Les antidépresseurs Flashcards
Flashcards de Jimmy Chau mises à jour
Décrire l’histoire des antidépresseurs
Quels sont les mécanismes d’action des différentes classes d’antidépresseurs?
Nommez les classes d’antidépresseurs (8)
- Antidépresseurs tricycliques (TCA)
- Inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)
- Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (SSRI ou ISRS)
- Inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI)
- Inhibiteur de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine (NDRI)
- Antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique (NaSSA)
- Inhibiteur de la recapture et antagoniste sérotoninergique (SARI)
- Inhibiteur de la recapture de la sérotonine, agoniste 5HT1a, antagoniste 5HT1d et 5HT3 (Modulateur de la sérotonine)
Nommer 4 mécanismes d’action des antidépresseurs
- Inhibition de la recapture
- Inhibition de la monoamine oxydase (IMAO)
- Antagonistes alpha2
- Antagonistes 5HT2A
Quelles sont les 3 théories de la dépression ?
- Théorie des récepteurs monoamines
- Théorie de downregulation
- Théorie sur l’expression des gènes
Décrire la première théorie de la dépression
- La première hypothèse physiopathologique expliquant la dépression est l’hypothèse des neurotransmetteurs monoamines.
- Selon cette théorie, la dépression clinique s’explique neurochimiquement par un manque de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine.
Intéressante mais incomplète, car ne peut expliquer les délai clinique d’action après le début d’un antidépresseur.
Décrire la deuxième théorie de la dépression
- La seconde hypothèse physiopathologique expliquant la dépression est l’hypothèse des récepteurs.
- Ce postulat veut que la symptomatologie de la dépression dépende d’une hypersensibilisation et d’une surexpression des récepteurs post-synaptiques.
Décrire la troisième théorie de l’expression des gènes
Le neurotransmetteur stimule le récepteur de la protéine G. Par la suite, différentes cascades pourront diminuer la synthèse de certains récepteurs et augmenter la synthèse de certaines protéines. Dans la dépression, ce qui semble commun à plusieurs médicaments antidépresseurs est l’augmentation de la synthèse du BDNF, ce qui amènerait un effet positif sur la neurogénèse.
Expliquer le mécanisme de la neurone sérotoninergique dans la théorie de downregulation
Jaune : molécules de sérotonine
En bleu : pompe de recapture de la sérotonine.
en mauve : récepteurs sérotoninergiques
Le taux de de libération de la sérotonine qui demeure abaissé chez un patient déprimé. Les récepteurs sont présents en post synaptique et au niveau des dendrites (autorécepteur de la neurone présynaptique). Ces derniers effectuent un feedback et permettent de réguler le taux de sécrétion de la sérotonine.
Chez un patient déprimé, vu la rareté de sérotonine, il y a multiplication et sensibilisation des récepteurs post synaptique.
Lorsqu’on prescrit un antidépresseur, il y a inhibition de la recapture par blocage de la pompe. Cela augmentera le aux de sérotonine au niveau synaptique. Cependant, il y a également des pompes de recapture en présynaptique au niveau des dendrites (servant de modulation à la cellule). Ces pompes étant bloquées, il y aura augmentation de la sérotonine en pré synaptique, et cela stimulera les autorécepteurs 5HT1.
Chez un patient non déprimé, la stimulation de ces récepteurs permet de moduler et d’équilibrer le taux de libération de la sérotonine. Cependant, chez un patient déprimé, le blocage de la pompe par recapture augmentera la sérotonine, stimulera d’avantage ce frein et diminuera donc le taux de libération à l’intérieur de la neurone….
Par la suite, ces autorécepteurs, qui étaient multipliés vu la dépression et l’absence de sérotonine, se verront progressivement revenir à l’état normal (c’est-à-dire diminué étant donné la dose élevée de sérotonine de l’antidépresseur). Ces autorécepteurs agissant comme freins, s’ils sont diminués, il y aura hausse de la libération de la sérotonine à l’intérieur de la cellule. Cela aura au final un effet positif au niveau de la quantité de sérotonine au niveau post-synaptique, mais prendra quelques semaines avant de voir cet effet de downregulation.
Par la suite, vu la hausse de la sérotonine en postsynaptique, il y aura également un downregulation des récepteurs post synaptique ce qui amène une désensibilisation de ceux-ci. Cet effet se produit de 2 à 3 semaines après le début de l’antidépresseur et explique le délai clinique de ce médicament.
Le Downregulation permet également une baisse des effets secondaires parfois présents en début de traitement.
Nommer 4 classes d’antidépresseurs qui utilisent le mécanisme d’inhibition de la recapture
- TCA (antidépresseurs tricycliques)
- SSRI (Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine)
- SNRI (Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de noradrénaline)
- NDRI (Inhibiteurs de la recapture de la dopamine et de la noradrénalite)
Décrire ce mécanisme d’action dans les antidépresseurs : Inhibition de la mono-amine oxydase (4)
- La monoamine oxydase est une enzyme chargée de la dégradation irréversible de la sérotonine, de la noradrénaline et de la dopamine, à la fois en intra et en extracellulaire.
- Il en existe deux isoenzymes (MAOa et MAOb), toutes deux présentes dans les neurones dopaminergiques et noradrénergiques.
- Le blocage de cette enzyme (par les IMAO) permet de d’augmenter la disponibilité des bioamines dans la fente synaptique et dans les neurones présynaptiques.
- Leur effet s’en trouve ainsi accru.
*** Vert = enzyme ***
Quel MAO (a ou b) est présente au niveau sérotoninergique?
Seule la MAOb est présente au niveau sérotoninergique
Décrire l’interaction entre les systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques
Ce mécanisme met à profit l’interaction entre les projections noradrénergiques du locus ceruleus et celles sérotoninergiques du noyau raphe.
Les autorécepteurs alpha 2 sur la cellule noradrénergique sont présents en présynaptique. Cependant, sur la cellule sérotoninergique, il y a présence d’hétérorécepteurs alpha 1 ( un récepteur adrénergique sur une cellule sérotoninergique) en présynaptique. Ce dernier agira comme accélérateur, c’est à dire que si une molécule de noradrénaline stimule ce récepteur, il y aura augmentation de la libération de la sérotonine. Il y a également des récepteurs alpha 2 au niveau postsynaptique de la cellule sérotoninergique, et ceux-ci agiront comme freins, c’est-à-dire que si une molécule de noradrénaline stimule ce récepteur alpha 2, il y aura baisse de la libération de la sérotonine.
Décrire le mécanisme d’action des antidépresseurs antagonistes alpha 2
1) Blocage des autorécepteurs alpha 2 de la neurone noradrénergique qui amène une libération augmentée de la noradrénaline puisqu’il s’agit d’un blocage du frein.
2) Cette hausse de noradrénaline va stimuler les hétérorécepteurs sur la neurone sérotoninergique. Le récepteur alpha 1 étant un accélérateur, sa stimulation amènera une augmentation de la libération de sérotonine.
3) Cette noradrénaline pourrait également aller stimuler l’hétérorécepteur alpha 2 au niveau de neurone sérotonine, ce qui freinerait la sécrétion de sérotonine. Par contre, comme l’antidépresseur bloque le récepteur alpha 2, il n’y aura pas cet effet de frein, et donc persistance de la sécrétion de la sérotonine.
Il y aura donc hausse de la sérotonine et hausse de la noradrénaline par le blocage alpha 2
Décrire ce mécanisme d’action dans les antidépresseurs : Antagonisme 5HT2A (4)
- Le mécanisme d’action du blocage 5HT2A dans ses détails s’avère complexe.
- Le principe sous-jacents à tous est la potentialisation des effets de la sérotonine sur les récepteurs 5HT1A.
- Cet effet potentialise l’action inhibitrice 5HT1A sur l’activité sérotoninergique post-synaptique et sur l’activité glutamatergique, en plus de potentialiser l’effet post-synaptique 5HT1A sur l’expression génique.
- Il en résulte une augmentation de l’expression de multiples ARNm.
Nommer 4 effets thérapeutiques des antidépresseurs
- Amélioration de l’humeur, de l’appétit et de l’insomnie
- Amélioration de l’énergie, de la concentration et de la mémoire
- Diminution du sentiment de culpabilité, d’ambivalence, d’impuissance et de dévalorisation
- Diminution de l’anxiété, l’agressivité et l’impulsivité
Décrire historique TCA
- Première classe d’antidépresseur, > 25 ansfirst-line tx
- Observation de leuractivité: théoriedes neurotransmetteurs
- 1952 synthèse de la chlorpromazine
- 1958 Roland Kuhn (laboGeigy®) utilise l’imipramine chez des schizophrènes. Peu efficace chez le patient psychotique mais… Efficacité antidépressive qui est plus marqué chez les déprimés endogènes
- Parallèlement : Nathan Kline 1958 : synthèse du 1er IMAO
La nomenclature des antidépresseurs tricycliques est comment? (1)
La nomenclature générique permet d’identifier la majorité de ces agents grâce aux suffixes “tryptiline” et “ipramine”.
Décrire l’efficacité des antidépresseurs tricycliques (TCA) (2)
- L’efficacité antidépressive est d’autant plus marquée chez les patients accusant une dépression endogène.
- Leur efficacité antidépressive est équivalente aux molécules développées subséquemment, mais ils ont été relégués en troisième ligne de traitement en raison de leur tolérance difficile, des multiples interactions engendrées et de la létalité des surdoses.
*** Dosage plasmatique possible ***
Décrire le métabolisme : Antidépresseurs tricycliques
Plusieurs gènes des isoenzyme du CYP450 identifiés. Polymorphismes génétiques pour certains isoenzymes.
Deux voies métaboliques :
- Déméthylation (amine 3ère → amine 2ère)
- Hydroxylation
Nommez les effets secondaires des Antidépresseurs tricycliques par rapport à ce récepeur : Antagonisme H1 (2)
- somnolence
- prise de poids.
Nommez les effets secondaires des Antidépresseurs tricycliques par rapport à ce récepeur : Antagonisme M1 (5)
Le blocage cholinergique occasionne de la
- constipation,
- des troubles de la vision
- et de l’accomodation,
- de la xérostomie
- et de la somnolence.
Nommez les effets secondaires des Antidépresseurs tricycliques par rapport à ce récepeur : Antagonisme alpha1 (3)
Le blocage adrénergique cause
- des étourdissements,
- de l’hypotension
- et de la somnolence.
Nommez les effets secondaires du SNC des Antidépresseurs tricycliques (2)
- Troubles cognitifs et délirium
- Convulsions
Décrire cet effet secondaire des TCA : Troubles cognitifs et délirium (3)
- dose-dépendants
- et surviennent plus volontiers avec des agents anticholineriques, et antihistaminiques puissants.
- Les patients déments sont plus vulnérables.
Décrire cet effet secondaire des TCA : convulsions (3)
- Lié à la dose et la concentration sérique
- Risque en overdose
- risque plus élevé avec les agents anti-M1 puissant
Nommez les effets secondaires cardiaques des Antidépresseurs tricycliques (5)
- Hypotension orthostatique (bloc alpha 1)
- Hypertension artérielle
- Tachycardie
- Variabilité de la fréquence cardiaque
- Arythmies
Décrire cet effet secondaire des TCA : Hypotension orthostatique (3)
- Cet effet secondaire dépend peu de la dose et s’avère mal toléré par les patients, causant de nombreux abandons pharmacologiques.
- Les patients âgés et ceux recevant des antihypertenseurs, tout particulièrement les diurétiques, sont plus à risque.
- Le facteur de risque ayant la meilleure valeur prédictive positive est la présence d’hypotension orthostatique préalable.
Décrire cet effet secondaire des TCA : Hypertension artérielle (1)
Cet effet secondaire peut sembler paradoxal au précédent, mais survient uniquement avec les agents produisant un très fort tonus noradrénergique.
Décrire cet effet secondaire des TCA : Tachycardie (3)
- L’ensemble des TCA est reconnu pour produire une tachycardie, pour laquelle aucune tolérance ne tend à se développer dans le temps.
- Les patients jeunes sont particulièrement sensibles à cet effet adverse, résultant en de la mauvaise compliance.
- La tachycardie chronique peut entrainer une détérioration de la fonction cardiaque des patients insuffisants cardiaques.
Décrire cet effet secondaire des TCA : Variabilité de la fréquence cardiaque (2)
- Certains agents s’associent à une fréquence cardiaque qui en plus d’être augmentée s’avère variable.
- Cet état augmente la mortalité en post-infarctus et contre-indique donc l’usage des TCA dans ce contexte.
Décrire cet effet secondaire des TCA : Arythmies (3)
- À doses thérapeutiques, les TCA constituent des anti-arythmiques de classe 1 (quinidine-like).
- Toutefois, à doses supra-thérapeutiques, ils deviennent arythmogènes
- de par leur effet excitateur sur les pompes Na/K ATPase du faisceau de His.
- Ces propriétés contre-indiquent leur usage chez les patients avec un QTc pré-traitement supérieur à 450msec.
*** #1 cause de mort par overdose
Nommez les effets secondaires digestif des Antidépresseurs tricycliques (2)
- Élévation Enzymite hépatique
- Hépatite médicamenteuse aigüe
Décrire cet effet secondaire des TCA : Enzymite hépatique (2)
- Les TCA peuvent produire une élévation des enzymes hépatiques, mais toujours à moins de 3 fois la limite supérieure de la normale.
- Cette effet secondaire est idiosyncrasique.
Décrire cet effet secondaire des TCA : Hépatite médicamenteuse aigüe (3)
- Cette atteinte est rare.
- Il s’agit d’une urgence médicale d’installation rapide.
- La perturbation du bilan hépatique est à la fois cytolytique et choléstatique.
Nommez les effets secondaires autres des Antidépresseurs tricycliques (5)
- Diaphorèse
- Rage de sucre
- Dysfonction sexuelle
- Rash cutané
- Dyscrasie sanguine
Décrire cet effet secondaire des TCA : Diaphorèse (1)
L’hypersudation survient en conséquence de l’augmentation du tonus noradrénergique.
Décrire le Syndrome sérotoninergique avec les ISRS (1)
Condition rare et potentiellement fatale, survenant surtout dans un contexte d’association de deux agents sérotoninergiques ou plus.
Décrire le mécanisme d’action : Mirtazapine. Quels sont les 4 effets de ce mécanisme?
La mirtazapine agit en bloquant le récepteur alpha 2 présents au niveau des neurone noradrénergiques et sérotoninergiques. Il y a donc hausse de la noradrénaline et de la sérotonine.
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La potentialisation du 5HT1A amène un effet anxiolytique et antidépresseur.
Le blocage 5HT2A produit un effet anxiolytique, facilite le sommeil et empêche la survenue de dysfonction sexuelle.
Le blocage 5HT2C Produit un effet anxiolytique et une prise de poids.
Le blocage 5HT3 Empêche la survenue de symptômes gastro-intestinaux.
Comment choisir un antidépresseur?
