Médication hypnosédative Flashcards

Question

Comment sont distribués les récepteurs benzodiazépiniques?

Answer 1

Les récepteurs des BZE sont présents dans: * le cortex cérébral et cérébelleux * la substance blanche * le striatum * le thalamus * le système limbique * la moelle épinière Il est probable que les R du cortez et du système limbique soient impliqués dans l'activité anxiolytique, ceux du cortez dans l'activité anticonvulsivante, et ceux de la moelle dans l'effet musculorelaxant. Il existe deux sous-types de R des BZD au niveau central, appelés respectivement BZD-1 et BZD-2. La stimulation des BZD-1 entraîne une diminution de l'anxiété dans autre effet. Des récepteurs périphériques ont aussi été mis en évidence, mais on ne connaît pas vrm leur rôle. On n'a pas identifié clairement, à ce jour, de molécules endogènes qui pouvaient interagir avec le site BZD des récepteurs GABA_A dans le SNC.

Answer 2

Le R de BZD a un site de reconnaissance propre qui lie et reconnait différents ligands. Il y aurait 4 catégories de ligands. **1. Les agonistes purs** Ex : le diazépam (Valium) Favorise le couplage entre le récepteur GABA et le canal chlore augmente l'affinité du récepteur GABA-ergique **2. Les agonistes inverses** Ex : bêta-carbolines, caféine, théophylline Ont des effets **contraires** aux BZD, diminuent paradoxalement l'action du GABA Ont des propriétés **anxiogéniques**, voire convulsivantes **3. Les antagonistes purs** Ex : le flumazénil (Anexate) Occupent les sites récepteurs des BZD sans les activer Bloquent les effets des agonistes et des agonistes inverses Sont des antagonistes spécifiques des BZD **4. Les agonistes et antagonistes partiels** Ex : les phénylpyrazoloquinolinones

Answer 3

Le premier facteur pharmacocinétique à considérer lors de la prescription d'une BZD à dose unique est son taux d'absorption gastro-intestinal. Plus vite le rx est absorbé, plus rapide sera son début d'action sédatif et anxiolytique. Ainsi, les BZD administrées oralement peuvent être divisées en 3 catégories selon leur taux d'absorption : **rapide, intermédiaire et lent**. Si un patient souffre d'insomnie ou devient anxieux dans une situation traumatisante, on optera pour une BZD avec un début d'action rapide. D'autres facteurs reliés à l'absorption doivent être considérés, tels que **la prise de nourriture ou d'antiacide à base d'aluminium** qui retardent l'absorption et la forme galénique (comprimés \> capsules)

Answer 4

La distribution est un autre facteur pharmacocinétique important, car elle détermine la **durée d'action** du médicament. La distribution est à son tout déterminée par la **liposolubilité** de la molécule. Plus un rx est liposoluble, plus il est distribué en périphérie, principalement dans le tissu adipeux. Ainsi, un agent très liposoluble quittera le cerveau et le sang rapidement pour s'accumuler dans les graisses, devenant alors **inactif**. Ainsi, lorsqu'une BZD est administrée en dose unique, la distribution est plus importante que la demi-vie. Les BZD à longue demi-vie peuvent donc avoir une plus courte durée d'action que les BZD à courte demi-vie. Par exemple, le diazépam qui a une demi-vie plus longue que le lorazépam après une dose unique, aura une durée d'action plus courte que celle du lorazépam au niveau du SNC. Ceci s'explique par le fait que le lorazépam est **moins liposoluble**, donc qu'il demeure dans le cerveau plus lgt que le diazépam.

Answer 5

Lors de l'administration prolongée de BZD, le métabolisme et l'élimination du rx sont des facteurs importants, d'abord parce qu'ils influencent le taux et le degré **d'accumulation** du rx, ensuite parce que la demi-vie à un rapport étroit avec les **effets rebond** lors du retrait du rx. Les BZD sont presque exclusivement éliminées par **métabolisme hépatique**. Les deux principales voies métaboliques sont **l'oxydation et la conjugaison**. Plusieurs facteurs influent sur l'oxydation : l'âge, la cirrhose hépatique, la cimétidine, les oestrogènes, l'isoniazide, et autres diminuent l'oxydation. Lorsque le métabolisme est ralenti, il en résulte une accumulation du rx et une **augmentation de sa concentration sanguine**. La demi-vie d'une BZD détermine son **taux d'accumulation**. L'accumulation d'une BZD ne produit pas nécessairement un effet nocif, et peut même être désirable dans certains cas. Par exemple, si un patient cesse brusquement de prendre une BZD, il se produit souvent un effet rebond causant une réapparition brusque des sx de la maladie. Le problème de rebond s'aggrave encore quand le patient prend une BZD à courte demie-vie ou sans accumulation, tel le lorazépam

Answer 6

**1. Troubles anxieux** Deux BZD, _l'alprazolam et le clonazépam_, ont prouvé leur efficacité dans le tx des attaques de paniques. Pour les malades souffrant d'anxiété généralisée sévère avec somatisation, le _bromazépam_ est recommandé. Ca va traiter des conséquences physiques de stress (maux de ventre) **2. Troubles du sommeil** L'hypnotique idéal devrait avoir un effet de courte durée, et à début rapide puisque l'induction du sommeil est importante. De plus, il ne devrait pas causer de somnolence diurne résiduelle. **3. Convulsions** _Diazépam IV_ dans le tx du status épilepticus _Clonazépam_ dans la prévention des crises de myoclonie et de petit mal **4. Hypertonies musculaires** Diazépam, mais de plus en plus controversé. **5. Pré-anesthésie** Le _diazépam_ produit une certaine sédation permettant de faciliter certaines investigations comme la gastroscopie, la bronchoscopie, etc. Il s'avère aussi très utile en prémédication avant une anesthésie générale ou comme médication concomitante des analgésiques locaux et systémiques durant les accouchements. **6. Sevrage alcoolique et aux hallucinogènes** Les BZD sont aussi efficaces et moins dangereux que les antipsychotiques (pas d'hypotension ni de convulsions comme les phénothiazines, pas de dépression respiratoire comme les barbituriques) Un inconvénient est la nécessité de _méga-doses_ en raison des changements aux sites récepteurs des cellules nerveuses, qui se produiraient pendant le sevrage **7. Maladie affective bipolaire** Le _clonazépam_ est un nouvel agent thérapeutique dans le tx des maladies affectives bipolaires. Il potentialise l'effet du lithium, mais peut également être donné comme agent thérapeutique unique dans la première semaine de tx en phase aigue.

Answer 7

**1. Neurologiques** * somnolence * ataxie * fatigue * faiblesse musculaire * nystagmus (responsable de la contre-indication des BZD lors de glaucome à angle aigu) * dysarthrie * étourdissements **2. Psychiatriques** * irritabilité * excitation paradoxale * rage, violence * idéation autodestructrice * confusion * amnésie rétrograde **3. Autres** * céphalées * nausées * troubles menstruels * anomalies hématologiques

Answer 8

Les BZD peuvent être **tératogènes** si elles sont prises durant le **premier trimestre** de la grossesse et sont associées à un risque augmenté de **fente labiale**. Les bébés de mères ayant pris des BZD durant leurs derniers mois de grossesse et durant l'allaitement peuvent développer une **hypotonie musculaire** connue comme le syndrome de l'enfant mou. Il y a également une possibilité de réactions de sevrage et de RCIU.

Answer 9

Les BZD potentialisent les effets des autres dépresseurs du SNC. L'éthanol stimule l'absorption du _diazépam_ et par conséquent, augmente le pic plasmatique. Plusieurs rx prologent la demi-vie d'élimination des BZD, et inhibent leur clairance plasmatique par inhibition des enzymes microsomales. Le fait de fumer augmente l'activité enzymatique, diminuant les niveaux sanguins de BZD. Le clonazépam en association avec l'acide valproïque peut produire des convulsions.

Answer 10

Les effets secondaires des BZD se manifestent principalement lorsque ceux-ci sont consommés durant une longue période. **1. La tolérance** Il peut se développer une tolérance amenant les personnes à consommer de plus en plus de BZD pour obtenir les résultats désirés. Cela est particulièrement valable pour les _effets sédatifs_. **2. La dépendance physique** Il peut se développer une dépendance psychologique et physique avec sx de sevrage à l'arrêt brusque. Les sx de sevrage les plus courants sont l'insomnie, l'agitation, l'anxiété, les changements perceptuels, la dysphorie, les troubles gastro-intestinaux, etc. Les sx de sevrage les plus sévères sont les convulsions, le coma et d'autres états psychotiques. **3. Le sevrage** Les personnes ayant consommé des doses thérapeutiques de BZD durant une longue période (\> 1 mois) vont présenter des sx de sevrage à l'arrêt brusque de la consommation. Ces sx peuvent inclure une exacerbation du ou des problèmes pour lesquels il y avait une prescription de BZD (ex : insomnie, anxiété). Ils incluent également la dysphorie, les cauchemars, les tremblements, l'anorexie et les étourdissements. Il est donc important de _diminuer progressivement_ le dosage lors de l'arrêt du tx. L'usage de fortes doses sur une longue période va provoquer des sx de sevrage plus importants. Ceux-ci peuvent inclure: de l’agitation, de la dépression, de la panique, de la paranoïa, des spasmes musculaires et des convulsions.

Answer 11

De nouvelles molécules structurellement distinctes des BZD sont maintenant utilisées pour leurs propriétés hypno-sédatives. On peut citer en exemple : * le **zopiclone** qui est utilisé comme hypnotique et qui possède des propriétés pharmacologiques similaires aux BZD (agoniste GABAergiques) * le **buspirone (Buspar)** principalement utilisé comme anxiolytique et dont le mécanisme d'action diffère totalement de celui des BZD. Il agit comme un antagoniste des récepteurs dopaminergiques D₂ et est un agoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT_1A. * l'**odansetron**, une molécule qui a des propriétés anxiolytique qui cible les récepteurs-canaux 5-HT₃. Les avantages des molécules sérotoninergiques par comparaison aux BZD sont: * ne causent pas de relaxation musculaire * n'affecte pas la vigilance ou l'attention * n'a pas de propriétés anti-épileptique * pas de potentiel d'abus * pas d'interaction avec les benzodiazépines ou l'alcool