Métabolisme Lipidique (2) Flashcards
Que peut-on dire de la lipogenèse ?
Lipogenèse = synthèse de Novo des AG
Elle sert à :
- Fournir des AG qui vont être nécessaires à la biosynthèse des lipides de structures
- Mettre en réserve de l’énergie sous forme de TG => lorsque les aliments excèdent les besoins de l’organisme
Le principal substrat de la lipogenèse est le glucose
Elle a lieu essentiellement au niveau du foie, des glandes mammaires pendant la lactation, au niveau des tissus adipeux
Les AG sont synthétisés par le complexe de l’AG synthase à partir d’un composé appelé l’Acétyl-CoA qui provient du métabolisme des glucides
La glucose cytoplasmique fournit du pyruvate qui va pénétrer dans la mitochondrie, où il sera transformé en acétyl-CoA par le complexe pyruvate déshydrogénase
Cette synthèse nécessite de l’énergie apportée sous forme d’ATP et de la NADPH qui provient de 2 voies (décarboxylation oxydation du malate et la voie des pentoses phosphates)
Quelles sont les étapes de la lipogenèse?
1 - Sortie de l’acétyl-CoA des mitochondries vers le cytosol par le système citrate :
- étape mitochondriale : le pyruvate va être importé du cytosol et carbonylé par la pyruvate carboxylase avec formation d’oxaloacétate en présence d’ATP
Cet oxaloacétate va se condenser avec l’acétyl-CoA pour former du citrate grâce à la citrate synthase
la citrate va être transporté à travers la membrane mitochondriale grâce à la citrate translocase pour se retrouver dans le cytosol
- étape cytosolique : le citrate va être clivé en acétyl-CoA et en oxaloacétate sous l’action de l’ATP-citrate lyase en présence de Coenzyme A et d’ATP
L’oxaloacétate va être converti en malate en présence du malate déshydrogénase qui fonctionne avec du NADH, H+
2 - Formation du malonyl-CoA par carboxylation de l’acétyl-CoA grâce à une acétyl-CoA carboxylase avec consommation d’une liaison phosphate
- Formation de la carboxybiotine au dépend d'une molécule d'ATP
- Activation d'un groupement par la carboxybiotine CO2 qui va être transféré sur l'acétyl-CoA pour donner du malonyl-CoA
3 - synthèse du premier d’AG : acide palmitique en C16. Cette réaction est catabolisme par l’ AG synthase
Décrire la structure de l’AG synthase
C’est un complexe multienzymatique avec une architecture particulière. Elle fonctionne sous la forme d’un digère où les 2 monomères sont associés en tête-bêche.
Chaque monomère possède :
7 activités enzymatiques différentes
1 site ACP (Acyl Carrier Protein) qui va lier de façon covalente une molécule de phosphopantetheine
1 groupement thiol qui est un réactif d’une cystéine et qui provient de la 3-kétoacyl ACP synthase
Chaque monomère va se répartir en 3 domaines fonctionnels de l’enzyme
- Domaine 1 = unité de pénétration et de condensation du substrat
-Domaine 2 = unité de réduction
- Domaine 3 = unité de libération du palmitate
Détailler les domaines fonctionnels du complexe enzymatique de l’AG synthase
- Domaine 1 = unité de pénétration et de condensation du substrat. Ce domaine va contenir 3 enzymes : acétyl-transférase, malonyl transférase, 3-ketoacyl ACP synthase
- Domaine 2 = unité de réduction qui va contenir : ACP, 3-ketoacyl réductase, déshydratase, enoyl-ACP réductase
- Domaine 3 = unité de libération du palmitate, qui va contenir : thioesterase
Décrire la synthase du palmitate
La synthèse débute au niveau du domaine 1 de l’enzyme par
- Entrée de l’acétyl-CoA qui va se fixer sur le groupement thiol de la 3-ketoacyl-synthase grâce à une acétyl transférase
- Entrée du malonyl-CoA va aller se fixer sur l’ACP du monomère adjacent grâce à la malonyl transférase
Il va s’en suivre au niveau du domaine 2:
- Condensation de l’acétyl-CoA et du malonyl-CoA grâce à l’enzyme de condensation par décarboxylation on va obtenir la 3-cétoacyl-ACP
- Réduction du 3-cétoacyl-ACP en 3-hydroxyacyl-ACP, cette réaction est catalysée par la 3-ketoacyl-ACP-réducatse
- Déshydratation de ce 3-hydroxy-ACP par une déshydrogénase, on obtient donc l’énoyl
- Réduction de la double liaison grâce au NADPH et à l’enoyl-ACP-réductase, cela va donner le butyryl-ACP, précurseur des AG en C4
Ces 4 réactions constituent 1 tour de synthèse d’AG
Cet AG…….
biochimies 3 page 8
Pour aboutir à cet acide palmitique le cycle doit se réaliser cette fois
Quelles sont les différentes sources pour la formation de NADPH,H+?
- Synthèse à partir d’oxaloacétate dans le cytoplasme (8 NADPH,H+)
- Synthèse à partir de la voie des pentoses phosphates (6 NADPH,H+)
Comment se déroule l’élongation de la chaîne d’AG?
Pour les AG à longue chaîne, l’élongation se poursuit dans la mitochondrie. Or on est dans le cytoplasme. Donc cela suppose que le radical palmitoyl doit traverser la membrane interne grâce à la navette acyl-carnitine.
Dans la mitochondrie, le donneur de groupement acétyl va être l’acétyl-CoA et les différentes étapes sont ici, l’inverse de la Bêta-oxydation
Que peut-on dire sur la synthèse des AG insaturés?
Les AG insaturés sont synthétisés dans les microsomes (fragments de membranes du RE) des hépatocytes. Les enzymes mises en jeu sont des désaturases qui agissent au milieu de la chaîne de l’acide palmitique.
Comment fonctionne la régulation de la lipogenèse?
La carboxylation de l’acétyl-CoA est une étape limitante de la lipogenèse
L’enzyme de cette réaction, l’ACC sera le siège de la régulation. La régulation de l’ACC dépend de son état de polymérisation
*Forme polymérisée = déphosphorylée = forme active
* Forme dépolymérisée = phosphorylée = forme inactive
Régulation non hormonale
- L’ ACC est activé par le citrate dont la concentration augmente après le repas, ce citrate est un indicateur d’un apport abondant d’acétyl-CoA. Ce citrate déplace donc l’équilibre vers la forme polymérisée déphosphorée donc active.
- Le palmitoyl-CoA, inhibe l’enzyme par rétro-inhibition négative sur le produit de la réaction ce qui va induire la désagrégation du polymère et conduire à une forme inactive de l’enzyme
Régulation hormonale
- L’insuline est une hormone anabolisante qui stimule la lipogenèse en favorisant le transport du glucose dans la cellule. Cela va augmenter la disponibilité du pyruvate pour la synthèse des AG et du glycérol-3P pour l’estérification de ces AG nouvellement formés
L’insuline agit en activant l’ACC par déphosphorylation grâce à une phosphatase qui induit la polymérisation de l’enzyme qui devient active
- Le glucagon et l’adrénaline inhibent la lipogenèse.
Ils inhibent l’ACC, par augmentation de l’AMPc, ce qui va permettre à une protéine kinase dépendante de l’AMPc d’inactiver l’enzyme en la phosphorant. Cela va induire une dépolymérisation de l’enzyme qui sera donc inactivée.
Comment varie la concentration de l’ACC en fonction des états nutritionnels?
Dans un état nutritionnel normal, sa concentration va augmenter alors que dans un état de jeûne ou lors de l’ingestion de graisses, elle va diminuer
Comment fonctionne la régulation du métabolisme lipidique en fonction de l’état nutritionnel au niveau de l’adipocyte?
En post prandial, il va y avoir une mise en réserve des lipides. Ces lipides peuvent être issus de l’alimentation via les chylomicrons ou provenir de la biosynthèse hépatique des TG qui seront véhiculés par les VLDL.
Grâce à la lipoprotéine lipase, les lipides vont être mis en réserve au niveau des adipocytes
En situation inter-prandiale ou de jeune physiologique, l’adipocyte va être le siège de la lipolyse. Il va y avoir mobilisation des AG et mise en jeu de la lipase hormonisensible. Cette enzyme va permettre de libérer du glycérol, qui gagnera le foie et qui servira à la NGG pour produire de Novo du glucose. Puis, après action de la lipolyse, on va avoir libération d’AG qui vont être pris en charge dans la circulation par l’albumine et qui va pouvoir gagner la voie de la bêta-oxydation, pour fournir de l’énergie à nos cellules, voir des corps cétoniques.
Comment fonctionne la régulation du métabolisme lipidique en fonction de l’état nutritionnel au niveau du foie?
En post-prandial on va avoir la mise en réserve des substrats énergétiques qui vont être le siège de la lipogenèse où les substrats vont être stockés dans le tissu adipeux. Le sucre va entrer dans le foie, la glycolyse va se dérouler pour former de l’acétyl-CoA. Il y aura ensuite une fabrication des AG qui vont être véhiculés suite à une estérification, par les VLDL et enfin mise en réserve dans le tissu adipeux
Si on est en période inter-prandial ou en jeune physiologique il y a une mobilisation de tout ce qui a été mis en réserve pour fournir de l’énergie à partir des lipides : c’est le siège de la bêta-oxydation.
En jeune physio on ira plus loin en fabriquant des corps cétoniques, comme carburants alternatif : siège de la cétogenèse (ou néoglucogenèse)
En amont, il y a une lipolyse où le glycérol va donner du glucose à la néoglucogenèse en situation de jeûne tandis que les AG vont donner de l’acyl-CoA qui vont entrer dans la bêta-oxydation, puis vont fabriquer de l’ATP (inter-prandial) ou bien vont se poursuivre dans la voie de la cétogenèse (jeûne physiologique)
Que peut-on dire de l’insuline?
C’est une hormone anatomique qui permet la mise en réserve des nutriments après les repas. Cette hormone est sécrétée par les cellules bêta du pancréas en réponse à une hyperglycémie. On aura une mise en réserve des lipides sous forme de TG et/ou des sucres sous forme de glycogène
L’insuline permet :
- l’entrée du glucose dans les cellules
- la synthèse du glycogène
- la glycolyse et synthèse des AG
- la capture des AG et synthèse des TG
- la capture des acides aminés et synthèse protéique
Que peut-on dire du glucagon?
c’est une hormone catabolique qui permet la mobilisation des substrats énergétiques et le maintien de la glycémie dans une fourchette de normalité, après les repas. Cette hormone est synthétisée par les cellules alpha du pancréas en réponse à une hypoglycémie
Le glucagon permet:
- une action surtout au niveau du foie
- de favoriser la glycogénolyse et le néoglucogenèse hépatique
- inhiber la glycolyse : ce qui augmente la production hépatique de glucose
-inhiber la lipogenèse
Que peut-on dire de l’adrénaline et noradrénaline?
Ce sont des hormones qui vont mobiliser les substrat énergétique en situation d’hypoglycémie, de stress, d’exercice musculaire intense. Elles sont sécrétée par les médullosurrénales (adrénaline) et le système sympathique (noradrénaline)
Elles permettent :
–De stimuler la sécrétion de glucagon et d’inhiber la sécrétion d’insuline
– d’activer la glycogénolyse et la glycolyse (muscles)
–d’activer la production hépatique de glucose
–de stimuler la lipolyse des tissus adipeux
