Lungutvecklingen

Question 1

Vilka organ kommer foregut endoderm ge upphov till?

Answer 1

Foregut endoderm kommer ge upphov till farynx, esophagus, ventrikeln och lungorna. Det ger även upphov till thymus, parathyroidea och thyroidea samt lever och pancreas.

Question 2

Hur ser utvecklingen av andingsvägarna och digestionskanalen ut i förhållande till varandra?

Answer 2

Andningsvägen, lungorna, börjar i digestionskanalen. Att vi kan aspirera när vi äter är livshotande så det är inte helt utan komplikationer om dessa två vägar skulle växa samman. Det innebär att missbildningar kan komma att engagera både andningsvägarna och digestionskanalen.

Anatomiskt ligger esophagus och trachea nära varandra. Trachea ligger framför esophagus.

Question 3

Vilka 3 transkriptionsfaktorer är viktiga vid lungutvecklingen?

Answer 3

Uttrycket av transkriptionsfaktorer har betydelse för lungutvecklingen.

● Foxa1/Foxa2

● FGF (Fibroblast Growth Factor)

● Nkx2.1 = Thyroid transcription factor (TTF-1)

Question 4

Vilken roll i lungutvecklingen spelar transkriptionsfaktorn Foxa1/Foxa2?

Answer 4

Dessa är centrala för bildningen av foregut endoderm och sedermera för de organ som bildas från endoderm.

Question 5

Vilken roll i lungutvecklingen spelar transkriptionsfaktorn FGF (Fibroblast Growth Factor)?

Answer 5

Kommer från hjärtanlaget, det kardiella mesodermet. FGF inducerar lungbudden - de celler som skall bilda lungendoderm.

Question 6

Vilken roll i lungutvecklingen spelar trabskriptionsfaktorn Nkx2.1 = Thyroid transcription factor (TTF-1)?

Answer 6

I de celler som kommer bli lunga kommer Nkx2.1 uttryckas som är en del av en stor familj. Denna transkriptionsfaktor fann man först i thyroidea vilket är varför den även kallas TTF-1. Den är viktig för att starta utveckling av både lunga och thyroidea.

Question 7

Vad sker vi missbildningen esofagusatrsei och hur behandlas det?

Answer 7

Esofagusatresi är en allvarlig missbildning. Det innebär ett stopp i foregut så att det bildas tracheoesofagala fistlar (patologiska förbindelser) som följd av att esophagus inte utvecklas som avsett. Detta är en allvarlig missbildning som åtgärdas genom att man kirurgiskt skapar en ny förbindelse och tar bort förbindelser mellan trachea och esophagus.

Question 8

Vad sker vid missbildningen trachial atresi?

Answer 8

En annan missbildning som kan komma i det tidiga stadiet är trachial atresi. Man har då enbart en liten knopp/lungbudd som inte utvecklats. Trachea slutar alltså som en blind ficka och bronkerna har utvecklats direkt från mittpartiet av esophagus. Det kan innebära att bronkerna har utvecklats från esophagus istället för trachea. Det är alltså en ektopisk bildning.

Question 9

Vad sker med lungutvecklingen hos patienter med Nkx2.1-mutationer?

Answer 9

Det finns patienter som har mutationer i Nkx2.1 där en av allelerna är muterade (men den andra allelen funkar).
Patienterna har men av denna brist, de utvecklar lungor men de blir mindre och emfysematösa, de får en dålig bronk- och
alveolutveckling och kaviteterna blir större än avsett. Dessa barn föds med varierande grad av lungdysfunktion.

Question 10

Vad kan patienter med Nkx2-1-mutationer ha för problem utöver lungproblematik?

Answer 10

Får problem med thyroidea. Nkx2.1 är som sagt central för thyroideas utveckling och dessa barn föds därför utan thyroidea och får en kongenital hypotyreos. Lungdefekten kan inte ersättas, men thyroideaproblematiken kan ersättas med hormonbehandling.

Den tredje typiska symtombilden är att hjärnans diencephalon (och de basala ganglierna) kommer uttrycka Nkx2.1. Dessa barn kommer födas med en ofrivillig motilitet (chorea) som är en mildare form om man jämför med Huntingtons chorea. Denna motilitet kallas choreanthethos. Denna sjukdom har ett dominant nedärvningsmönster.

Question 11

Ungefär i hur många generationer kommer lungan dela sig i och vad kallas denna typ av delning?

Vad kallas denna process?

Answer 11

Man talar om att lungan kommer dela sig i ungefär 20 generationer, genom en dikotom delning. Man kan se samma principer i alla grenade organ.

Denna process kallas budding-branching - man får en bud som växer till.

Question 12

Hur går budding branching till vid lungutveckling och vad inducerar denna process?

Answer 12

Budding-branching ger upphov till en bud som växer till sig. Denna bud kommer att stanna i sin expandering och sedan delar sig denna till två nya grenar - det leder till att huvudbronkerna bildas. Därefter kommer nästa generation i trädet. Det som inducerar budding-branching är det omgivande mesenkymet (den primitiva bindväven som finns intill lunganlaget) där det bildas FGF-10 som stimulerar motsvarande receptor som uttrycks i lunganlagsepitelet i knopparna.

Man får en bud-outgrowth, därefter en bud-arrest och till sist en bud-branching.

Question 13

Vad sker efter budding branching och vad induceras dessa av?

Answer 13

Man får en bud-outgrowth, därefter en bud-arrest och till sist en bud-branching. Outgrowth (steg 1) induceras av FGF medan bud-arrest (steg 2) medieras av Shh. Det är alltså många molekyler inblandade i processen. Denna process är allmängiltig för alla grenande organ, inte bara lungan.

Question 14

Vilka branchingdefekter kunde ses hos möss med Shh-knockout?

Vilken slutsats kan dras?

Answer 14

Vid musmodeller som är Shh-knock-out (-/-) kommer man se att denna branchingprocess inte kommer kunna fullföljas. Jämför man med de möss som har fungerande Shh-gener ser man att lungparenkymet bildar mycket större blåsor än avsett. Dessa möss får enorma emfysem som innebär att mössen blir icke-viabla. Man kan tänka sig att liknande processer skulle ske hos människor.

Question 15

Vilka missbildningar kan uppstå i branching-processen?

Answer 15

Antingen kan branchingen misslyckas att ske överhuvudtaget som exemplifierat ovan. Det kan även gå fel på ett mer subtilt sätt, exempelvis vid aberrant branching som orsakar bronkogena cystor. Detta är relativt ovanligt, men man bör ha det i åtanke exempelvis när ett barn föds.

Question 16

Vad kan ses hos barn med branching defekter vid undersökning av deras lungor?

Vad innebär atelektas?

Answer 16

Man kommer hos barnet inte kunna höra andningsljud på en av lungorna. Om man röntgar lungan ser man ingenting, det blir bara ett svart fält. En del av lungan är helt avstängd, vilket kallas atelektas. Atelektas benämner en del eller en hel lunga som är icke-luftförande, ses som ett mörkt område på lungröntgen. Man säger att lungan är atelektatisk.

Question 17

Hur påverkas blodflödet i lungorna vid branching defekter och vad orsakar detta?

Vilka effekter fås som följd och vad kand et likans med för sjukdom?

Answer 17

Man visade även genom angiografi att blodflödet i vänstra lungan var mindre än normalt. Lungkretsloppet är nedsatt men vävnaden blev inte helt hypoxisk då vasa privata, en avgrening från aorta, kommer tillåta blodflöde till vävnaden.

Då man tittade närmare så hittade man en bronkcysta i det första bronkträdet. Det bildas en blåsa genom aberrant branching som kan växa till i storlek och trycka på huvudbronken. En patient som drabbas av lungcancer kan ha liknande symtombild - atelektatisk lunga kan bero på en tumör som stänger av en del av en lunga, men det kan även vara medfött, vilket vi talar om just nu.

Då cystan påverkar lungan under dess utveckling kommer lungfunktionen i denna lunga inte vara helt normalt.

Question 18

Vad är surfaktant viktigt för och när uttrycks faktorer för detta under utvecklingen?

När har vi en luftförande lunga och när börjar sen alveolära fasen?

Answer 18

Surfaktant är viktigt för lungans funktion genom att vara ytspänningsnedsättande. Dessa faktorer uttrycks tidigt i lungan, långt innan vi får en luftförande lunga. Det finns patienter som har mutationer i de gener som kodar för surfaktantproteiner.

Lungan mognar ganska sent i musens utveckling, och så är det även i människans utveckling. Redan under tidigt stadie kommer surfaktantproteiner uttryckas och kommer göra att lungvävnaden kan utvecklas normalt. Vid avsaknad av surfaktantproteiner under utvecklingen kommer lungutvecklingen bli försämrad. Surfaktant är alltså inte bara relevant för den färdigutvecklade och ventilerade lungan.

Först har vi de olika stadierna ur morfologisk synvinkel och först i den alveolära fasen har vi en luftförande lunga. Den alveolära fasen fas börjar vid p5 (postpartum, efter födsel).

Question 19

Vilka 4 stadier i lungutvecklingen finns det under fostertiden?

Answer 19

● Pseduoglandulärt stadie

● Canaliculärt stadie

● Sacculärt stadie

● Alveolärt stadie

Question 20

Vad innebär angiogenes och hur kommer denna relatera till alveogenesen?

Vilka faktorer är viktiga?

Answer 20

Angiogenes är ett centralt begrepp som innebär nybildning av kärl från existerande kärl. Angiogenesen kommer följa alveogenesen, det vill säga bildandet av alveolerna. Det kommer bildas en utbuktning genom ett septa som gör en sackulär struktur och ett nytt septa växer in med kärl som medföljer detta septa. Alveolväggen kommer alltså bildas av primära och sekundära septa.

Från lungepitelet kommer signaler sändas ut i form av VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) som kommer locka till sig kärl.

NO (kväveoxid) är en annan signalsubstans som finns med i kommunikationen mellan cellerna och kommer bildas via kväveoxidsyntas.

Question 21

Vad menas med dysplasi respektive hyoplasi?

Vad är alveolär kapillär dysplasi (ACD) och hur kommer lungornas kärlträd se ut?

Answer 21

Dysplasi innebär ett avvikande utseende eller form. Hypoplasi är en term som innebär att det är för lite av någonting.

Man vet att det finns sjukdomar där kärlen drabbas så att lungutvecklingen blir defekt. Ett sådant tillstånd är alveolär kapillär dysplasi (ACD) där kärlen är underutvecklade.

Tittar man på en sådan lunga i en angiografi kommer kärlträdet vara annorlunda. Man kommer se att de stora kärlen utvecklas normalt medan man inte ser de fina kärlen, det blir en lunga som är tom på fina kärl. Dessa patienter kommer inte överleva då syresättning av blodet inte är sufficient.

Question 22

Vad kan ses i musmodeller där man studerat alveolär kapillär dysplasi (ACD)?

Answer 22

Det finns musmodeller för att studerar ACD närmare. Det finns eNOS-knock-out (-/-) där alltså NO-bildningen kommer saknas och där man kommer se samma kärlfattigdom. Detta är ytterligare ett fenomen som innebär defekt lungutveckling på just det här sättet.

Question 23

Vilken viktig begränsande faktor påverkar graden av komplikationer vid för prematurtfödda barn?

Answer 23

De prematurfödda barnen löper en allt större risk att få allvarliga komplikationer ju tidigare födda de är. En viktig begränsande faktor är just lungmognaden.

Question 24

Under vilka veckor pågår embryogenesen hos människan?

Answer 24

Embryogenesen hos människa pågår från vecka 4 till och med vecka 7 men avslutas sedan.

Question 25

Under vilka veckor pågår pseudoglandulära stadiet hos människan?

Answer 25

Det **pseudoglandulära** stadiet kommer pågå mellan vecka 7 och 17.

Question 26

Under vilka veckor pågår canaliculära stadiet hos människan?

Answer 26

Vi har sedan det **canaliculära** stadiet som börjar vecka 17 och fortsätter in i vecka 26. Här finns det luftförande system, här kan lungan andas men sämre än vad den kan göra sen. Detta är alltså ett riskfyllt spann. Barn som föds vecka 22-23 kan överleva - det är inte så många veckor efter abortgränsen.

Question 27

Under vilka veckor pågår sacculära stadiet hos människan?

Answer 27

Under det **sacculära** stadiet som fortsätter till tredje trimestern kommer utvecklingen fortgå och fortsätter till några veckor innan födseln.

Question 28

Under vilka veckor pågår alveolära stadiet hos människan?

Answer 28

Det **alveolära** stadiet kommer att påbörjas under vecka 36 och fortsätta tills barnet fyllt 2 år. Detta innebär att ett spädbarn är extra känsligt för omgivningsfaktorer som kan tänkas påverka lungutvecklingen. Till exempel kommer rökning hos den gravida mamman påverka lungutvecklingen.

Question 29

Vilka konsekvenser fås på lungorna vid prematur födsel? Vad innebär bronkopulmonell dysplasi?

Answer 29

Lungan är omogen vid en prematur födsel och det finns en ökad känslighet. En lunga som är så tidig är inte utvecklad i tillräcklig grad för att klara ventilation. Lungorna belastas för kraftig mekanisk stress samtidigt som den inte är redo för detta vilket leder till att man kan få strukturella skador i lungan som kallas **bronkopulmonell dysplasi**, vilket drabbar den för tidigt födde. Dessa barn har på grund av den bronkopulmonella dysplasin en sämre lungkapacitet då lungorna inte är färdigutvecklade jämfört med icke-prematurfödda barn och har en sämre ventilering.

Question 30

Vad beror kongenital emfysem på och vilken balans störs vid denna sjukdom?

Answer 30

De allra flesta föds med en frisk lunga såvida inte kongenitala åkommor drabbar en. Sådana åkommor innefattar **kongenital emfysem** som beror på **alfa-1-antitrypsinbrist**. Vanligtvis verkar alfa-1-antitrypsin som ett skyddande protein som hämmar endogena proteolytiska enzymers aktivitet och motverkar nedbrytning av lungvävnaden. Det finns då en balans mellan nysyntes och nedbrytning. Antitrypsineffekten har alltså en hämmande effekt på trypsin vilket är nedbrytande och bidrar på så sätt till att balansen kan uppstå. Det skall tilläggas att samtidigt som en nedbrytning av vävnad sker med trypsin kommer vävnaden byggas upp.

Question 31

Vilka komplikationer fås patienter med kongenital emfysem pga brist på alfa-1-antitrypsin?

Answer 31

Patienter som har brist på alfa-1-antitrypsin har en ökad risk för lungkomplikationer med en utveckling av restriktiv lungsjukdom som blir emfysem då alveolära skiljeväggar bryts ned. Det medför att ytförstoringen som alveolära skiljeväggar normalt innebär kommer motverkas. Störs balanssystemet upprepat så leder detta till defekt utveckling av lungan och till slut får man en strukturell skada i lungan. Det finns barn där man har ett kongenitalt emfysem som följd av andra orsaker än just brist på alfa-1-antitrypsin.

Question 32

Vilken musmodell visar fenomenet som uppkommer vid brist på alfa-1-antitripsin?

Answer 32

Det finns en musmodell som visar detta fenomen. Smad3-KO-möss kommer ha en avsaknad av TGF-β-Smad3-funktion. **TGF-β** är viktig för normal organutveckling och även vid sårläkning kommer TGF-β ha en roll.

Question 33

Vad har TGF-β för roll i tumörutveckling?

Answer 33

TGF-β stimulerar tillväxt av fibroblaster (mesenkymala celler) och hämmar tillväxten av epitel men i tumörer som utgår från epitel, **carcinom**, kan TGF-β vara en hämmande faktor i tumörutveckling. Senare i en tumörs utveckling, vid en tumörprogression, är TGF-β negativt eftersom att den stimulerar **EMT** (epithelial mesenchymal transition) som bidrar till tumörprogression. TGF-β är alltså en pluripotent molekyl med effekter som är både positiva och negativa för människokroppen beroende på under vilken omständighet denna uttrycks.

Question 34

Vad har TGF-β för roll i lungan och vad sker i musmodellen där Smad3 knockats?

Answer 34

I lungan kommer TGF-β verka via en signalkaskad som innefattar Smad-proteiner som är del av TGF-β-signalvägen. Smad3 är knockad vid denna musmodell då man ville visa att TGF-β via Smad kommer stimulera en läkningsprocess i lungan i samband med ventilering. Då ventilation börjar kommer mekanisk stress uppstå och dessa små bristningar kommer hanteras genom TGF-β. Är TGF-β-signalvägen defekt kommer det istället utvecklas emfysem. Emfysemutveckling hos yngre kan alltså kanske bero på defekta gener i signalvägen.

Question 35

Vad innebär hypoplastisk lunga och vad ses vid CT-scans av dessa patienter?

Answer 35

Man kan födas med en normalt utvecklad lunga och en hypoplastisk lunga. Att en av lungorna är luftförande och den andra inte kan tolkas som en atelektas, men när man gör en CT så ser man att det finns en lungrest som är liten och defekt och därför inte är luftförande. Man ser även ett stort område runtomkring som är lungsäcken, fylld med vätska. Det är vätskan i lungsäcken som ses som röntgentät.

Question 36

Vilka konsekvenser fås det på lungorna om diafragman inte sluts helt och kongenitalt diafragmabråck (CDH) fås?

Answer 36

Den gräns som finns mellan thoraxhålan och bukhålan utgörs av diafragman. Diafragman kommer utvecklas som en separation mellan dessa kaviteter. Diafragman finns inte från början av utvecklingen utan kommer bildas senare. Om inte denna bildas normalt kommer det kunna uppstå ett hål, ett bråck i denna. Ett bråck är en patologisk öppning som medierar passage av organ genom detta och tarmen trycks då uppåt i thoraxhålan genom denna öppning. Lungan får då inte samma plats att utvecklas på och som följd kommer lungan mekaniskt påverkas av bristen av utrymmet vilket ger lunghypoplasi med små rudimentära lungor. Det är dock inte säkert att det bara är en mekanisk orsak. Det är alltså inte så allvarligt med diafragmabråcket i sig utan det är den organpåverkan som det innebär som är allvarlig. Diafragmabråcket kan förekomma som en isolerad missbildning eller tillsammans med andra missbildningar i syndrom, solitärt eller tillsammans med andra missbildningar.

Question 37

Vilken roll spelar glatt muskulaturen för utvecklingen av lungorna och vid vilka 2 tillstånd är detta relevant?

Answer 37

Bristfällig utveckling av glatt muskulatur kan orsakas av CDH men kan även bero på oligohydramnios. Oligohydramnios, för lite fostervatten, kan orsaka lungpåverkan sekundärt genom att det blir för lite glatt muskulatur i lungan. Då lungbudden växer ut kommer mesenkymet att utsöndra FGF10 som stimulerar till tillväxt. En del av de mesenkymala celler kommer drapera det framväxande röret och bilda glatt muskulatur kring denna. När man tittar på lungor från CDH-patienter eller barn som haft oligohydramnion så ser man att glatt muskulatur saknas även om epitelet kan vara ganska intakt vilket ofta är fallet vid oligohydramnion. Glatt muskulatur spelar alltså sannolikt en hyfsat central roll vid utveckling av lungorna. Detta visar på att vid sådana tillstånd som finns utanför lungan (diafragmabråck eller oligohydramnion) kan det ge upphov till en effekt på själva lungan.

Question 38

Vilka effekter fås på lungorna om det finns för lite fostervatten?

Answer 38

Har man för lite fostervatten blir det för lite vätska i lungorna. Då blir det för lite vätska i det framväxande bronkträdet. Detta gör att lungan utvecklas sämre. Vätskefasen i det framträdande bronkträdet är viktigt. En förslutning av trachea under utveckling vid oligohydramnion gör att vätskan i lungorna ökar till en större volym och det kommer innebära en bättre lungutveckling experimentellt.