconversion au VIH depuis moins de 6 mois car ↓ risque de transmission
- tout patient diagnostiqué du VIH devrait être traité, peu importe le niveau de CD4
• Diminution de 50% mortalité/morbidité si début TARc lorsque les CD4 > 500
• Prévention de la transmissio
*insister fortement pour qu’une personne soit traitée si elle présente l’une des conditions suivantes :
► Conditions définissant le SIDA;
► Grossesse;
► Primo-infection;
► Néphropathie associée au VIH;
► Co-infection au virus hépatite B ou virus hépatite C (risque de progression vers la cirrhose augmenté);
► Prévention de la transmission sexuelle;
► CD4 < 200
► Démence associé au VIH et déclin neurocognitif, néoplasies
associées au SIDA et conditions associés au SIDA
►Primo-infection (surtout si Sx +++)
Signification de l’abréviation INTI
Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse
Lamivudine Abacavir Emtricitabine Ténofovir DF Tenofovir alafenamide
Signification de l’abréviation IP
Inhibiteur de la protéase
Atazanavir
Darunavir
Lopinavir
Signification de l’abréviation INNTI
Inhibiteur non- nucléosidique de la transcriptase inverse
Efavirenz Névirapine Rilpivirine Etravirine
Signification de l’abréviation IIn
Inhibiteur de l’intégrase
Raltégravir Elvitégravir Dolutégravir
Classes d’antirétroviraux à préférer en 1re intention
La TRITHÉRAPIE est toujours initiée d’emblée et permet de combiner des médicaments avec des mécanismes d’action différents.
2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) associé à un parmi :
- Inhibiteur de la protéase (IP) potentialisé au ritonavir
ou
- Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
ou
- Inhibiteur de l’intégrase (IIn)
Antirétroviraux de classe INTI à utiliser en première intention
► Abacavir + lamivudine (Seulement si HLA-*B5701 négatif) ► Tenofovir alafenaminde+ emtricitabine (si co-infection VHB, C-I Clcr < 30, C-I si inducteur P-gp) ► Tenofovir DF + Emtracitabine (si co-infection VHB, C-I Clcr < 50)
(toujours en trithérapie : donc 2 INTI + INNTI ou IP ou IIn)
Antirétroviraux de classe IIn à utiliser en première intention
► Dolutégravir (haute barrière génétique résistance, avantageux si patient peu adhérant)
► Raltégravir (le mieux toléré)
► Elvitégravir/cobicistat*
* Chez les patients ne prenant pas de médicaments ni de produits ayant un potentiel d’interactions avec le cobicistat
(toujours en trithérapie : donc 2 INTI + INNTI ou IP ou IIn)
Antirétroviraux de classe IP à utiliser en première intention
► Darunavir/ritonavir DIE*
* Chez les patients ne prenant pas de médicaments ni de produits ayant un potentiel d’interactions avec le ritonavir
Alternatives : atazanavir, lopinavir
(toujours en trithérapie : donc 2 INTI + INNTI ou IP ou IIn)
Antirétroviraux de classe INNTI à utiliser en première intention
► Rilpivirine**
** Pour les patients ayant une charge virale <100 000 et des CD4 > 200
Alternative : efavirenz
(toujours en trithérapie : donc 2 INTI + INNTI ou IP ou IIn)
Quelle combinaison de INTI à ÉVITER si HLA-*B5701 positif?
Abacavir + lamivudine
► Seulement si HLA-*B5701 négatif
(car si positif, 50% de risque d’hypersensibilité avec abacavir. C-I absolu si ATCD. Mentionner le risque au conseil)
► Aucun ajustement en IR pour abacavir, parfois nécessaire avec lamivudine
►Résultats contradictoires sur la toxicité cardiovasculaire. Prudence si comorbidités cardiaques (IC, HTA, etc).
► Controverse vs efficacité si CV > 100 000 copies/mL ?
► Existe maintenant en une forme combinée en une dose unique
Quelle combinaison de INTI à privilégier si co-infection VHB?
► Tenofovir DF + Emtracitabine
ou
► Tenofovir alafenaminde+
emtricitabine
= toujours TDF ou TAF. Important pour traiter autant VIH que l’hépatite. Ne pas l’arrêter STAT sinon peut causer hépatite fulminante.
Quelle combinaison de INTI à ÉVITER si Clcr 40 ml/min et HLA-*B5701 positif?
Tenofovir DF + Emtricitabine
► Éviter (ténofovir DF) si ClCr < 50 mL/min
► Néphrotoxicité et diminution densité minérale osseuse
► Suivi rénal nécessaire si prise AINS, IECA, ARA (ténéfovir DF)
ne pas conseiller AINS en MVL
► Traitement de choix si co-infection virus de l’hépatite B (Tenevofir et Emtricitabine sont actifs)
Quelle combinaison de INTI à privilégier si patient de 60 ans avec un faible IMC et HLA-*B5701 positif?
Tenofovir alafenaminde (TAF) +
emtricitabine
► Moins d’effets sur les marqueurs rénaux (moins de potentiel néphrotoxique) et diminution densité minérale osseuse
► Éviter si Clcr < 30ml/min.
► C-I si prise d’un inducteur P-gp (TAF)
► Traitement de choix si co-infection virus de l’hépatite B (Tenevofir et Emtricitabine sont actifs)
