Neoplasia 2 Flashcards
PATOGENIA (BASE MOLECULAR DO CÂNCER):
A neoplasia é uma doença genética que pode ser:
● Adquirida → fatores ambientais que levam à mutação genética. É o câncer esporádico, qualquer um pode desenvolver.
o Um agente ambiental lesa o DNA em uma células normais, essa lesão pode ou não ser reparada. Caso o reparo seja bem sucedido, o que acontece na maioria das vezes, a célula volta ao seu genoma normal. Entretanto, pode ocorrer do reparo não acontecer, gerando mutações no genoma, que vão ser passadas para as células filhas.
● Hereditária → fatores genéticos que são transmitidos de pais para filhos.
o As mutações herdadas, geralmente, são em genes responsáveis pelo reparo do DNA ou em genes que afetam o crescimento ou a apoptose celular, levando a mutações no genoma.
Esses fatores geram mutações no genoma das células somáticas levando à ativação de oncogenes (promotores do crescimento), à alteração dos genes que regulam a apoptose e à inativação dos genes supressores de tumores (as proteínas protetoras param de ser produzidas). Consequentemente essas modificações levam a expressão de produtos gênicos alterados e perda/inibição de produtos gênicos reguladores. Portanto, as células passam a sofrer expansão clonal, mutações clonais e heterogeneidade, dando origem a uma neoplasia.
Hipótese genética do câncer
Para que ocorra a transformação e a progressão neoplásica é necessário que a célula adquira quais características?
Sugere que uma massa tumoral resulte de expansão clonal de uma só célula progenitora que sofreu dano genético (isto é, os tumores são monoclonais)
Fenótipo Maligno
Para que ocorra a transformação e a progressão neoplásica é necessário que a célula adquira certas características:
● Autossuficiência nos sinais de crescimento
● Insensibilidade aos sinais de crescimento → ausência de resposta aos sinais devido a perda de adesão
● Evasão/supressão da apoptose
● Potencial de replicação ilimitado → proliferação
● Angiogênese
● Capacidade de invadir e metastatizar
● Defeitos no reparo do DNA
o Reprogramação da via metabólica → realizam glicólise com mais eficiência, suportando melhor a hipóxia
o Capacidade de escapar do sistema imune
classes principais alvos do dano genético?
Os principais alvos do dano genético são quatro classes de genes reguladores normais:
Oncogenes (proto-oncogenes)
Genes supressores do câncer (anti-ongenes)
Genes que regulam a apoptose
Genes que regulam o reparo do DNA danificado
Oncogene
ações
Oncogene
Os protooncogenes podem se tornar oncogenes quando há uma alteração no gene (mutação), resultando em uma proteína anormal (oncoproteína) ou quando ocorre aumento da expressão gênica, gerando um número maior de proteínas que estimulam o crescimento celular.
Atua de forma dominante → se a mutação ocorrer em um dos alelos já é suficiente para surgimento da neoplasia.
Ações
● Aumento na produção e secreção de fatores de crescimento (PDGF, FGF, TGF, HDF) → a ativação de um oncogene codifica um fator de crescimento e isso inicia uma produção muito grande desses fatores. O fator de crescimento liga-se ao seu receptor e isso sinaliza o núcleo, gerando sinais positivos para a divisão celular.
● Mutações ou aumento na expressão de receptores de FC (RET, c-kit, C-erb-B2, EGFR, PDGF-R) → ocorre um amplificação dos oncogenes que codificam os receptores, levando a uma produção grande desses. Quanto maios a quantidade desses receptores, maior a ativação dos sistemas mensageiros que favorecem a proliferação celular. Um receptor mutado pode continuar agindo mesmo na ausência de FC.
● Mutação nas proteínas de transdução que resulta na sua ativação constitutiva (RAS, ABL) → células cancerosas adquirem autonomia de crescimento, essas proteínas acoplam-se ao FC ativado e o transmitem ao núcleo.
● Mutação no fator de transcrição nuclear (c-myc, n-myc, l-myc) → mutação que impulsiona a expressão dos genes promotores do crescimento.
● Proteínas reguladoras do ciclo celular superexpressas (ciclina D, ciclina E, CDK4) → proteínas que favorecem a proliferação celular, incapacitam o ponto de controle G1-S, são produzidas em grande quantidade.
● Superprodução do fator que previne a morte celular → o oncogene ativado codifica o fator Bcl-2, que inibe a morte celular, e passa a ser produzido em grandes quantidades nas mitocôndrias. Isso leva a um bloqueio dos sinais indutores da morte celular programada (apoptose), o que gera uma longevidade inadequada das células.
● Perda da atividade nos sistemas de reparo do DNA → ocorre uma mutação no gene que codifica a enzima de reparo do DNA, levando a formação de uma enzima anômala. Quando o DNA é lesado e não reparado, essa lesão persiste nas células filhas, podendo gerar complicações.
As anormalidades das vias de reparo por mutação podem resultar no acúmulo de mutações em diversos genes diferentes nas células afetadas, além de ela apresentar grande variabilidade no número de repetições curtas de nucleotídeos (instabilidade de microssatélite*).
*Uma deficiência hereditária em um gene de reparo causa Síndrome familiar do câncer colorretal sem polipose (Síndrome de Lynch).
*Instabilidade de Microssatélites
Os microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos encontrados no genoma.
Em indivíduos normais, a extensão desses microssatélites permanece constante. Porém, em pacientes com Síndroma de Lynch, esses satélites são instáveis e sua extensão aumenta ou diminui.
oncogene
ações
Oncogene
Os protooncogenes podem se tornar oncogenes quando há uma alteração no gene (mutação), resultando em uma proteína anormal (oncoproteína) ou quando ocorre aumento da expressão gênica, gerando um número maior de proteínas que estimulam o crescimento celular.
Atua de forma dominante → se a mutação ocorrer em um dos alelos já é suficiente para surgimento da neoplasia.
Ações
● Aumento na produção e secreção de fatores de crescimento (PDGF, FGF, TGF, HDF) → a ativação de um oncogene codifica um fator de crescimento e isso inicia uma produção muito grande desses fatores. O fator de crescimento liga-se ao seu receptor e isso sinaliza o núcleo, gerando sinais positivos para a divisão celular.
● Mutações ou aumento na expressão de receptores de FC (RET, c-kit, C-erb-B2, EGFR, PDGF-R) → ocorre um amplificação dos oncogenes que codificam os receptores, levando a uma produção grande desses. Quanto maios a quantidade desses receptores, maior a ativação dos sistemas mensageiros que favorecem a proliferação celular. Um receptor mutado pode continuar agindo mesmo na ausência de FC.
● Mutação nas proteínas de transdução que resulta na sua ativação constitutiva (RAS, ABL) → células cancerosas adquirem autonomia de crescimento, essas proteínas acoplam-se ao FC ativado e o transmitem ao núcleo.
● Mutação no fator de transcrição nuclear (c-myc, n-myc, l-myc) → mutação que impulsiona a expressão dos genes promotores do crescimento.
● Proteínas reguladoras do ciclo celular superexpressas (ciclina D, ciclina E, CDK4) → proteínas que favorecem a proliferação celular, incapacitam o ponto de controle G1-S, são produzidas em grande quantidade.
● Superprodução do fator que previne a morte celular → o oncogene ativado codifica o fator Bcl-2, que inibe a morte celular, e passa a ser produzido em grandes quantidades nas mitocôndrias. Isso leva a um bloqueio dos sinais indutores da morte celular programada (apoptose), o que gera uma longevidade inadequada das células.
● Perda da atividade nos sistemas de reparo do DNA → ocorre uma mutação no gene que codifica a enzima de reparo do DNA, levando a formação de uma enzima anômala. Quando o DNA é lesado e não reparado, essa lesão persiste nas células filhas, podendo gerar complicações.
As anormalidades das vias de reparo por mutação podem resultar no acúmulo de mutações em diversos genes diferentes nas células afetadas, além de ela apresentar grande variabilidade no número de repetições curtas de nucleotídeos (instabilidade de microssatélite*).
*Uma deficiência hereditária em um gene de reparo causa Síndrome familiar do câncer colorretal sem polipose (Síndrome de Lynch).
*Instabilidade de Microssatélites
Os microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos encontrados no genoma.
Em indivíduos normais, a extensão desses microssatélites permanece constante. Porém, em pacientes com Síndroma de Lynch, esses satélites são instáveis e sua extensão aumenta ou diminui.
oncogene
microsatélites
*Instabilidade de Microssatélites
Os microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos encontrados no genoma.
Em indivíduos normais, a extensão desses microssatélites permanece constante. Porém, em pacientes com Síndroma de Lynch, esses satélites são instáveis e sua extensão aumenta ou diminui.
oncogene
microsatélites
*Instabilidade de Microssatélites
Os microssatélites são repetições sequenciais de 1-6 nucleotídeos encontrados no genoma.
Em indivíduos normais, a extensão desses microssatélites permanece constante. Porém, em pacientes com Síndroma de Lynch, esses satélites são instáveis e sua extensão aumenta ou diminui.
Genes Supressores do Tumor
Estão envolvidos no controle da multiplicação e da diferenciação celular, evitando uma reprodução descontrolada das células (inibem o crescimento). Ao contrário do oncogene, os genes supressores de tumor induzem a neoplasia quando estão na forma recessiva, portanto, em casos de mutação, ela precisa ocorrer nos dois alelos.
Gene Rb Gene supressor p53 Gene APC Gene p16 Gene PTEN Gene de Von Hippel-Lindau (VHL)
Gene supressor Rb
● Gene supressor Rb → Chamado retinoblastoma, é uma neoplasia, recessiva, que ocorre na infância e apresenta-se de 2 formas: hereditária (transmissão autossômica dominante, bilateral e multifocal) ou esporádica (lesão unifocal e unilateral). O produto do gene Rb é uma proteína repressora da divisão celular, e no caso hereditário, a criança herda uma das cópias do gene defeituosa de um dos pais e, em algumas células ocorre mutação no outro alelo do gene, não produzindo a proteína repressora. No caso esporádico, deve ocorrer mutação nos dois alelos.
Gene supressor p53
● Gene supressor p53 → relacionado a apoptose. A proteína p53 liga-se ao DNA e regula o ciclo celular. As mutações desse gene são as alterações genéticas mais comuns de câncer. Normalmente, a proteína p53 selvagem apresenta um curto tempo de meia vida e não é detectada através de exames, porém quando está mutada apresenta um tempo de meia vida maior e é detectada por exames com anticorpos específicos.
Gene supressor APC
● Gene supressor APC → o produto do gene APC está envolvido em adesão, migração e divisão celular. A proteína APC associa-se à β-Catenina e esse complexo junta-se com a Caderina E (essencial para a adesão celular), favorecendo a adesão celular. Em células normais, o complexo APC-β-Catenina estimula a degradação desta. Quando mutado, a proteína APC não se liga a β-Catenina que, não sendo degradada, atua como fator de transcrição e estimula a proliferação celular.
Com perda de APC tem-se o mesmo efeito da estimulação prolongada pelo WNT, em que a β-Catenina fica livre e atua como estimuladora da divisão celular.
Gene p16
● Gene p16 → inibidor das ciclinas dependentes de quinase (CDKs) e impede a inibição do p53 (mantém a p53 ativa levando a apoptose)
Gene PTEN
● Gene PTEN → ativa BAD favorecendo a apoptose
Gene de Von Hippel-Lindau (VHL)
● Gene de Von Hippel-Lindau (VHL) → envolvido na regulação da angiogênese tumoral induzida pela hipóxia.
Instabilidade Genômica como Possibilitadora da Malignidade
Pessoas com mutações herdadas em genes envolvidos no sistema de reparo do DNA estão em risco muito maior de desenvolvimento de câncer.
Os pacientes com síndrome HNPCC têm defeitos no sistema de reparo de divergência, levando ao desenvolvimento de carcinomas do cólon. Os genomas desses pacientes mostram IMS, caracterizada por alterações na extensão de curtas sequências que se repetem sucessivamente em todo o genoma.
Os pacientes com xeroderma pigmentoso têm um defeito na via de reparo de excisão de nucleotídeo e estão em risco maior de desenvolvimento de cânceres de pele exposta à luz UV, devido à sua incapacidade de reparar os dímeros de pirimidina.
BRCA1 e BRCA2, que sofrem mutação nos cânceres de mama familiares, estão envolvidos no reparo do DNA.
