Metabolizem hema

Question 1

Iz česa je zgrajen hem?

Answer 1

porfirinskega obroča in železa

Question 2

Kako nastane porfirinski obroč?

Answer 2

Porfirinski obroč nastane iz štirih pirolovih obročev, ki jih med seboj povezujejo metilenski mostički. Na vaskem pirolovem obroču sta še dve stranski verigi, ki sa lahko acetilni, propionilni, metilni ali vinilni. V hemu si stranske verige sledijo v vrstnem redu: M-V-M-V-M-P-P

Question 3

Kje najdemo hem?

Answer 3

v hemoglobinu, mioglobinu in citokromih (tudi P450)

Question 4

V kakšni obliki je železo v hemu?

Answer 4

Fe2+

Question 5

Kaj se zgodi s hemom, ki ga zaužijemo?

Answer 5

absorbira se v enterocite, tam pa se s hem oksigenazo pretvori v Fe3+, CO in biliverdin, ki se pretvori v bilirubin in izloči v plazmo

Question 6

Kaj se zgodi z železom, ki ga zaužijemo?

Answer 6

pretvori se v Fe3+ obliko s ceruloplazminom za lažji transport po telesu

Question 7

Kaj pospešuje absorpcijo železa iz gastrointestenalnega trakta?

Answer 7

vitamin C

Question 8

S čim se železo prenaša po telesu? Zakaj? Kaj se zgodi?

Answer 8

Ker je Fe3+ oblika železa toksična, se železo po krvi prenaša s proteinom transferinom. Trasnferin z vezanim železom, se v tarčnih tkivih nato veže na transferinske receptorje, kjer ga ovije membrana in nastane endosom

Question 9

Kaj se zgodi z železom v endosomu?

Answer 9

Ker je v endosomu pH rahlo kisel, pride do disociacije železa in transferina, železo pa se v Fe2+ obliki transportira iz endosoma v citoplazmo z DMT-1 prenašalcem

Question 10

Kaj se zgodi z železom v citoplazmi?

Answer 10

oksidira in veže na feritin

Question 11

Kje se skladišči železo?

Answer 11

v jetrih, vranici in kostnem mozgu

Question 12

Kaj sta izhodni spojini za sintezo hema?

Answer 12

glicin in sukcinil-CoA

Question 13

mehanizem nastanka hema

Answer 13

1) kondenzirata glicin in sukcinil-CoA, katalizira δ-aminovulinat sintaza, v δ-aminolevulinat (δ-ALA) - dekarboksilacija, zato δ-ALA sintaza za kofaktor potrebuje PLP.
2) pride do kondenzacije dveh molekul δ-ALA, kjer nastane pirol porfobilinogen, katalizira δ-ALA dehidrataza - dehidracijq, odcepita se dve molekuli vode.
3) Štirje pirolovi obroči, ki nastanejo s kondenzacijo δ-ALA, se nato združijo v linearno verigo in oblikujejo serijo porfirinogenov. Stranske verige teh porfirinogenov sprva vsebujejo acetilne in propionilne stranske verige, vendar pa pride do dekarboksilacij, kjer se nekatere acetilne skupine pretvorijo v metilne, propionilne pa v vinilne. Oksidirajo se še metilenski mostički, tako da v končni fazi dobimo protoporfirin IX. 4) vgraditev Fe2+ v protoporfirin IX s ferokelatazo.

Question 14

Kakšen protein je delta-ALA dehidrataza? S kakšno patogenostjo je povezana?

Answer 14

δ-ALA dehidrataza je metaloprotein in vsebuje cink, inhibira pa jo svinec. Z inhibicijo δ-ALA dehidrataze je povezana tudi toksičnost svinca, saj svinec povzroči dvig koncentracij δ-ALA v krvi. Zvišana raven δ-ALA je po strukturi podobna GABA in tako vpliva na živčni sistem, hkrati pa z avtooksidacijo vodi v nastanek ROS

Question 15

Kje poteče sinteza hema?

Answer 15

85% vse sinteze hema poteče v nezrelih eritrocitih
Pomembno mesto sinteze hema so tudi jetra, saj je hem nujen za nastanek citokromov P450, ki so vključeni v detoksifikacije, jetra pa so glavni organ za detoksifikacije

Question 16

Kako je uravnavana sinteza hema?

Answer 16

na ravni ferokelataze, porfobilinogen deaminaze (odstrani amino skupine s porfobilinogena in vodi v nastanek porfirinogenov) ter δ-ALA sintaze.

Question 17

Pod vplivom česa poteka sinteza hemoglobina? Kako?

Answer 17

Sinteza hema poteče pod vplivom eritropoetina, ki po vezavi na receptor aktivira JAK kinaze, te pa fosforilirajo STAT, ki delujejo kot transkripcijski faktorji. Eritropoetin v končni fazi vodi v transkripcijo tarčnih genov, kot so δ-ALA sintaza in transferinski receptor

Question 18

Kaj hitrost omejujoči encim?Kaj je še njegova vloga?

Answer 18

δ-ALA sintaza je hitrost omejujoč encim in tudi glavna stopnja uravnavanja

Question 19

Kako je uravnavana sinteza δ-ALA?

Answer 19

sintezo inhibirajo visoke konc. hema, hemina in Fe3+, stimulirajo pa nekatera zdravila. Uravnavana je tudi alosterično, inhibirata jo hem in hemin

Question 20

V kaj vodijo motnje v sintezi hema? Kot kaj se kaže?

Answer 20

porfirije
Porfirije se kažejo kot nevropsihiatrične motnje in fotosenzitivnost, saj se porfirinogeni kopičijo tudi v koži in pod vplivom sveltobe zlahka spontano oksidirajo v porfirine

Question 21

Zakaj je lahko inhibirana sinteza hema?

Answer 21

1) zaradi prisotnosti svinca, ki inhibira delovanje ferokelataze in δ-ALA dehidrataze, to pa povzroči kopičenje δ-ALA in protoporfirina IX
2) pomanjkanje vitamina B6, saj δ-ALA sintaza kot kofaktor rabi PLP

Question 22

defektni encimi, simptomi in laboratorijski testi akutne intermitentne porfirije

Answer 22

porfobilinogen deaminaza
abdominalne bolečine
nevropsihiatrični izpadi
↑porfobilinogen v urinu

Question 23

defektni encimi, simptomi in laboratorijski testi kongenitalne eritropoetske porfirije

Answer 23

uroporfinogen kosintaza
fotosenzitivnost
↑uroporfirin v urinu

Question 24

defektni encimi, simptomi in laboratorijski testi pozne kožne porfirije

Answer 24

uroporfinogen dekarboksilaza
fotosenzitivnost
↑uroporfinogen v urinu

Question 25

defektni encimi, simptomi in laboratorijski testi variegatne porfirije

Answer 25

protoporfirinogen oksidaza fotosenzitivnost, abdominalne bolečine, nevropsihiatrični izpadi ↑uroporfirin v urinu ↑koproporfirin in ↑protoporfirin v blatu

Question 26

defektni encimi, simptomi in laboratorijski testi eritropoetkse porfirije

Answer 26

ferokelataza fotosenzitivnost ↑protoporfirin v blatu ↑protoporfirin v eritrocitih

Question 27

Kako se izloča bilirubin? Zakaj? Kje nastane?

Answer 27

Nastane pri razgradnji hema, izlča se z žolčem konjugiran z glukuronsko kislino, ker je slabo topen v vodi

Question 28

Kako dolga je življenjska doba eritrocitov? Kaj se zgodi z njimi?

Answer 28

cca 120 dni (4 mesece) | fagocitirajo jih druge celice, nato pride do lize eritrocitov in sproščanje globinov

Question 29

Na kaj se razgradijo globini?

Answer 29

na AK

Question 30

Kako poteka razgradnja hema?

Answer 30

Hem se oksidira in cepi, dobimo CO, Fe2+ in biliverdin (katalizira hem oksigenaza). Biliverdin se v naslednjem koraku pretvori v bilirubin (katalizira biliverdin reduktaza, redukcijske ekvivalente prispeva NADPH), ta pa se transportira v jetra vezan na serumski albumin

Question 31

Kako je bilirubin transportira v hepatocite?

Answer 31

s pomočjo ligandina

Question 32

Kaj se zgodi z bilirubinom v hepatocitih?

Answer 32

V hepatocitih bilirubin reagira z dvema molekulama UDP-glukuronata, kar katalizira encim glukuronat transferaza. S konjugacijo dobimo bilirubin diglukuronid, ta pa se nato izloča v žolč preko MRP2 transporterja

Question 33

Kaj se zgodi z bilirubinom v črevesju?

Answer 33

bakterije razgradijo bilirubin diglukuronid in pretvorijo bilirubin v urobilinogene. Urobilinogeni se lahko absorbirajo v kri in izločijo z urinom, večina pa se jih oksidira v urobiline in izloči z blatom

Question 34

Kako imenujemo motnje v izločanju biliribuna?

Answer 34

hiperbilirubinemije

Question 35

Vzroki za hiperbilirubinemije + v kaj vodijo?

Answer 35

1) povečana produkcija bilirubina = povišane koncentracije nekonjugiranega bilirubina 2) zmanjšan privzem bilirubina v jetrne celice = povišane koncentracije nekonjugiranega bilirubina 3) motnje v konjugaciji bilirubina = povišane koncentracije nekonjugiranega bilirubina 4) motnje v izločanju konjugiranega bilirubina = dvignejo koncentracije konjugiranega bilirubina (npr. odstranitev žolčnika

Question 36

Pri kom se pogosto pojavijo motnje v konjugaciji bilirubina? Kaj povzročijo? Vzrok?

Answer 36

pri novorjenčkih, kjer povzročajo neonatalno zlatenico. Ta se pojavi pri približno 50% novorojenčkov, vzroka za nastanek neonatalne zlatenice pa sta nerazvitost hepatičnih mehanizmov za konjugacijo in krajša življenjska doba eritrocitov, kar poveča hitrost nastajanja bilirubina

Question 37

pridobljene oblike motenj v konjugaciji bilirubina?

Answer 37

hepatitis in ciroza

Question 38

genetske motnje metabolizma bilirubina (naštej)

Answer 38

1) Crigler-Najjar sindrom 2) Gilbertov sindrom 3) Dubin-Johnson sindrom

Question 39

defektni encim, bilirubin, klinični znaki Crigler-Najjar sindroma

Answer 39

hudo defektivna UDP-glukuroniltransferaza ↑↑↑nekonjugiran bilirubin huda zlatenica

Question 40

defektni encim, bilirubin, klinični znaki Gilbertovega sindroma

Answer 40

zmanjšana aktivnost UDP-glukuroniltransferaze ↑nekonjugiran bilirubin mila zlatenica med boleznijo

Question 41

defektni encim, bilirubin, klinični znaki Dubin-Johnson sindroma

Answer 41

napake v transportu konjugiranega bilirubina v žolčni sistem ↑konjugiran bilirubin zlatenica