Néoplasie 5 Flashcards
EXPLIQUER LES ÉTAPES DE LA TRANSFORMATION NÉOPLASIQUE
(CARCINOGENÈSE).
- Le développement de cancer doit se faire par une accumulation de mutations sur l’ADN. On observe aussi des
changements épigénétiques, telles qu’une méthylation augmentée de l’ADN et des altérations dans les modifications
des histones. - Les mutations se transmettent de la cellule mère aux cellules filles lors de la division cellulaire (expansion clonale).
- Les plus aptes (mutations octroyant des capacités de survie ou de croissance améliorées) prendront l’espace
(sélection Darwinienne). - Cette sélection Darwinienne permet l’émergence de sous-clones génétiquement distincts avec des caractéristiques
plus agressives (progression, hétérogénéité).
o Le temps passe, les mutations s’accumulent et les sous-groupes clonales plus performants dominent l’espace.
Ils développent des résistances aux traitements et au système immunitaire de l’hôte.
o Bien souvent, lorsqu’une récidive se présente après un traitement de chimiothérapie, le même traitement sera
presque inefficace à coup sûr, puisque les cellules responsables de cette récidive sont celles ayant résister à la
1
ère chimiothérapie. - Même si les tumeurs malignes sont, à la base, monoclonales, le temps qu’elles deviennent cliniquement détectables,
leurs cellules sont extrêmement hétérogènes.
GÈNES DES CANCERS
Définition : Gènes qui sont, de manière répétée, affectés par des aberrations génétiques dans les cancers. Ils contribuent
directement au comportement anarchique de ces cellules.
L’acquisition de ces mutations peuvent survenir de 3 manières :
* Agents environnementaux : radiations, virus, agents chimiques, etc.
* Spontanément
* Héréditaire
La prédiction clé ici = Chaque cellule d’une tumeur possède des mutations qui étaient présentes chez la cellule mère au
moment de la transformation.
Catégories de gènes (4 types de gènes majeurs) :
Oncogènes : c-RAS, c-MYC
o Gènes induisant un phénotype transformé en promouvant une augmentation de la croissance cellulaire.
o Surexpression ou version mutée d’un gène normal d’une cellule saine, appelé proto-oncogène.
▪ Un proto-oncogène est un gène présent normalement dans le génome, mais qui, suite à une
transformation (mutation, par exemple), peut devenir un gène transformant, c’est-à-dire un gène
susceptible de conférer un phénotype cancéreux à une cellule eucaryote. Les proto-oncogènes sont
souvent des gènes qui stimulent la croissance.
o Encodage de facteurs de transcription participant à des voies de signalisation pro-croissance ou améliorant la
survie cellulaire.
o Considérés comme étant des gènes dominants (besoin d’un seul allèle).
Gènes suppresseurs de tumeur
o Fonction normale : Prévenir la croissance non-contrôlée.
o Les 2 allèles du gène doivent être endommagées la plupart du temps pour ne plus fonctionner correctement.
o On reconnaît 2 types de ces gènes :
▪ Gouverneur : Frein de la prolifération cellulaire
▪ Gardien : Senseur des dommages génomiques
o La dysfonction de ces gènes permet la transformation du phénotype de la cellule.
- Gènes régulant l’apoptose
o Fonction normale : Promeut la survie cellulaire (protection contre l’apoptose).
o Surexpression dans les cellules tumorales et downregulation pour ceux augmentant l’apoptose ou l’inactivation. - Gènes régulant l’interaction cellule tumorale-cellule de l’hôte
o Les gènes importants = ceux qui augmentent ou inhibent la reconnaissance des cellules tumorales par le
système immunitaire.
o Fréquemment mutés ou altérés dans certains types de cancer.
La majorité des mutations sont acquises au courant de la vie (confinées aux cellules touchées initialement). Une petite
proportion provient de l’hérédité (présente dans toutes les cellules du corps)
Schéma oncogénèse?
CONNAÎTRE LES DIFFÉRENTES LÉSIONS GÉNÉTIQUES RETROUVÉES DANS LES
CELLULES CANCÉREUSES.
- Les mutations peuvent aller de la mutation ponctuelle (un nucléotide modifié) à une anomalie assez large pour
produire un changement dans la structure du chromosome. - Les mutations qui augmentent les chances de développer une tumeur donnent à la cellule un avantage (contribuent
à un des hallmarks of cancer)
- Mutation “entrainante” ou driver mutation :
n : Mutation qui altère la fonction de gènes d’un cancer et promeut
directement le développement et la progression de ce cancer.
o Elles sont généralement acquises, mais peuvent être héritées.
o Souvent regroupées et localisées dans les gènes cancéreux.
- Mutation “passagère” ou passenger mutation :
: Mutation acquise qui n’a aucun impact (effet neutre) et n’affecte
pas la comportement cellulaire.
o Elles sont répandues à travers le génome.
o Elles sont plus nombreuses que les mutations “entrainantes” suite à l’exposition à un agent carcinogène (ex :
soleil pour les mélanomes ou tabagisme pour le cancer du poumon).
o Importance :
▪ Dans le cas de cancer associé à l’exposition à un carcinogène, l’analyse des mutations a amené des
évidences que la majorité du dommage au génome est directement causé par le carcinogène. → Les
mélanomes possèdent des mutations qui sont spécifiquement causées par l’exposition aux rayons UV.
▪ Elles créent des variantes génétiques parmi les cellules cancéreuses au sein d’une tumeur qui sont
neutres au départ, mais qui peuvent donner un avantage sélectif suite à une thérapie.
- La mutation “passagère” ne donne pas d’avantage initialement et peut être présente dans une
petite population de cellules de la tumeur, mais parfois, cette mutation permet de résister à un
agent chimiothérapeutique, fait une sélection positive des cellules ayant cette mutation, se
retrouve dans la majorité des cellules tumorales et devient une mutation “entrainante” à ce
moment-là.
Mutations ponctuelles :
Changement d’un nucléotide (substitution, insertion ou délétion)
o Peut activer ou inactiver la protéine résultante.
▪ Activation : Conversion d’un gène proto-oncogène en oncogène suite à la mutation. → Gain de fonction
de la protéine correspondante (altération de la séquence du gène dans un domaine de régulation de la
protéine).
- ex : RAS
▪ Inactivation (mutations ponctuelles / insertion et délétion plus large) : Réduction ou inactivation de la
fonction de la protéine correspondante à un gène suppresseur de tumeur.
- ex : TP53 (gardien du génome)
Réarrangement génique
Translocation ou inversion chromosomale
o Certains réarrangements géniques sont fortement associés au caractère malin (néoplasme dérivé de cellules
hématopoïétiques et mésenchymateuses).
o Peut activer un proto-oncogène de deux manières :
▪ Surexpression du proto-oncogène : Déplacement du gène proto-oncogène de son endroit régulé à un
endroit inapproprié (contrôlé par un autre promoteur / activateur plus actif).
- ex1 : Lymphome de Burkitt → translocation du gène MYC du chromosome 8 au chromosome 14 où
il est contrôlé par le promoteur des chaines lourdes des immunoglobulines.
- ex2 : Lymphome folliculaire → translocation du gène BCL2 du chromosome 14 au chromosome 18
où il est contrôlé par le promoteur des immunoglobulines.
▪ Fusion de gènes et création de protéines chimériques :
ex : Leucémie myéloïde chronique (LMC) → translocation du gène ABL du chromosome 9 au
chromosome 22, qui résulte en la fusion des gènes ABL (initialement sur le chromosome 9) et du
gène BCR (initialement sur le chromosome 22) : la fusion résulte en une nouvelle activité kinase
(voir autre objectif).
o Tumeurs souvent associées à un réarrangement génique :
▪ Tumeurs lymphoïdes : Les lymphocytes induisent des bris dans leur ADN durant la maturation de leur
immunoglobulines ou de leur TCR (ces bris peuvent mener à une mauvaise réparation et à un
réarrangement génique).
▪ Néoplasie myéloïde (leucémie myéloïde chronique ou désordre myéloproliférative) : due à un bris d’ADN
inconnu. → Crée un gène fusion qui a une hyperactivité tyrosine kinase (ex : BCR-ABL).
▪ Sarcomes sont souvent associés à un réarrangement génique : dû à un bris d’ADN inconnu. → Crée un
nouveau facteur de transcription oncogénique (ex : oncoprotéine chimérique formée suite à la
translocation d’un gène qui résulte en une fusion de deux portions de facteurs de transcription EWS et
FLI1 dans le sarcome d’Ewing).
- Délétion
Perte d’une région spécifique d’un gène qui résulte généralement en la perte d’un gène suppresseur de
tumeur.
o Pour que la modification du gène suppresseur de tumeur contribue à la carcinogénèse, les deux allèles doivent
être inactivés. → Souvent, un allèle est inactivé par une mutation ponctuelle et l’autre allèle est perdu par
délétion.
▪ ex1 : Rétinoblastome : délétion du locus 13q14 (chromosome 13) → site du gène RB
▪ ex2 : Tumeur générale : délétion du locus 17p (chromosome 17) → site du gène TP53
- Amplification génique
Amplification d’un gène proto-oncogène, qui le convertit en oncogène par sa surexpression
et sa suractivité (la protéine reste la même).
o Cette amplification peut produire plusieurs centaines de copie d’un gène.
o Détection de l’amplification :
▪ Par hybridation moléculaire avec une sonde d’ADN appropriée.
▪ Par la détection microscopique des changements chromosomiques induit par l’amplification. → Ne se
produit pas tout le temps
- Double minute : Plusieurs petites structures extrachromosomiques
- Homogeneously staining regions : Dérivé de l’insertion du gène amplifié sur un autre chromosome
(la nouvelle région qui contient le gène amplifié ne contient pas de patron de bande et apparaît
homogène sur une caryotype)
o ex1 : Amplification du gène NMYC → Dans le neuroblastome, amplification dans 25-30% des cas (associée à un
mauvais pronostic).
o ex2 : Amplification du gène HER2 → Dans le cancer du sein, amplification dans 20% des cas (utilisation
d’anticorps thérapeutique dirigé contre le récepteur HER2 pour ce type de tumeur).
Aneuploïdie
Nombre anormal de chromosome (qui n’est pas un multiple de 23).
o Commune dans les cancers → surtout dans les carcinomes
o Due à une erreur dans les contrôles mitotiques. → Mauvaise ségrégation des chromosomes
o Perçue comme une cause dans le développement des cancers : peut réduire le nombre de chromosome sur
lequel se trouve un gène suppresseur de tumeur (TP53) et augmenter le nombre de chromosome sur lequel se
trouve un oncogène (MYC).
microARN (miARN)
Petit ARN à simple brin non-codant d’environ 22 nucléotides.
o Fonction : Régulation négative des gènes (se lie à l’ARNm pour induire sa dégradation ou inhibe la traduction
des ARNm).
o Rôles dans la carcinogénèse :
▪ Augmentation de l’activité de certains miARN, dont leur cible est un gène suppresseur de tumeur, peut
réduire la quantité de protéines suppresseuses de tumeur produites. → appelé oncomIRs
▪ Diminution de l’activité ou réduction du nombre de certains miARN, dont leur cible est un oncogène, peut
augmenter la quantité de la protéine correspondante.
- ex : BCL2, RAS (dans le cancer du poumon), MYC (dans la leucémie à cellules B)
MODIFICATION ÉPIGÉNÉTIQUE
Épigénétique : Modification de l’ADN réversible et dont on peut hériter, qui se produit sans mutation due à une
modification post-traductionnelle des histones et à la méthylation de l’ADN qui affecte l’expression génique. → Ces
modifications épigénétiques répriment la transcription des gènes lorsqu’elles sont présentes.
* L’ADN des cellules cancéreuses est :
o En général, hypométhylé → L’hypométhylation dans tout le génome est associée à l’instabilité chromosomique.
o Certains promoteurs sont hyperméthylés (les promoteurs qui contrôlent l’expression de gènes suppresseurs de
tumeur).
* Les cellules cancéreuses ont souvent une mutation dans les gènes qui régulent l’épigénétique.
* La réponse d’une cellule à un signal (croissance ou différenciation) dépend de son contexte épigénétique :
o Le gène NOTCH1 a un rôle oncogène dans les leucémies à cellules T et un rôle suppresseur de tumeur dans les
carcinomes à cellules squameuses. → En raison de l’épigénétique, ce ne sera pas les mêmes gènes qui seront
activés dans les deux cellules.
8 changements fondamentaux dans la physiologie de la cellule qui caractérisent une tumeur maligne :
- Autosuffisance face aux signaux de croissance : Les tumeurs ont la capacité de proliférer sans stimuli externes suite
à l’activation d’un oncogène. - Insensibilité aux signaux inhibiteurs de croissance : Les tumeurs ne répondent pas aux molécules qui inhibent la
prolifération des cellules normales (TGF-β et CDKIs). - Évitement de l’apoptose : Résistance à la mort cellulaire programmée en conséquence à l’inactivation de p53 ou à
l’activation de gènes anti-apoptotiques. - Potentiel de réplication illimitée (immortalité) : Les tumeurs évitent la sénescence et la catastrophe mitotique.
- Angiogenèse soutenue : Les tumeurs induisent une angiogenèse pour leur apport de nutriments et d’oxygène.
- Activation de la capacité d’invasion et métastase : Ces habiletés dépendent de processus intrinsèques à la cellule
et sont initiées par des signaux provenant du tissu environnant. - Métabolisme cellulaire altéré : Reprogrammation du métabolisme énergétique.
- Évitement du système immunitaire (émergent)
Tous les cancers présentent ces 8 changements fondamentaux (hallmarks of cancer).
Facteurs favorisants
- Instabilité génomique (systèmes de réparation de l’ADN défectueux : mènent à instabilité génomique et des
mutations dans les proto-oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeur) - Inflammation favorisant la tumeur
AUTOSUFFISANCE DES SIGNAUX DE CROISSANCE DU CANCER
L’autosuffisance de la croissance des cellules cancéreuses provient généralement d’un gain de fonction par des
mutations qui convertissent des proto-oncogènes en oncogènes. Les oncogènes codent pour des protéines, les
oncoprotéines, qui promeuvent la croissance cellulaire et ce, même en l’absence de signaux de croissance normaux.
Étapes normales de la prolifération
Normalement, la prolifération cellulaire est régulée par plusieurs étapes :
1. Liaison du facteur de croissance à son récepteur sur la membrane plasmique.
2. Activation du récepteur de façon transitoire et limitée, qui va ensuite activer des molécules de signalisation au
feuillet interne de la membrane plasmique.
3. Transmission du signal au noyau par les messagers seconds ou cascades de signalisation à l’intérieur du cytoplasme.
4. Induction et activation de facteurs de régulation nucléaires qui initient et régulent la transcription d’ADN et la
biosynthèse de composants cellulaires nécessaires à la division cellulaire (organelles, composantes membranaires,
ribosomes).
5. Entrée et progression de la cellule dans le cycle cellulaire, résultant en la division.
Plusieurs étapes du mécanisme activant la prolifération cellulaire peuvent être altérées et ainsi permettre à la
croissance de la cellule néoplasique de devenir indépendante. Dépendamment de l’oncoprotéine formée, les
répercussions seront différentes.
Proto-oncogènes et leurs rôles :
- Ils sont responsables, entre autres, de la prolifération et de la croissance cellulaire.
o Ils codent pour diverses protéines ayant pour fonction :
▪ Facteurs de croissance / Récepteurs à facteurs de croissance
▪ Transducteurs de signaux
▪ Facteurs de transcription - Lorsque mutés, ces derniers deviennent des oncogènes codant pour des oncoprotéines.
o Ces dernières permettront à la cellule de développer son autosuffisance.
4 types d’autosuffisance
1) FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS
La majorité des cellules néoplasiques produisent leurs propres facteurs de croissance ou induisent la production de
facteurs de croissance par les cellules stromales du microenvironnement de la tumeur.
* Cellules normales : réagissent habituellement de façon paracrine.
o C’est-à-dire : un type de cellule particulier produit les facteurs de croissance, qui stimulent son environnement
à proliférer. Les cellules qui produisent les facteurs de croissance n’ont pas de récepteurs à ces derniers.
* Cellules cancéreuses : Capables de stimulation autocrine et ont des récepteurs pour leurs propres facteurs de
croissance (formation d’un feedback positif).
Mécanismes expliquant l’autosuffisance
* Surexpression des facteurs de croissance (↑ synthèse) :
o Certains cancers acquièrent une autosuffisance en développant la capacité de synthétiser le facteur de
croissance auquel ils répondent.
▪ ex1 : Les glioblastomes sécrètent le PDGF et expriment le récepteur PDGF.
▪ ex2 : Plusieurs sarcomes sécrètent le TGF-α et expriment son récepteur.
* Interaction avec le stroma :
o La tumeur envoie des signaux pour activer les cellules stromales, qui vont ensuite sécréter des facteurs de
croissance qui vont promouvoir la prolifération tumorale.
* Bref, en augmentant la prolifération cellulaire, ce type de mutation génique augmente les risques de tomber sur des
mutations induites ou sporadiques.
2) RÉCEPTEURS DE FACTEURS DE CROISSANCE MUTÉS
Plusieurs récepteurs à facteurs de croissances ont un domaine tyrosine kinase intracellulaire.
* Cellules normales : Ce domaine est activé par la liaison du facteur de croissance. D’autres domaines à tyrosine kinase
agissent en stimulant l’activité de protéines de transduction en aval.
* Cellules cancéreuses : Plusieurs de ces récepteurs agissent comme oncoprotéines et sont mutés ou surexprimés.
Mécanismes expliquant l’autosuffisance
* Récepteur surexprimé :
o Surexpression du récepteur à EGF (ERBB1) : Surexprimé dans 80% des carcinomes squameux des poumons, 50%
des glioblastomes et 80-100% des tumeurs épithéliales de la tête et du cou.
o Amplification de HER2 : Le gène codant pour HER2 est amplifié dans 20% des cancers du sein, mais aussi parfois
dans les adénocarcinomes des poumons, des ovaires, de l’estomac et des glandes salivaires.
▪ Traitement : Anticorps anti-HER2 (ex : Trastuzumab, Pertuzumab)
* Mutations : Dans certains cas, l’activité de la tyrosine kinase est stimulée par des mutations ponctuelles ou de petits
indels (insertions ou délétions).
o Ces mutations conduisent à des modifications subtiles, mais importantes au niveau fonctionnel.
▪ ex : Changement de la structure des protéines, réarrangement de gènes qui créent la fusion des gènes
qui codent pour des récepteurs chimériques
o Le récepteur devient actif de façon constitutive. → Délivre des signaux mitogéniques même en l’absence de
facteurs de croissance.
o Les mutations sont plus fréquentes dans les leucémies, les lymphomes et certaines formes de sarcomes.
- MUTATIONS DES PROTÉINES DE TRANSDUCTION DES RÉCEPTEURS AUX HORMONES DE CROISSANCE
Possibilité de mutations au niveau des gènes qui encodent pour les signaux de transduction des récepteurs de facteurs
de croissance.
* Lorsque les récepteurs aux facteurs de croissance sont stimulés, les mutations entraînent une plus grande
transmission au noyau.
o Transduction du signal : Processus qui permet de transformer un type de signal en un autre par la relâche d’un
messager, soit une molécule de signalisation.
* Les 2 molécules de signalisation les plus importantes = RAS et ABL.
Oncogène RAS
- Oncogène le plus fréquemment muté dans les tumeurs humaines
(30%). Les mutations les plus fréquentes sont HRAS, KRAS et NRAS. - RAS est un membre de la famille des protéines G, qui est lié au GTP
(RAS actif) ou au GDP (RAS inactif). - Fonctionnement normal de RAS :
o RAS est lié au GDP et est inactif.
o Une fois stimulé par les facteurs de croissance (ex : EGF, PDGF),
il y a un échange du GDP pour un GTP. → Changement de
conformation de RAS en sa forme active.
▪ Note : Ce signal excitateur est de courte durée et cause
l’activité de la GTPase, qui hydrolyse le GTP et le
convertit en GDP (RAS inactif). - L’action de la GTPase est amplifiée par la GTPaseactivating protein (GAP). GAP agit donc comme un
frein pour prévenir une activation incontrôlée de
RAS.
o Le RAS activé stimule les régulateurs en aval de la prolifération
par plusieurs voies interconnectées, qui convergent vers le
noyau. Il modifie aussi l’expression des gènes qui régulent la
croissance, tels que MYC.
▪ Voie 1 : RAF → ERK → MAPK
▪ Voie 2 : PI3K → AKT → mTOR
o Cette altération permet la prolifération des cellules en activant la transcription
Mutation de RAS dans les cellules cancéreuses :
Une mutation permettant l’activation d’un des messagers va mimer
les effets d’une activation de RAS.
o Mutation affectant le site de liaison du GTP ou la région enzymatique essentielle à l’hydrolyse du GTP :
Réduction de l’activité de la GTPase au niveau de la protéine RAS, conservant ainsi le RAS dans un état activé
lié au GTP et plaçant la cellule dans un état de prolifération continue.
o Mutation des GAP : GAP échoue à activer la GTPase (ex : NF-1).
o Mutation des cascades de signalisation de RAS (RAS/RAF/MAP kinase) :
▪ BRAF : Mutation au niveau de la voie RAF/ERK/MAP kinase, qui résulte en une prolifération cellulaire non
régulée (voie mutée dans 60% des mélanomes).
▪ Mutation de la PI3 kinase
▪ PTEN (inhibiteur de la PI3K, donc un gène suppresseur de la tumeur) : si muté, la cellule prolifère.
* Les mutation des gènes RAS sont vus plus spécifiquement dans certains types de cancer (i.e. adénocarcinome
pancréatique
ras schéma
Oncogène ABL (tyrosine kinase non-récepteur cytosolique) :
- Plusieurs tyrosine kinases non-récepteurs fonctionnent comme des molécules de transduction du signal (ex : ABL).
o Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par des domaines de régulation interne.
ABL est habituellement dans le chromosome 9.
En cancer :
o Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), ABL subit une translocation (9;22) et fusionne avec le BCR pour
former une protéine hybride (chimérique) BCR-ABL.
▪ BCR-ABL déclenche une activation constitutive de la tyrosine kinase.
▪ BCR-ABL active les signaux en aval de RAS et stimule ainsi la prolifération cellulaire.
o Traitement : Grandes réponses cliniques en donnant des inhibiteurs de la kinase chimérique BCR-ABL (ex :
imatinib mesylate ou Gleevec).
▪ Le développement de leucémie requiert probablement d’autres mutations que BCR-ABL, mais les cellules
transformés sont dépendantes du signal BCR-ABL pour leur croissance et leur survie.
▪ Si on bloque l’activité de BCR-ABL avec un médicament, la cellule ne peut pas proliférer.
▪ Les tumeurs exposées à ces agents peuvent développer des mutations de BCR-ABL qui vont empêcher les
cellules de lier ces inhibiteurs (sélection des meilleurs sous-clones).
Oncogene addiction :
: Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation. On peut donc traiter le patient
en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL)
- FACTEURS DE TRANSCRIPTION NUCLÉAIRES MUTÉS
- Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription
nucléaire. Or, il y a des gènes qui régulent la transcription de l’ADN. Ces gènes peuvent muter. - Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de
transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.
- FACTEURS DE TRANSCRIPTION NUCLÉAIRES MUTÉS
- Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription
nucléaire. Or, il y a des gènes qui régulent la transcription de l’ADN. Ces gènes peuvent muter. - Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de
transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.
Oncogène MYC :
Celui qui est le plus souvent muté dans les tumeurs humaines.
* Stimule la tumérogenèse en :
o Stimulant la progression des cellules dans le cycle cellulaire.
o Augmentant les altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire.
* Fonction : Activation de la transcription de certains gènes comme :
o Gènes qui stimulent la croissance, comme les CDKs, et amènent la cellule à proliférer.
o Gènes qui contrôlent la production d’organites nécessaires à la croissance et à la division de la cellule.
o Gènes qui activent la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l’utilisation de glutamine.
* Une dérégulation du gène MYC peut provenir d’une translocation (8;14) au niveau d’un lymphome de Burkitt.
On la voit aussi dans des cancers du poumon, de sein, de côlon et autres.
* Des gènes reliés au MYC sont reliés à d’autres cancers :
o NMYC dans les neuroblastomes
o LMYC dans les cancers du poumon
- MUTATION DES CYCLINES ET KINASES DÉPENDANTES DE CYCLINES (CDK)
Le complexe CDK/cycline est présent à plusieurs étapes du cycle cellulaire et sert à maintenir un contrôle sur la division.
Pour se faire, il phosphoryle des protéines (dont Rb) qui permettent la progression dans le cycle cellulaire.
* Ils stimulent notamment la transition G1/S et la transition G2/M
Note : Les CDKI (inhibiteurs du CDK) exercent un contrôle négatif sur
le cycle cellulaire, sauf en présence de signaux mitogéniques (les
signaux mitogéniques inhibent les CDKI).
* Mutations dans les néoplasies :
o Gain de fonction des CDK4 ou cyclines D par mutation :
Favorise la prolifération cellulaire.
▪ Très commun, ces gènes sont surexprimés dans plusieurs
cancers, notamment du sein, de l’œsophage, du foie, des
lymphomes et des tumeurs des cellules plasmatiques.
▪ Il y a parfois aussi des mutations des cyclines B et E, mais
cela est moins fréquent.
o Perte de fonction des CDKIs par mutation = perte du frein
▪ Une mutation de CDKN2A (code pour la CDK inhibitrice
p16).
▪ Vu dans plusieurs cancers : 25% des mélanomes, 75% des carcinomes pancréatiques, 40-70% des
glioblastomes, 50% des cancers eosophagiens/certaines leucémies, 20% des cancer du poumon non à
petites cellules, des sarcomes du tissu mou et des cancers de la vessie
Rappel des checkpoints :
- G1/S : Checkpoint important permettant de voir si des dommages à l’ADN sont présents. S’il y a des dommages,
p53 met la machinerie de réplication en pause pour effectuer des réparations ou s’ils ne sont pas réparables,
entraîne l’apoptose de celle-ci. Passé ce point, la réplication et la division cellulaire sont inévitables. - G2/M : Checkpoint important qui permet de voir si la cellule peut initier de façon sécuritaire la mitose.
Ces 2 checkpoints sont régulés de façon importante par une balance de facteurs de croissance et de facteurs inhibant
la croissance, mais aussi par des senseurs de dommage cellulaire.
INSENSIBILITÉ AUX SIGNAUX INHIBITEURS DU CANCER
Les produits des gènes suppresseurs de tumeurs sont des freins à la prolifération cellulaire.
* Une disruption de ces gènes rend les cellules réfractaires à l’inhibition de la croissance et imite les effets des
promoteurs de croissance des oncogène
Types de gènes
- RB : gouverneur du cycle cellulaire
- TP53 : gardien du génome
- Voie des TGF-β
- Inhibition de contact, NF2 et APC
Rôles des gènes suppresseurs de tumeurs
- Contrôle du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose : Les suppresseurs de tumeur forment un réseau de
checkpoints qui préviennent la croissance incontrôlée. Plusieurs, comme p53 et RB, font partie d’un réseau qui
reconnaît le stress génotoxique et répond en arrêtant la prolifération. Ainsi, l’expression d’un oncogène dans une
cellule normale induit la quiescence (G0) ou l’arrêt du cycle permanent (sénescence) plutôt que la prolifération
incontrôlée ; cela peut même aller jusqu’à l’apoptose. - Différenciation cellulaire : D’autres suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en
faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié sans potentiel de réplication
- Gène RB : gène du rétinoblastome
- Gène RB : gène du rétinoblastome
Rôle
Régulateur négatif du cycle cellulaire
* Régule le checkpoint G1/S, c’est-à-dire le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.
- Gène RB : gène du rétinoblastome
Protéine
Protéine RB : produite par le gène RB
* Phosphoprotéine à expression ubiquitaire
o Sa phosphorylation change dépendamment des signaux intégrés :
▪ Si le signal favorise la quiescence : RB est sous sa forme active hypophosphorylée
▪ Si le signal favorise la transition G1/S : RB est sous sa forme inactive hyperphosphorylée
- Gène RB : gène du rétinoblastome
Mécanisme
norma
Importance du checkpoint G1/S
En phase G1, les cellules peuvent quitter le cycle cellulaire temporairement (quiescence) ou de manière
permanente (sénescence). Une fois le checkpoint G1/S passé, la cellule doit obligatoirement compléter la
mitose.
Différents signaux déterminent ce que la cellule devrait faire (quitter ou non le cycle) et RB joue un rôle
dans la décision.
Mécanisme du checkpoint G1/S (normal)
L’initiation de la réplication de l’ADN (phase S) nécessite
l’activité des complexes cycline E-CDK2. L’expression de
cycline E dépend des facteurs de transcription de la
famille E2F.
a) Lors du début de la phase G1 : RB est sous sa forme
activée hypophosphorylée et bloque la
transcription par E2F en :
* Séquestrant E2F et empêchantson interaction
avec d’autres activateurs transcriptionnels.
* Recrutant des protéines remodelant la
chromatine (histone déacétylase et histone
méthyl-transférase), qui se lient aux
promoteurs des gènes répondant à E2F (ex : la
cycline E) et les rendent insensibles aux
facteurs de transcription.
b) Si le signal mitogénique est suffisant : Entraîne l’expression de cycline D et l’activation des
complexes D-CDK4/6, qui phosphorylent RB, inactivant alors la protéine et relâchant E2F pour
induire des gènes cibles, comme la cycline E. L’expression de cette cycline stimule la réplication de
l’ADN et sa progression dans le cycle cellulaire.
* Le niveau d’activité de la cycline D-CDK4/6 est régulé par des antagonistes, comme p16. p16
est régulée par TGF-β. TGF-β sert à fixer un seuil pour produire une réponse mitogénique.
c) Lorsqu’il y a atteinte de la phase S : La cellule est obligée de se diviser (n’a pas besoin de stimulation
par facteurs de croissance).
d) Durant la phase M : Des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, la réactivant.
Autres rôles normaux
Les facteurs de transcription E2F ne sont pas les seuls cibles de RB.
* RB stimule les facteurs de transcription spécifiques des myocytes, des adipocytes, des mélanocytes
et des macrophages. → La voie RB combine le contrôle de la progression du cycle cellulaire au
niveau G1 avec une différenciation, ce qui peut expliquer comment la différenciation est associée
à la sortie du cycle cellulaire.
- Gène RB : gène du rétinoblastome
Mutations
et cancer
Hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis » : Découvert avec l’étude des
rétinoblastomes. Théorie qui explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur
apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique.
* Deux mutations qui inactivent les deux allèles du gène RB au locus 13q14 sont requises pour
produire le rétinoblastome.
* Cas familiaux (gène autosomal dominant) : Les enfants naissent avec un allèle normal et un allèle
défectueux, puis l’allèle normal est inactivé par mutation somatique spontanée.
* Cas sporadiques : Les deux allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée
dans le même rétinoblaste. La cellule qui a perdu toute fonction de RB devient cancéreuse.
3 types de problèmes sont possibles :
* Dans plusieurs types de cancer, on voit la perte des 2 allèles du gènes RB.
* Des mutations dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB peuvent produire les mêmes
effets qu’une absence de RB. Par exemple :
o Surexpression des cyclines D
o Activation de CDK4 par mutation
o Inactivation CDKI (CDKN2A → p16) : retrait des « freins » dans l’activité des complexes
cycline/CDK.
* Certains virus oncogénique d’ADN humain neutralise l’effet de la protéine RB en la liant. → Protéine
RB ne peut plus lier les facteurs de transcription E2F, car la protéine virale se lie au même endroit
qu’eux. → Protéine RB est inactive fonctionnellement et les facteurs de transcription peuvent
causer la progression du cycle cellulaire.
o ex : protéine E7 du VPH
Paradigme : La perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne
et au moins un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est
dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains.
* Suite à une mutation, une absence ou une incapacité de RB à réguler E2F, il n’y a plus de frein à la
prolifération et la cellule complète son cycle cellulaire.
- Gène RB : gène du rétinoblastome
Exemples
- VPH (protéine E7)
- Perte des 2 allèles : vue dans plusieurs cas de cancers (rétinoblastome, cancer du sein, cancer du
poumon à petites cellules, vessie)
o Patients avec rétinoblastome : risque accru d’ostéosarcome et de certains sarcomes des tissus
mous.
- Gène TP53 : gardien du génome
Rôle
Gardien du génome (important pour préserver l’intégrité du génome)
* En oncologie : Le type de mutations la plus fréquente dans les tumeurs humaines.
- Gène TP53 : gardien du génome
Protéine
Le p53 est un facteur de transcription. p53 fait partie d’un réseau qui reconnaît le stress cellulaire. Il
enclenche la transcription d’une centaine de gènes qui préviennent la transformation néoplasique.
* Types de stresseurs reconnus : Dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères, hypoxie, signal
inapproprié promouvant la croissance (activité inappropriée de MYC ou RAS)
Cellule normale :
* Dans les cellules en santé, p53 a une courte demi-vie (20 min), car elle s’associe avec MDM2
(protéine qui le cible pour être qu’elle soit détruite).
* Lorsque la cellule est stressée, des senseurs, comme la protéine kinase ATM, provoquent des
modifications post-transcriptionnelles de p53, qui la libèrent de MDM2 et augmentent sa demi-vie,
l’activant ainsi comme facteur de transcription.
- Gène TP53 : gardien du génome
Mécanisme
normal
En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par trois mécanismes :
Lorsque le dommage cellulaire est réversible :
1. Quiescence : arrêt temporaire du cycle cellulaire
* Arrive en fin de la phase G1 (principalement dépendante de la transcription des gènes CDK
dépendante de p53).
* p53 active p21, qui inhibe le complexe cycline-CDK et prévient la phosphorylation de RB. Cet
arrêt transitoire permet de réparer les dommages à l’ADN.
* p53 induit l’expression de gènes qui réparent l’ADN.
Si les dommages sont réparés adéquatement, p53 stimule la transcription de MDM2, ce qui mène à sa
propre destruction et libère le blocage du cycle cellulaire.
Sinon, lorsque le dommage cellulaire est irréversible :
2. Sénescence : arrêt permanent du cycle cellulaire
* Nécessite l’activation de p53 et/ou de RB et l’expression de leurs médiateurs comme
inhibiteurs de CDK (CDKI).
* Amène des changements globaux de la chromatine, ce qui altère de façon permanente
l’expression de gènes. La sénescence est caractérisée par des changements morphologiques et
l’expression de gènes qui sont différents de la quiescence/apoptose.
3. Apoptose : mort cellulaire
* p53 dirige la transcription de plusieurs gènes proapoptotiques, comme BAX et PUMA.
- Gène TP53 : gardien du génome
Mutations
et cancer
70% des cancers impliquent une mutation biallélique de ce gène. Le reste des néoplasmes malins ont des
mutations en amont ou en aval de ce gène.
Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer.
Mécanismes de mutations possibles :
* Souvent des mutations somatiques
* Dans certains sarcomes : gène TP53 est intact, mais la fonction de p53 est perdue par l’amplification
du gène MDM2 (lie p53).
* Syndrome de Li-Fraumeni : De manière moins commune, certains individus héritent d’un seul allèle
p53 mutant. Ces personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes, car
elles peuvent avoir une mutation somatique du 2
e allèle.
o Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas
réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes.
* Virus oncogène : peut lier le p53 et l’inactiver.
- Gène TP53 : gardien du génome
Exemples
Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer (cancers
les plus fréquents : cancer du poumon, cancer du côlon, cancer du sein).
Syndrome de Li-Fraumeni : Ont 25 fois plus de chances d’avoir un cancer à 50 ans (le spectre possible est
varié : sarcomes, leucémies, cancer du cerveau, carcinome du cortex surrénalien).
Virus : VPH, certains virus du polyome, hépatite B
- Voie du TGF-β (Transforming Growth Factor-β)
Rôle
TGF-β est une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. C’est un inhibiteur
puissant de la prolifération.
Sa voie est moins bien caractérisée.
- Voie du TGF-β (Transforming Growth Factor-β)
Mécanisme
normal
Il régule les processus cellulaires en se liant à un complexe formé des récepteurs TGF-β I et II.
Le récepteur se dimérise.
Cela mène à une cascade amenant l’activation de la transcription des CDKI, ainsi que l’inhibition de
l’expression de MYC, CDK2 et CDK4 et de ceux encodant les cyclines A et E.
- Voie du TGF-β (Transforming Growth Factor-β)
Mutations
et cancer
Les mutations possibles qui affectent le signalement de TGF-β :
* Mutation du récepteur TGF-β II ou des molécules SMAD (qui habituellement transduisent les
signaux antiprolifératifs jusqu’au récepteur du noyau).
* Mutation en aval de la voie des TGF-B possible. Celle-ci affectera la voie de signalisation : une perte
de p21 ou une expression persistante de MYC fait que les cellules tumorales peuvent utiliser
d’autres éléments de la voie TGF-β, par exemple la suppression ou l’évasion du système
immunitaire ou l’angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur.
o TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant
de l’état des autres gènes dans la cellule.
o TGF-β active la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). → Processus important dans la
migration, l’invasion et les métastases (voir hallmark #6).
- Voie du TGF-β (Transforming Growth Factor-β)
Exemples
Mutations du récepteur TGF-β II : cancer du côlon, cancer de l’estomac, cancer de l’endomètre
Mutation qui inactive le SMAD4 : commune dans les cancers pancréatiques
- Inhibition de contact, NF2 et APC
Rôle
Inhibition de contact : Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres
cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions
homodimériques entre des protéines transmembranaires, les cadherines (E-cadherines pour les cellules
épithéliales).
- Inhibition de contact, NF2 et APC
Mécanisme
normal
2 mécanismes possibles expliquent comment les E-cadhérines maintiennent l’inhibition de contact :
1. Inhibition médiée par le gène suppresseur de tumeurs NF2. Son produit, le neurofibromine-2
(merlin), facilite l’inhibition de contact médiée par les E-cadhérines.
2. La régulation de E-cadhérine peut aussi se faire par un autre mécanisme, médié par le gène
suppresseur des tumeurs APC. APC exerce des effets antiprolifératifs en encodant une protéine
cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracellulaires de β-caténine.
* β-caténine se lie à la portion cytoplasmique d’E-cadhérine.
* Autres rôles des β-caténine : Est un composant de la voie de signalisation WNT et agit en se
déplaçant au noyau et en activant la prolifération cellulaire.
o WNT est un facteur soluble qui induit la prolifération cellulaire.
o Il se lie à son récepteur et transmet des signaux qui préviennent la dégradation de β caténine, ce qui lui permet de se déplacer au noyau et d’agir comme un activateur
transcriptionnel avec la molécule TCF.
o Dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), β-caténine est dégradée par un
complexe de destruction, composé entre autres d’APC.
- Inhibition de contact, NF2 et APC
Mutations
et cancer
NF2 : Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose.
Absence d’APC : Dans les cellules malignes, il n’y a pas d’APC, donc β-caténine n’est pas dégradée. La βcaténine transloque au noyau et lie TCF.
* Il y a donc transcription de gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC).
* Il y aussi transcription de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). Ceux-ci inhibent
l’expression de E-cadhérine, ce qui réduit l’inhibition de contact. Puisqu’il n’y a plus d’inhibition de
contact, les cellules peuvent s’empiler les unes sur les autres. → Important dans la migration,
l’invasion et les métastases (voir hallmark #6).
- Inhibition de contact, NF2 et APC
Exemples
Polypes adénomateux : Les individus naissent avec une allèle mutée d’APC. Ils vont développer des
polypes, qui sont à risque de se transformer en processus malin.
Des mutations sporadiques peuvent se produire dans 70-80% des cancers du côlon.
* Les autres cancers du côlon où APC est normal : mutations de la β-caténine (devient réfractaire à la
dégradation par l’APC).
RÉSISTANCE DU CANCER À L’APOPTOSE (ÉVASION DE LA MORT CELLULAIRE)
- Les cellules cancéreuses contiennent souvent des mutations dans des gènes régulant l’apoptose, leur permettant
de résister à cette forme de mort cellulaire. - Une cellule cancéreuse est sujette à plusieurs stress intracellulaires qui devraient déclencher la voie intrinsèque de
l’apoptose :
o Dommage à l’ADN, surtout
o Troubles métaboliques dus à la croissance dérégulée des cellules ou à une hypoxie / ischémie - Ces stress intracellulaires sont amplifiés lorsque la cellule cancéreuse est exposée à un agent chimiothérapeutique
ou à la radiothérapie → qui activent la voie intrinsèque de l’apoptose pour tuer les cellules. - Il y a une pression sélective (avant ou après le traitement) pour développer une résistance à l’apoptose suite aux
multiples stress.
La résistance à l’apoptose se produit par des mutations qui mènent à un changement dans l’expression génique qui
désactivent certaines composantes de la voie intrinsèque de l’apoptose OU par un débalancement des facteurs
régulateurs de l’induction de l’apoptose pour faire pencher la balance vers la survie de la cellule, même en présence de
stress intracellulaires.
Revue de l’apoptose :
- Lors d’un stimuli apoptotique, il y a augmentation des facteurs BCL-2 “BH3-only” (BAD, BID, PUMA) qui permettent
de neutraliser les facteurs anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1) et ainsi, permettent d’activer les facteurs proapoptotiques (BAX, BAK), qui forment des pores dans la membrane de la mitochondrie et permettent le relâchement
du cytochrome c. - Le cytochrome c permet l’assemblage de l’apoptosome et l’activation de la caspase-9 (initiatrice), qui ensuite clive
et active les caspases exécutrices. - Les inhibitors of apoptotic proteins (IAPs) se lient à la caspase-9 et aux caspases exécutrices pour les inhiber et
empêcher leur action.
Méthodes pour résister à l’apoptose :
- Perte de la fonction de TP53 :
- Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 :
- Perte de la fonction de TP53 :
o Par des mutations qui empêchent le fonctionnement normal du gène ou par l’amplification de gènes inhibiteurs
de la protéine p53 (MDM2).
o Normalement : p53 active la transcription du facteur PUMA (BH3-only) en réponse à des dommages à l’ADN, ce
qui permet l’activation des facteurs pro-apoptotiques.
o Cancer : PUMA n’est pas surexprimé en présence de dommages à l’ADN et la cellule survie.
o Traitement : Certains traitements ciblent l’amplification de MDM2. → Inhibiteur de MDM2 pour réactiver p53
et permettre l’induction de l’apoptose dans les cellules cancéreuses (mutation présente dans certains types de
sarcome).
- Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 :
o ex1 : Lymphome folliculaire
▪ Translocation du gène BCL-2 et fusion du gène avec le gène de la chaine lourde des immunoglobulines,
ce qui résulte en l’expression abondante de BCL-2.
▪ Cette modification protège la cellule contre l’apoptose.
▪ Puisque cette modification permet à la cellule de résister à la mort (plutôt que de lui permettre de
proliférer rapidement), la croissance de ces tumeurs est plus lente.
o ex2 : Leucémie lymphoïde chronique (LLC)
▪ Perte de l’expression d’un miARN, qui normalement régule négativement l’expression du gène BCL-2, ce
qui résulte en la surproduction de BCL-2.
o ex3 : Cancers du poumons et du sein
▪ Amplification du gène MCL1
o La surexpression des facteurs BCL-2 est également associée à la résistance des cellules cancéreuses à la
chimiothérapie.
o Traitement : BH3-only mimétique → Ces protéines fonctionnent comme facteur pro-apoptotique et permettent
d’inhiber la fonction des facteurs anti-apoptotiques (surtout BCL-2), qui sont surexprimés (mutation présente
dans la LLC).
Mécanisme de la cellule néoplasique
1) Les télomères érodés sont reconnus, par la machinerie de réparation d’ADN, comme des cassures double brin.
* Habituellement : Arrêt du cycle et sénescence médiée par les gènes TP53 et RB.
2) Si p53 ou RB sont mutés, il y a une désactivation des checkpoints : Les p53 et RB mutés sont désactivés ; il y aura
donc activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues dans le but de sauver la
cellule.
* Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique.
3) Les chromosomes fusionnés se re-séparent dans l’anaphase, ce qui crée de nouveaux bris au sein de l’ADN.
4) Ces nouveaux bris créent une instabilité génomique qui produit des catastrophes mitotiques caractérisées par une
apoptose massive.
5) Pour acquérir son habilité à croître de façon illimitée, la cellule doit trouver un moyen d’éviter cette catastrophe
mitotique et la sénescence. Si la cellule réussit à réactiver sa télomérase → le cycle de bris d’ADN et la refusion
cessent → la cellule est capable d’éviter la mort.
*Note : La recombinaison entre chromosomes non-homologues et l’instabilité génomique précédant l’activation peuvent
mener à l’accumulation de plusieurs mutations, qui vont rendre la tumeur maligne. Ces mutations deviennent souvent
fixées une fois la télomérase réactivée et la ré-expansion des télomères accomplie.
* La télomérase est absente de presque toutes les cellules somatiques, mais présentes dans tous les types de cancer.
* 85-95% sont dus à une régulation à la hausse de l’enzyme télomérase.
* Quelques tumeurs utilisent d’autres mécanismes alternatifs d’allongement des télomères dépendant d’une
recombinaison de l’ADN.
* Les tumeurs précoces ont un haut degré d’instabilité génomique et peu d’activité de la télomérase, alors que les
tumeurs plus tardives ont de hauts niveaux d’activité de la télomérase.
- Dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales
1) Une fois dans la circulation, les cellules sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et
acquises, raison pour laquelle la croissance des cellules tumorales à des sites distants de sa zone d’origine est
hautement inefficace, heureusement pour le patient.
* La majorité des cellules tumorales voyagent seules.
* D’autres vont s’agréger et adhérer à des cellules
sanguines (plaquettes). → Embolie
o L’agglomération peut améliorer la survie de la cellule
en évitant les cellules hôtes anti-tumorales.
2) L’arrêt et l’extravasation de la cellule tumorale ou de l’embolie
dans les sites distants impliquent l’adhésion à l’endothélium
du lit vasculaire et l’invasion dans le tissu.
* Le processus d’adhésion au lit vasculaire et l’invasion des
tissus peut être plus difficile que de s’échapper de la
tumeur primaire. Cela peut être dû à :
o Dépendance des cellules tumorales à un stroma
réceptif et favorable à sa croissance
o Reconnaissance et suppression par les cellules
immunitaires résidentes du tissu du second site (site
à distance)
o État de dormance des micrométastases (survie
prolongée des micrométastases sans progression)
* Le site des métastases dépend de 2 facteurs :
o La localisation anatomique et le drainage vasculaire
de la tumeur primaire
o Le tropisme (attirance) de tumeurs particuliers pour
des tissus spécifiques
* De plus, notons que la plupart des métastases
surviennent au niveau des premiers lits capillaires
qu’elles rencontrent (foie et poumons). Cependant, ce
n’est pas toujours vrai, car :
o Les cellules tumorales pourraient avoir seulement
des molécules d’adhésions (CAMs) dont les ligands
sont exprimés préférentiellement sur l’endothélium
de certains organes cibles.
o Les cellules tumorales expriment des récepteurs à chimiokines qui vont favoriser la migration des
cellules tumorales au site où ces cytokines sont exprimées.
▪ ex : Retrouvé dans le cancer du sein
- Les cellules tumorales expriment les récepteurs aux chimiokines CXCR4.
- Ces chimiokines sont fortement exprimées dans les tissus où le cancer du sein va se
métastaser.
o Certains tissus ne sont pas des environnements favorables à la croissance des tumeurs, même s’ils sont
très vascularisés (muscles et rate).
▪ Les cellules tumorales sécrètent des cytokines et des facteurs de croissances (et des protéases)
qui agissent sur les cellules du stroma. → Le tissu conjonctif concerné est modifié et devient alors
un site métastasique favorable pour les cellules cancéreuses
Reprogrammation du métabolisme vers l’effet de Warburg
- Produite par les voies de signalisations subséquentes aux récepteurs de croissance (growth factors).
o Ce sont les mêmes voies de signalisation qui sont dérégulées par des mutations dans les gènes oncogènes et
suppresseurs tumoraux dans les cancers
o Des signaux venant des récepteurs de croissance vont influencer non seulement le noyau, mais également le
métabolisme en augmentant la prise de glucose et en inhibant l’activité de la kinase pyruvate (enzyme qui
catalyse la dernière étape de la voie glycolytique).
▪ Crée un effet d’embouchement, qui augmente ainsi les intermédiaires précédant qui vont alors être
utilisés pour la synthèse de l’ADN, l’ARN et protéique. - Signalisation de RAS
o Augmente l’activité des transporteurs de glucose et de multiples enzymes glycolytiques (augmentant ainsi la
glycolyse).
o Favorise l’utilisation des intermédiaires mitochondriales pour des voies menant vers la biosynthèse lipidique.
o Stimule des facteurs pour la synthèse protéique. - Facteur de transcription MYC
o Voie de signalisation pour la croissance qui augmente l’expression de MYC.
o Apporte des changements dans l’expression génique qui supportent le métabolisme anabolique et la
croissance cellulaire.
▪ ex : Gènes impliqués pour des enzymes glycolytiques et la glutaminase (utile pour la biosynthèse).
ÉVASION DE LA RÉPONSE IMMUNITAIRE PAR LE CANCER (PROCESSUS D’IMMUNEDITING)
Si malgré les défenses immunitaires naturelles, des néoplasies arrivent à atteindre des tailles significatives, c’est parce
que :
1. Les cellules ont réussi à devenir invisibles pour le système immunitaire.
2. Elles expriment des facteurs qui suppriment la réponse immunitaire.
Mutations qui permettent de diminuer la réponse des lymphocytes T cytotoxiques :
* Mutation acquise β2-microglobuline :
o Diminue l’assemblage de CMH-I.
o Augmente la production de protéines qui inhibent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques.
▪ Ces protéines permettent l’activation des points de contrôle immunitaires (voie inhibitrice qui permet la
tolérance du soi en réduisant l’ampleur et la durée de la réponse immunitaire pour limiter les dommages
collatéraux).
* Protéine PD-L1 (programmed cell-death ligand 1) : souvent exprimée sur la surface des cellules tumorales.
o Lors de la liaison du PD-L1 au PD-1 des lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes T ne sont pas activés et ne
tuent pas la cellule.
* CTLA-4 : Présente sur les lymphocytes T cytotoxiques et inhibe l’activation du lymphocyte T.
En clinique, on utilise ce processus à notre avantage pour créer des anticorps qui vont se lier à ces points de contrôle
immunitaires et permettre la destruction des tumeurs. → Immunothérapie. Leur efficacité est de 10-30% dans les tumeurs
solides (mélanome, cancer des poumons et de la vessie) et meilleure dans les cancers hématologiques (lymphome
hodgkinien). Une conséquence de ces thérapies est le développement d’effets secondaires auto-immuns.
On essaie aussi de développer des vaccins ou des lymphocytes T exogènes qui comportent des récepteurs particuliers aux
antigènes tumoraux (chimeric antigen receptors ou CAR ; anticorps qui se lient aux antigènes tumoraux et produisent
l’activation du lymphocyte T) – efficaces pour les leucémies. Les effets secondaires des lymphocytes T CAR (CAR T-cells)
sont associés à une libération importante de cytokines (cytokine release syndrome).
Certaines tumeurs libèrent des facteurs qui ne sont pas totalement différenciés. Ces facteurs altèrent la fonction des
macrophages et lymphocytes Th2. Cela augmente l’angiogenèse, la fibrose tissulaire et active les macrophages M2 (leur
rôle est de supprimer la réponse immunitaire pendant la guérison d’une plaie). Tous ces événements favorisent la
croissance tumorale.
Malin :
: Une tumeur maligne, comme un néoplasme, implique que la lésion peut envahir et détruire les structures
adjacentes, se propager à des sites distants (métastases) et causer la mort.
* Toutes les tumeurs, bénignes ou malignes, ont 2 composantes de base :
o Parenchyme : composé de cellules transformées ou néoplasiques
o Stroma (de soutien, dérivé de l’hôte, non néoplasique) : composé de tissu conjonctif, vaisseaux sanguins et
cellules inflammatoires
▪ Crucial à la croissance de la néoplasie, car apporte l’approvisionnement en sang.
Résumé des cibles thérapeutiques en fonction des hallmarks
Exemples d’agents d’action directe
Tableau Carcinogenèse par radiation
Virus du papillome humain (VPH)
Les souches de 1 à 8 forment des verrues de faible malignité. Les souches 16 et 18 sont à plus hauts risques, surtout au
niveau du col de l’utérus, au niveau anogénital et 20% des cancers oropharyngés. Le potentiel oncogénique s’explique
avec deux gènes viraux E6 et E7.
- Le E6 des souches plus risquées ont plus d’affinité pour p53 que
leur homologue moins risqué. L’augmentation de l’expression de
TERT (sous-unités catalytiques de la télomérase) contribue à
l’immortalité. - Le E7 augmente la rapidité à laquelle la cellule passe du cycle
cellulaire G1 à S. E7 se lie à RB-E2F, RB étant un régulateur qui
séquestre E2F qui est un facteur de transcription. La liaison libère
E2F. Les souches de haute affinité ont des E7 qui lient plus
fortement RB. E7 lie également les inhibiteurs p21.
L’infection au VPH n’est pas suffisante pour causer la carcinogenèse. Il
faut aussi une transformation dans des gènes de l’hôte, comme RAS.
On peut naturellement se débarrasser du VPH par processus
immunologique. Les gens immunosupprimés qui sont infectés par le
VPH ont donc plus de chances de développer des cancers.
Virus Epstein-Barr (EBV)
Il cause le lymphome de Burkitt des lymphocytes B.
1. EBV se lie aux récepteurs CD21 sur les lymphocytes B.
* Expansion POLYclonale et génération de lignée immortelle de
lymphoblastoïdes. Latent membrane proteine 1 (LMP1) promeut
la prolifération et la survie en mimiquant CD40. Cependant,
LMP1 est actif sans CD40L, et stimule la prolifération par NF-κB
et JAK/STAT.
2. EBNA2 est une autre protéine encodée dans EBV, qui active les gènes
de l’hôte : cycline D, famille des SRC.
3. EBV contient également une cytokine piratée de l’hôte : vIL-10. Cela
prévient l’activation des macrophages et des lymphocytes T
cytotoxiques pour tuer la cellule infectée.
4. Habituellement, chez une personne avec une immunité normale, les
lymphocytes T cytotoxiques vont tuer les lymphocytes B infectés et
les gens vont être asymptomatique ou vont avoir un petit épisode de
mononucléose. Cependant, certaines cellules vont diminuer
l’expression de LMP1 et de EBNA2 (moins détectable) et vont devenir
des lymphocytes B mémoires.
5. Dans les régions endémiques, ce sont les lymphocytes B infectés survivants qui se développent en lymphome de
Burkitt lorsqu’il y a translocation t(8;14) qui active le gène MYC.
* 80% des gens présentant le lymphome de Burkitt n’ont pas EBV, mais présentent la translocation t(8;14) de
manière sporadique.
6. Dans les patients immunosupprimés, les colonies néoplasiques peuvent devenir monoclonales et la translocation
MYC n’a pas toujours lieu.
7. 100% des carcinomes du nasopharynx dépendent d’une infection à EBV. L’intégration des gènes codant à l’EBV dans
le génome de l’hôte est identique dans tous les carcinomes du nasopharynx, ce qui veut dire que l’infection à l’EBV
doit arriver AVANT le cancer (lien de causalité).
* Endémique au niveau du Sud de la Chine, en Afrique et chez les Inuits.
* LMP1 est exprimé fortement (contrairement au lymphome de Burkitt), active le NF-κB et augmente l’expression
de facteurs, comme VEGF et les métalloprotéases matricielles, qui peuvent contribuer à l’oncogenèse.
8. EBV est aussi associé au lymphome de Hodgkin, mais c’est discuté dans le chapitre 12 !
SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES
Symptômes qui ne peuvent pas être expliqués par l’action directe de la tumeur ou du tissus sous-jacent (10-15% des
patients). Ces symptômes sont à surveiller, car :
* Manifestations précoces d’une néoplasie occulte.
* Ils causent des changements pathologiques sérieux et peuvent être létaux.
* Les symptômes peuvent confondre le diagnostic, car ils peuvent mimer des effets métastatiques.
Ces symptômes sont nombreux et peuvent mimer différents types de tumeurs (surtout néoplasie du sein, du sang et des
poumons).
* Hypercalcémie (le plus commun)
o Multifactorielle, mais surtout causée par la production de protéines reliées à la parathormone (PTH) par les
cellules tumorales.
o Autres facteurs tumoraux impliqués : TGF-alpha et vitamine D activée
o (Les métastases osseuse ostéolytiques causent aussi de l’hypercalcémie, mais elles ne sont pas considérées
comme des syndromes paranéoplasiques.)
* Syndrome de Cushing
o Production ectopique d’ACTH ou de polypeptides ACTH-like
o Présent dans le carcinome du poumon à petites cellules.
* État d’hypercoagulabilité
o Endocardite thrombotique (non bactérienne)
o Thromboses veineuses
* Clubbing digital
* Ostéoarthropathie hypertrophique (carcinome des poumons)
