Néoplasie 5 Flashcards

Question

ras schéma

Answer 1

* Plusieurs tyrosine kinases non-récepteurs fonctionnent comme des molécules de transduction du signal (ex : ABL). o Le proto-oncogène ABL a une activité tyrosine kinase qui est inhibée par des domaines de régulation interne. ABL est habituellement dans le chromosome 9. En cancer : o Dans la leucémie myéloïde chronique (LMC), ABL subit une translocation (9;22) et fusionne avec le BCR pour former une protéine hybride (chimérique) BCR-ABL. ▪ BCR-ABL déclenche une activation constitutive de la tyrosine kinase. ▪ BCR-ABL active les signaux en aval de RAS et stimule ainsi la prolifération cellulaire. o Traitement : Grandes réponses cliniques en donnant des inhibiteurs de la kinase chimérique BCR-ABL (ex : imatinib mesylate ou Gleevec). ▪ Le développement de leucémie requiert probablement d’autres mutations que BCR-ABL, mais les cellules transformés sont dépendantes du signal BCR-ABL pour leur croissance et leur survie. ▪ Si on bloque l’activité de BCR-ABL avec un médicament, la cellule ne peut pas proliférer. ▪ Les tumeurs exposées à ces agents peuvent développer des mutations de BCR-ABL qui vont empêcher les cellules de lier ces inhibiteurs (sélection des meilleurs sous-clones).

Answer 2

: Tumeur qui est dépendante d’une molécule de signalisation. On peut donc traiter le patient en visant cette molécule de signalisation en particulier (ex : cas expliqué avec BCR-ABL)

Answer 3

* Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription nucléaire. Or, il y a des gènes qui régulent la transcription de l’ADN. Ces gènes peuvent muter. * Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.

Answer 4

* Des mutations de RAS ou ABL résultent en un signal inapproprié et continu qui stimule les facteurs de transcription nucléaire. Or, il y a des gènes qui régulent la transcription de l’ADN. Ces gènes peuvent muter. * Les onco-protéines (incluant des produits de MYC, MYB, HUN, FOS et REL) agissent comme des facteurs de transcription qui régulent la transcription de gènes promoteurs de la prolifération, comme les cyclines.

Answer 5

Celui qui est le plus souvent muté dans les tumeurs humaines. * Stimule la tumérogenèse en : o Stimulant la progression des cellules dans le cycle cellulaire. o Augmentant les altérations du métabolisme qui supportent la croissance cellulaire. * Fonction : Activation de la transcription de certains gènes comme : o Gènes qui stimulent la croissance, comme les CDKs, et amènent la cellule à proliférer. o Gènes qui contrôlent la production d’organites nécessaires à la croissance et à la division de la cellule. o Gènes qui activent la glycolyse aérobie (effet de Warburg) et l’utilisation de glutamine. * Une dérégulation du gène MYC peut provenir d’une translocation (8;14) au niveau d’un lymphome de Burkitt. On la voit aussi dans des cancers du poumon, de sein, de côlon et autres. * Des gènes reliés au MYC sont reliés à d’autres cancers : o NMYC dans les neuroblastomes o LMYC dans les cancers du poumon

Answer 6

Le complexe CDK/cycline est présent à plusieurs étapes du cycle cellulaire et sert à maintenir un contrôle sur la division. Pour se faire, il phosphoryle des protéines (dont Rb) qui permettent la progression dans le cycle cellulaire. * Ils stimulent notamment la transition G1/S et la transition G2/M Note : Les CDKI (inhibiteurs du CDK) exercent un contrôle négatif sur le cycle cellulaire, sauf en présence de signaux mitogéniques (les signaux mitogéniques inhibent les CDKI). * Mutations dans les néoplasies : o Gain de fonction des CDK4 ou cyclines D par mutation : Favorise la prolifération cellulaire. ▪ Très commun, ces gènes sont surexprimés dans plusieurs cancers, notamment du sein, de l’œsophage, du foie, des lymphomes et des tumeurs des cellules plasmatiques. ▪ Il y a parfois aussi des mutations des cyclines B et E, mais cela est moins fréquent. o Perte de fonction des CDKIs par mutation = perte du frein ▪ Une mutation de CDKN2A (code pour la CDK inhibitrice p16). ▪ Vu dans plusieurs cancers : 25% des mélanomes, 75% des carcinomes pancréatiques, 40-70% des glioblastomes, 50% des cancers eosophagiens/certaines leucémies, 20% des cancer du poumon non à petites cellules, des sarcomes du tissu mou et des cancers de la vessie

Answer 7

* G1/S : Checkpoint important permettant de voir si des dommages à l’ADN sont présents. S’il y a des dommages, p53 met la machinerie de réplication en pause pour effectuer des réparations ou s’ils ne sont pas réparables, entraîne l’apoptose de celle-ci. Passé ce point, la réplication et la division cellulaire sont inévitables. * G2/M : Checkpoint important qui permet de voir si la cellule peut initier de façon sécuritaire la mitose. Ces 2 checkpoints sont régulés de façon importante par une balance de facteurs de croissance et de facteurs inhibant la croissance, mais aussi par des senseurs de dommage cellulaire.

Answer 8

Les produits des gènes suppresseurs de tumeurs sont des freins à la prolifération cellulaire. * Une disruption de ces gènes rend les cellules réfractaires à l'inhibition de la croissance et imite les effets des promoteurs de croissance des oncogène

Answer 9

* RB : gouverneur du cycle cellulaire * TP53 : gardien du génome * Voie des TGF-β * Inhibition de contact, NF2 et APC

Answer 10

* Contrôle du cycle cellulaire et régulation de l’apoptose : Les suppresseurs de tumeur forment un réseau de checkpoints qui préviennent la croissance incontrôlée. Plusieurs, comme p53 et RB, font partie d’un réseau qui reconnaît le stress génotoxique et répond en arrêtant la prolifération. Ainsi, l’expression d’un oncogène dans une cellule normale induit la quiescence (G0) ou l’arrêt du cycle permanent (sénescence) plutôt que la prolifération incontrôlée ; cela peut même aller jusqu’à l’apoptose. * Différenciation cellulaire : D’autres suppresseurs de tumeurs sont impliqués dans la différenciation cellulaire en faisant entrer les cellules dans un pool post-mitotique différencié sans potentiel de réplication

Answer 11

Régulateur négatif du cycle cellulaire * Régule le checkpoint G1/S, c’est-à-dire le passage de la phase G1 à la phase S du cycle cellulaire.

Answer 12

Protéine RB : produite par le gène RB * Phosphoprotéine à expression ubiquitaire o Sa phosphorylation change dépendamment des signaux intégrés : ▪ Si le signal favorise la quiescence : RB est sous sa forme active hypophosphorylée ▪ Si le signal favorise la transition G1/S : RB est sous sa forme inactive hyperphosphorylée

Answer 13

Importance du checkpoint G1/S En phase G1, les cellules peuvent quitter le cycle cellulaire temporairement (quiescence) ou de manière permanente (sénescence). Une fois le checkpoint G1/S passé, la cellule doit obligatoirement compléter la mitose. Différents signaux déterminent ce que la cellule devrait faire (quitter ou non le cycle) et RB joue un rôle dans la décision. Mécanisme du checkpoint G1/S (normal) L’initiation de la réplication de l’ADN (phase S) nécessite l’activité des complexes cycline E-CDK2. L’expression de cycline E dépend des facteurs de transcription de la famille E2F. a) Lors du début de la phase G1 : RB est sous sa forme activée hypophosphorylée et bloque la transcription par E2F en : * Séquestrant E2F et empêchantson interaction avec d’autres activateurs transcriptionnels. * Recrutant des protéines remodelant la chromatine (histone déacétylase et histone méthyl-transférase), qui se lient aux promoteurs des gènes répondant à E2F (ex : la cycline E) et les rendent insensibles aux facteurs de transcription. b) Si le signal mitogénique est suffisant : Entraîne l’expression de cycline D et l’activation des complexes D-CDK4/6, qui phosphorylent RB, inactivant alors la protéine et relâchant E2F pour induire des gènes cibles, comme la cycline E. L’expression de cette cycline stimule la réplication de l’ADN et sa progression dans le cycle cellulaire. * Le niveau d'activité de la cycline D-CDK4/6 est régulé par des antagonistes, comme p16. p16 est régulée par TGF-β. TGF-β sert à fixer un seuil pour produire une réponse mitogénique. c) Lorsqu’il y a atteinte de la phase S : La cellule est obligée de se diviser (n’a pas besoin de stimulation par facteurs de croissance). d) Durant la phase M : Des phosphatases retirent les groupements phosphates de RB, la réactivant. Autres rôles normaux Les facteurs de transcription E2F ne sont pas les seuls cibles de RB. * RB stimule les facteurs de transcription spécifiques des myocytes, des adipocytes, des mélanocytes et des macrophages. → La voie RB combine le contrôle de la progression du cycle cellulaire au niveau G1 avec une différenciation, ce qui peut expliquer comment la différenciation est associée à la sortie du cycle cellulaire.

Answer 14

Hypothèse de Knudson : « two-hit hypothesis of oncogenisis » : Découvert avec l’étude des rétinoblastomes. Théorie qui explique comment il peut y avoir développement d’une tumeur apparemment identique de manière héréditaire ou sporadique. * Deux mutations qui inactivent les deux allèles du gène RB au locus 13q14 sont requises pour produire le rétinoblastome. * Cas familiaux (gène autosomal dominant) : Les enfants naissent avec un allèle normal et un allèle défectueux, puis l’allèle normal est inactivé par mutation somatique spontanée. * Cas sporadiques : Les deux allèles RB normaux doivent subir une mutation somatique spontanée dans le même rétinoblaste. La cellule qui a perdu toute fonction de RB devient cancéreuse. 3 types de problèmes sont possibles : * Dans plusieurs types de cancer, on voit la perte des 2 allèles du gènes RB. * Des mutations dans les gènes contrôlant la phosphorylation de RB peuvent produire les mêmes effets qu’une absence de RB. Par exemple : o Surexpression des cyclines D o Activation de CDK4 par mutation o Inactivation CDKI (CDKN2A → p16) : retrait des « freins » dans l’activité des complexes cycline/CDK. * Certains virus oncogénique d’ADN humain neutralise l’effet de la protéine RB en la liant. → Protéine RB ne peut plus lier les facteurs de transcription E2F, car la protéine virale se lie au même endroit qu’eux. → Protéine RB est inactive fonctionnellement et les facteurs de transcription peuvent causer la progression du cycle cellulaire. o ex : protéine E7 du VPH Paradigme : La perte de contrôle du cycle cellulaire normal est centrale dans la transformation maligne et au moins un des quatre régulateurs clés du cycle cellulaire (p16/INK4a, cycline D, CDK4, RB) est dérégulé dans la vaste majorité des cancers humains. * Suite à une mutation, une absence ou une incapacité de RB à réguler E2F, il n’y a plus de frein à la prolifération et la cellule complète son cycle cellulaire.

Answer 15

* VPH (protéine E7) * Perte des 2 allèles : vue dans plusieurs cas de cancers (rétinoblastome, cancer du sein, cancer du poumon à petites cellules, vessie) o Patients avec rétinoblastome : risque accru d’ostéosarcome et de certains sarcomes des tissus mous.

Answer 16

Gardien du génome (important pour préserver l’intégrité du génome) * En oncologie : Le type de mutations la plus fréquente dans les tumeurs humaines.

Answer 17

Le p53 est un facteur de transcription. p53 fait partie d’un réseau qui reconnaît le stress cellulaire. Il enclenche la transcription d’une centaine de gènes qui préviennent la transformation néoplasique. * Types de stresseurs reconnus : Dommages à l’ADN, raccourcissement des télomères, hypoxie, signal inapproprié promouvant la croissance (activité inappropriée de MYC ou RAS) Cellule normale : * Dans les cellules en santé, p53 a une courte demi-vie (20 min), car elle s’associe avec MDM2 (protéine qui le cible pour être qu’elle soit détruite). * Lorsque la cellule est stressée, des senseurs, comme la protéine kinase ATM, provoquent des modifications post-transcriptionnelles de p53, qui la libèrent de MDM2 et augmentent sa demi-vie, l’activant ainsi comme facteur de transcription.

Answer 18

En cas de stress cellulaire, p53 contre les transformations néoplasiques par trois mécanismes : Lorsque le dommage cellulaire est réversible : 1. Quiescence : arrêt temporaire du cycle cellulaire * Arrive en fin de la phase G1 (principalement dépendante de la transcription des gènes CDK dépendante de p53). * p53 active p21, qui inhibe le complexe cycline-CDK et prévient la phosphorylation de RB. Cet arrêt transitoire permet de réparer les dommages à l’ADN. * p53 induit l’expression de gènes qui réparent l’ADN. Si les dommages sont réparés adéquatement, p53 stimule la transcription de MDM2, ce qui mène à sa propre destruction et libère le blocage du cycle cellulaire. Sinon, lorsque le dommage cellulaire est irréversible : 2. Sénescence : arrêt permanent du cycle cellulaire * Nécessite l’activation de p53 et/ou de RB et l’expression de leurs médiateurs comme inhibiteurs de CDK (CDKI). * Amène des changements globaux de la chromatine, ce qui altère de façon permanente l’expression de gènes. La sénescence est caractérisée par des changements morphologiques et l’expression de gènes qui sont différents de la quiescence/apoptose. 3. Apoptose : mort cellulaire * p53 dirige la transcription de plusieurs gènes proapoptotiques, comme BAX et PUMA.

Answer 19

70% des cancers impliquent une mutation biallélique de ce gène. Le reste des néoplasmes malins ont des mutations en amont ou en aval de ce gène. Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer. Mécanismes de mutations possibles : * Souvent des mutations somatiques * Dans certains sarcomes : gène TP53 est intact, mais la fonction de p53 est perdue par l’amplification du gène MDM2 (lie p53). * Syndrome de Li-Fraumeni : De manière moins commune, certains individus héritent d’un seul allèle p53 mutant. Ces personnes ont une prédisposition au développement de tumeurs malignes, car elles peuvent avoir une mutation somatique du 2 e allèle. o Lors d’une perte complète des deux allèles du gène TP53, les dommages à l’ADN ne sont pas réparés, les mutations restent dans les cellules se divisant, et les cellules deviennent malignes. * Virus oncogène : peut lier le p53 et l’inactiver.

Answer 20

Des anormalités bialléliques de TP53 se retrouvent virtuellement dans tous les types de cancer (cancers les plus fréquents : cancer du poumon, cancer du côlon, cancer du sein). Syndrome de Li-Fraumeni : Ont 25 fois plus de chances d’avoir un cancer à 50 ans (le spectre possible est varié : sarcomes, leucémies, cancer du cerveau, carcinome du cortex surrénalien). Virus : VPH, certains virus du polyome, hépatite B

Answer 21

TGF-β est une molécule qui transmet des signaux anti-prolifératifs aux cellules. C’est un inhibiteur puissant de la prolifération. Sa voie est moins bien caractérisée.

Answer 22

Il régule les processus cellulaires en se liant à un complexe formé des récepteurs TGF-β I et II. Le récepteur se dimérise. Cela mène à une cascade amenant l’activation de la transcription des CDKI, ainsi que l’inhibition de l’expression de MYC, CDK2 et CDK4 et de ceux encodant les cyclines A et E.

Answer 23

Les mutations possibles qui affectent le signalement de TGF-β : * Mutation du récepteur TGF-β II ou des molécules SMAD (qui habituellement transduisent les signaux antiprolifératifs jusqu’au récepteur du noyau). * Mutation en aval de la voie des TGF-B possible. Celle-ci affectera la voie de signalisation : une perte de p21 ou une expression persistante de MYC fait que les cellules tumorales peuvent utiliser d’autres éléments de la voie TGF-β, par exemple la suppression ou l’évasion du système immunitaire ou l’angiogenèse, ce qui facilite la progression de la tumeur. o TGF-β peut donc fonctionner pour prévenir ou stimuler la croissance des tumeurs, dépendant de l’état des autres gènes dans la cellule. o TGF-β active la transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT). → Processus important dans la migration, l'invasion et les métastases (voir hallmark #6).

Answer 24

Mutations du récepteur TGF-β II : cancer du côlon, cancer de l’estomac, cancer de l’endomètre Mutation qui inactive le SMAD4 : commune dans les cancers pancréatiques

Answer 25

Inhibition de contact : Des cellules normales vont proliférer jusqu’à former un contact avec les autres cellules de la couche. Ensuite, leur prolifération s’arrête. Cette inhibition est médiée par des interactions homodimériques entre des protéines transmembranaires, les cadherines (E-cadherines pour les cellules épithéliales).

Answer 26

2 mécanismes possibles expliquent comment les E-cadhérines maintiennent l’inhibition de contact : 1. Inhibition médiée par le gène suppresseur de tumeurs NF2. Son produit, le neurofibromine-2 (merlin), facilite l’inhibition de contact médiée par les E-cadhérines. 2. La régulation de E-cadhérine peut aussi se faire par un autre mécanisme, médié par le gène suppresseur des tumeurs APC. APC exerce des effets antiprolifératifs en encodant une protéine cytoplasmique dont la fonction est de réguler les niveaux intracellulaires de β-caténine. * β-caténine se lie à la portion cytoplasmique d’E-cadhérine. * Autres rôles des β-caténine : Est un composant de la voie de signalisation WNT et agit en se déplaçant au noyau et en activant la prolifération cellulaire. o WNT est un facteur soluble qui induit la prolifération cellulaire. o Il se lie à son récepteur et transmet des signaux qui préviennent la dégradation de β caténine, ce qui lui permet de se déplacer au noyau et d’agir comme un activateur transcriptionnel avec la molécule TCF. o Dans les cellules quiescentes (non exposées au WNT), β-caténine est dégradée par un complexe de destruction, composé entre autres d’APC.

Answer 27

NF2 : Une perte homozygote de NF2 cause une tumeur neurale associée à la neurofibromatose. Absence d’APC : Dans les cellules malignes, il n’y a pas d’APC, donc β-caténine n’est pas dégradée. La βcaténine transloque au noyau et lie TCF. * Il y a donc transcription de gènes qui stimulent la croissance (cycline D1 et MYC). * Il y aussi transcription de gènes qui régulent la transcription (TWIST et SLUG). Ceux-ci inhibent l’expression de E-cadhérine, ce qui réduit l’inhibition de contact. Puisqu’il n’y a plus d’inhibition de contact, les cellules peuvent s’empiler les unes sur les autres. → Important dans la migration, l'invasion et les métastases (voir hallmark #6).

Answer 28

Polypes adénomateux : Les individus naissent avec une allèle mutée d’APC. Ils vont développer des polypes, qui sont à risque de se transformer en processus malin. Des mutations sporadiques peuvent se produire dans 70-80% des cancers du côlon. * Les autres cancers du côlon où APC est normal : mutations de la β-caténine (devient réfractaire à la dégradation par l’APC).

Answer 29

* Les cellules cancéreuses contiennent souvent des mutations dans des gènes régulant l'apoptose, leur permettant de résister à cette forme de mort cellulaire. * Une cellule cancéreuse est sujette à plusieurs stress intracellulaires qui devraient déclencher la voie intrinsèque de l'apoptose : o Dommage à l'ADN, surtout o Troubles métaboliques dus à la croissance dérégulée des cellules ou à une hypoxie / ischémie * Ces stress intracellulaires sont amplifiés lorsque la cellule cancéreuse est exposée à un agent chimiothérapeutique ou à la radiothérapie → qui activent la voie intrinsèque de l'apoptose pour tuer les cellules. * Il y a une pression sélective (avant ou après le traitement) pour développer une résistance à l'apoptose suite aux multiples stress. La résistance à l'apoptose se produit par des mutations qui mènent à un changement dans l'expression génique qui désactivent certaines composantes de la voie intrinsèque de l'apoptose OU par un débalancement des facteurs régulateurs de l'induction de l'apoptose pour faire pencher la balance vers la survie de la cellule, même en présence de stress intracellulaires.

Answer 30

* Lors d'un stimuli apoptotique, il y a augmentation des facteurs BCL-2 "BH3-only" (BAD, BID, PUMA) qui permettent de neutraliser les facteurs anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1) et ainsi, permettent d'activer les facteurs proapoptotiques (BAX, BAK), qui forment des pores dans la membrane de la mitochondrie et permettent le relâchement du cytochrome c. * Le cytochrome c permet l'assemblage de l'apoptosome et l'activation de la caspase-9 (initiatrice), qui ensuite clive et active les caspases exécutrices. * Les inhibitors of apoptotic proteins (IAPs) se lient à la caspase-9 et aux caspases exécutrices pour les inhiber et empêcher leur action.

Answer 31

* Perte de la fonction de TP53 : * Surexpression des facteurs anti-apoptotiques des homologues BCL-2 :

Answer 32

o Par des mutations qui empêchent le fonctionnement normal du gène ou par l'amplification de gènes inhibiteurs de la protéine p53 (MDM2). o Normalement : p53 active la transcription du facteur PUMA (BH3-only) en réponse à des dommages à l'ADN, ce qui permet l'activation des facteurs pro-apoptotiques. o Cancer : PUMA n'est pas surexprimé en présence de dommages à l'ADN et la cellule survie. o Traitement : Certains traitements ciblent l'amplification de MDM2. → Inhibiteur de MDM2 pour réactiver p53 et permettre l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses (mutation présente dans certains types de sarcome).

Answer 33

o ex1 : Lymphome folliculaire ▪ Translocation du gène BCL-2 et fusion du gène avec le gène de la chaine lourde des immunoglobulines, ce qui résulte en l'expression abondante de BCL-2. ▪ Cette modification protège la cellule contre l'apoptose. ▪ Puisque cette modification permet à la cellule de résister à la mort (plutôt que de lui permettre de proliférer rapidement), la croissance de ces tumeurs est plus lente. o ex2 : Leucémie lymphoïde chronique (LLC) ▪ Perte de l'expression d'un miARN, qui normalement régule négativement l'expression du gène BCL-2, ce qui résulte en la surproduction de BCL-2. o ex3 : Cancers du poumons et du sein ▪ Amplification du gène MCL1 o La surexpression des facteurs BCL-2 est également associée à la résistance des cellules cancéreuses à la chimiothérapie. o Traitement : BH3-only mimétique → Ces protéines fonctionnent comme facteur pro-apoptotique et permettent d'inhiber la fonction des facteurs anti-apoptotiques (surtout BCL-2), qui sont surexprimés (mutation présente dans la LLC).

Answer 34

* Les tumeurs, contrairement aux cellules normales, sont capables de réplication illimitée. * Après 60 à 70 divisions cellulaires, les cellules normales cessent de se diviser et tombent en sénescence. Ce phénomène serait associé à la diminution progressive de la taille des télomères au niveau des chromosomes. o Rappel : Un télomère est composé de séquences répétées dans les portions distales des chromosomes pour empêcher une perte de matériel génétique. À chaque transcription, il y a une perte d’une partie du télomère. ▪ Télomérase : ADN polymérase ARN dépendante qui permet de conserver la longueur du chromosome en ajoutant des télomères.

Answer 35

1) Les télomères érodés sont reconnus, par la machinerie de réparation d’ADN, comme des cassures double brin. * Habituellement : Arrêt du cycle et sénescence médiée par les gènes TP53 et RB. 2) Si p53 ou RB sont mutés, il y a une désactivation des checkpoints : Les p53 et RB mutés sont désactivés ; il y aura donc activation de la voie de jonction des terminaisons télomériques non-homologues dans le but de sauver la cellule. * Jonction des terminaisons télomériques de deux chromosomes, ce qui forme un chromosome dicentrique. 3) Les chromosomes fusionnés se re-séparent dans l’anaphase, ce qui crée de nouveaux bris au sein de l’ADN. 4) Ces nouveaux bris créent une instabilité génomique qui produit des catastrophes mitotiques caractérisées par une apoptose massive. 5) Pour acquérir son habilité à croître de façon illimitée, la cellule doit trouver un moyen d’éviter cette catastrophe mitotique et la sénescence. Si la cellule réussit à réactiver sa télomérase → le cycle de bris d’ADN et la refusion cessent → la cellule est capable d’éviter la mort. *Note : La recombinaison entre chromosomes non-homologues et l’instabilité génomique précédant l’activation peuvent mener à l’accumulation de plusieurs mutations, qui vont rendre la tumeur maligne. Ces mutations deviennent souvent fixées une fois la télomérase réactivée et la ré-expansion des télomères accomplie. * La télomérase est absente de presque toutes les cellules somatiques, mais présentes dans tous les types de cancer. * 85-95% sont dus à une régulation à la hausse de l’enzyme télomérase. * Quelques tumeurs utilisent d’autres mécanismes alternatifs d'allongement des télomères dépendant d’une recombinaison de l’ADN. * Les tumeurs précoces ont un haut degré d’instabilité génomique et peu d’activité de la télomérase, alors que les tumeurs plus tardives ont de hauts niveaux d’activité de la télomérase.

Answer 36

* Dans les cellules normales (qui manquent d’expression de télomérase), les courts télomères générés par les cellules en division activent éventuellement les points de contrôle cellulaires. → Mène à la senescence et met une limite au nombre de divisions que les cellules peuvent faire. * Dans les cellules avec les points de contrôle désactivés, les voies de réparation de l’ADN sont activées de manière inappropriée par les courts télomères → Mène à une instabilité chromosomale massive et une crise mitotique. * Les cellules tumorales réactivent la télomérase → Donc la catastrophe mitotique est évitée et les cellules deviennent « immortelles ».

Answer 37

L’induction de l’angiogenèse (formation de vaisseaux des capillaires existants) est nécessaire pour la croissance de la masse tumorale. * Sinon, celle-ci ne peut pas dépasser 1-2 mm de diamètre, même si elle contient toutes les mutations génétiques requises pour une transformation maligne. o 1-2 mm = maximum pour la diffusion des molécules entre les vaisseaux et la cellule. * L’angiogenèse fournit l’oxygène et les nutriments nécessaires pour la croissance de la masse, et permet la sortie des déchets.

Answer 38

* Fournit les nutriments et l’oxygène ; permet la sortie des déchets. * Les nouvelles cellules endothéliales formées stimulent la croissance de cellules tumorales adjacentes en secrétant des facteurs de croissance. o ex : IGFs (insulin-like growth factors) et PDGF * Peut contribuer à la métastase par le contact des cellules tumorales et les néovaisseaux anormaux.

Answer 39

* Très perméables et dilatés * Organisation hasardeuse

Answer 40

* Développement de la tumeur : o Début : La majorité des tumeurs ne vont pas induire l’angiogenèse. ▪ En étant dépourvu de nutriments, ces tumeurs peuvent rester petites ou in situ pendant des années. o « Angiogenic switch » va terminer ce stade de quiescence vasculaire. ▪ Correspond à une augmentation de la production de facteurs angiogéniques ou à une perte d’inhibiteurs de l’angiogenèse. ▪ Facteurs peuvent être produits par : - Cellules tumorales - Cellules inflammatoires (ex : macrophages) - Cellules stromales résidentes (ex : fibroblastes associés aux tumeurs) * L’angiogenèse est contrôlée par une balance entre des promoteurs et des inhibiteurs de l’angiogenèse. o Dans les tumeurs, il y a une prépondérance des facteurs promoteurs de l’angiogenèse. o Balance régulée par des protéases élaborées par les cellules tumorales ou les cellules stromales en réponse à la tumeur. ▪ Les protéases peuvent relâcher des facteurs de croissance proangiogéniques (bFGF : proangiogenic basic fibroblast growth factors), qui sont emmagasinés dans la matrice extracellulaire. o En contrepartie, les inhibiteurs de l’angiogenèse sont produits par le clivage du plasminogène (angiostatine) et du collagène (endostatine). o Balance locale influencée par : ▪ La déficience en oxygène en raison de l’hypoxie → stabilise HIF1-alpha (facteur de transcription sensible à l’oxygène) ▪ HIF1-alpha → Active la transcription de cytokines proangiogéniques (ex : VEGF). ▪ Ces facteurs créent un gradient angiogénique qui stimule la prolifération des cellules endothéliales et guide la croissance des nouveaux vaisseaux vers la tumeur. o Les mutations dans les gènes oncogènes ou suppresseurs de cancer peuvent favoriser l’angiogenèse. ▪ ex : p53 stimule l’expression de molécules anti-angiogéniques (ex : thrombospondine-1) et inhibe l’expression de molécules proangiogéniques (ex : VEGF). - S’il y a mutation dans le p53 → angiogenèse plus favorable. o La transcription de VEGF est influencée par : ▪ Signaux de la voie de signalisation RAS-MAP ▪ Mutation de gain de fonction dans RAS ou MYC favorise la production de VEGF. ▪ *Il est possible de retrouver du VEGF dans les urines et dans le sérum pour une grande proportion de patients cancéreux. VEGF active la voie NOTCH, qui augmente l’angiogenèse.

Answer 41

* Bevacizumab o Anticorps monoclonal neutralisant l’activité VEGF. * Les inhibiteurs de l’angiogenèse ne sont pas aussi efficaces que l’on pensait originalement. o Peuvent prolonger la vie, mais seulement de quelques mois et à un coût très élevé. o Mécanismes sous-entendant la persistance et la progression des cancers face à ce type de thérapie ne sont pas encore clairs.

Answer 42

Des millions de cellules tumorales sont libérées dans la circulation en provenance d’une tumeur primaire, mais seulement quelques métastases sont produites.

Answer 43

1. Invasion de la matrice extracellulaire 1) Relâchement/perte des connexions entre les cellules tumorales 2) Dégradation locale de la membrane basale et du tissu connectif interstitiel 3) Changement dans l’attachement des cellules tumorales aux protéines de la matrice extracellulaire 4) Migration des cellules tumorales (motilité et locomotion) 2. Dissémination vasculaire et déposition à un site distant des cellules tumorales

Answer 44

* L’organisation structurale et fonctionnelle d’un tissu normal est grandement déterminée par la matrice extracellulaire. * La matrice extracellulaire comprend les fibres (collagène, fibres réticulées et élastiques) et la substance fondamentale du tissu conjonctif (il s’agit d’eau liée aux molécules de protéoglycanes = GAG + protéine). On peut aussi la diviser de la façon suivante : membrane basale et tissu conjonctif interstitiel. * Les cellules tumorales interagissent avec la matrice extracellulaire à plusieurs étapes du processus de métastases: traverse une première fois la membrane basale du lieu initial de la tumeur → espace interstitiel → membrane basale vasculaire, puis va refaire ce même chemin en sens inverse pour s’installer dans une nouvelle région. * Ainsi, l’invasion de la matrice extracellulaire débute la cascade métastatique, qui est un processus actif de 4 grandes étapes :

Answer 45

* Le détachement des cellules est le résultat d’altérations des molécules d’adhésion intercellulaire (CAMs) : les cadhérines, plus particulièrement les E-cadhérines (au niveau de l’épithélium). * La fonction normale des E-cadhérines dépend de la liaison de leur partie cytoplasmique avec des β-caténines. o Leurs rôles : Assurer une adhésion homotypique et sécréter des signaux inhibiteurs de croissance séquestrant les β-caténines. * La fonction d’E-cadhérine est donc perdue dans presque tous les cancers épithéliaux via : o Soit une baisse de l’expression des E-cadhérines par les cellules tumorales. o Soit une mutation des β-caténines, donc elles deviennent moins liées au cytosquelette. o Soit par une activation inappropriée de facteurs de transcription (SNAIL, TWIST) supprimant l’expression de E-cadhérine

Answer 46

* Les tumeurs dégradent la matrice extracellulaire en sécrétant directement des protéases (enzymes protéolytiques) ou en induisant les cellules du stroma (ex : fibroblastes et cellules inflammatoires) à secréter elles-mêmes des protéases. * Protéases impliquées dans l’invasion des cellules tumorales : o Cathépsine D o Urokinase activatrice du plasminogène o Métalloprotéinases matricielles (MMP) → remodelage des composants insolubles de la matrice extracellulaire et libération de facteurs de croissance séquestrés par la matrice extracellulaire, qui ont des effets chimiotactiques, angiogéniques et promouvant la croissance. ▪ ex : MMP-9 est une gélatinase qui clive le collagène IV des membranes basales de l’épithélium et des parois vasculaires. Il stimule aussi la relâche de VEGF (vascular endothelial growth factor), qui étaient séquestrés par la matrice extracellulaire (présent dans le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer de l’estomac). ▪ Il est intéressant de noter que la quantité de MMP inhibiteur est aussi réduite.

Answer 47

* Lorsque les intégrines des cellules épithéliales normales ne sont plus liées aux protéines de la matrice extracellulaire (via le collagène et la lamine de la membrane basale) → arrêt de l’état de repos de la cellule → mort de la cellule par apoptose (anoïkose) * La tumeur a donc des mutations pour se détacher et résister à l’apoptose. * De plus, la matrice extracellulaire est elle-même modifiée afin de développer une structure favorisant l’invasion et la métastase. o ex : MMP-2 ou MMP-9 vont cliver le collagène IV et la laminine de la membrane basale et vont ainsi créer de nouveaux sites de liaison, qui vont se lier aux récepteurs sur les tumeurs et ainsi stimuler la migration.

Answer 48

* Processus de migration : Les cellules s’attachent à la matrice par leur extrémité en tête, se détachent de la matrice à l’extrémité postérieure et contractent leur cytosquelette d’actine pour se propulser vers l’avant. * La migration est stimulée par de nombreux produits chimio-attractants : o Facteurs autocrines : Tumeur → sécrète des cytokines → dirige le mouvement vers les cytokines sécrétées. o Facteurs paracrines : Cellules du stroma → sécrètent des chimiokines (HGF/SCF). ▪ Cela démontre l’importance du tissu conjonctif environnant. ▪ Retrouvés en grand nombre dans les glioblastomes multiformes des cancers du cerveau. o Produits de clivage (collagène et lamine) et facteurs de croissance (insuline-like growth factor I et II) → agissent comme facteurs chimiotactiques pour la tumeur. Le stroma et la matrice extracellulaire ne sont pas des barrières efficaces contre les cellules tumorales, mais plutôt des environnements variés dans lesquels des signaux entre les cellules tumorales et les cellules stromales peuvent promouvoir ou prévenir la tumorigenèse et/ou la progression tumorale. * Cellules stromales interagissant avec la tumeur : o Cellules de l’immunité innée et adaptative o Fibroblastes Il faut se souvenir que la matrice extracellulaire et les cellules tumorales sont en constante communication et interaction. Les cellules tumorales les plus dangereuses sont donc celles qui peuvent s’adapter à leur environnement et l’utiliser à leur fin.

Answer 49

1) Une fois dans la circulation, les cellules sont particulièrement vulnérables aux défenses immunitaires innées et acquises, raison pour laquelle la croissance des cellules tumorales à des sites distants de sa zone d’origine est hautement inefficace, heureusement pour le patient. * La majorité des cellules tumorales voyagent seules. * D’autres vont s’agréger et adhérer à des cellules sanguines (plaquettes). → Embolie o L’agglomération peut améliorer la survie de la cellule en évitant les cellules hôtes anti-tumorales. 2) L’arrêt et l’extravasation de la cellule tumorale ou de l’embolie dans les sites distants impliquent l’adhésion à l’endothélium du lit vasculaire et l’invasion dans le tissu. * Le processus d’adhésion au lit vasculaire et l’invasion des tissus peut être plus difficile que de s’échapper de la tumeur primaire. Cela peut être dû à : o Dépendance des cellules tumorales à un stroma réceptif et favorable à sa croissance o Reconnaissance et suppression par les cellules immunitaires résidentes du tissu du second site (site à distance) o État de dormance des micrométastases (survie prolongée des micrométastases sans progression) * Le site des métastases dépend de 2 facteurs : o La localisation anatomique et le drainage vasculaire de la tumeur primaire o Le tropisme (attirance) de tumeurs particuliers pour des tissus spécifiques * De plus, notons que la plupart des métastases surviennent au niveau des premiers lits capillaires qu’elles rencontrent (foie et poumons). Cependant, ce n’est pas toujours vrai, car : o Les cellules tumorales pourraient avoir seulement des molécules d’adhésions (CAMs) dont les ligands sont exprimés préférentiellement sur l’endothélium de certains organes cibles. o Les cellules tumorales expriment des récepteurs à chimiokines qui vont favoriser la migration des cellules tumorales au site où ces cytokines sont exprimées. ▪ ex : Retrouvé dans le cancer du sein - Les cellules tumorales expriment les récepteurs aux chimiokines CXCR4. - Ces chimiokines sont fortement exprimées dans les tissus où le cancer du sein va se métastaser. o Certains tissus ne sont pas des environnements favorables à la croissance des tumeurs, même s’ils sont très vascularisés (muscles et rate). ▪ Les cellules tumorales sécrètent des cytokines et des facteurs de croissances (et des protéases) qui agissent sur les cellules du stroma. → Le tissu conjonctif concerné est modifié et devient alors un site métastasique favorable pour les cellules cancéreuses

Answer 50

Cette approche tente d’expliquer pourquoi seulement certaines tumeurs vont faire des métastases et d’autres non. * Cependant, nous n’avons pas encore de réponses certaines, mais que quelques hypothèses. La taille et le type de tumeur ne permettent pas d'expliquer correctement le comportement des cancers. Il reste à savoir si : * Les métastases sont simplement probabilistes : une question de chance multipliée par le nombre de cellules tumorales et le temps. o Les grosses tumeurs ont tendance à plus métastaser, car souvent, elles sont là depuis plus longtemps, donc ont plus de chance d’avoir créé des métastases. * Les métastases reflètent des différences inhérentes/intrinsèques du potentiel métastatique : modèle déterministe o Modèle d’évolution clonique ▪ Ce modèle suggère que la métastase est inévitable avec certaines tumeurs, car la tumeur héberge des cellules avec un phénotype métastatique spécifique. ▪ Alors qu’il y a accumulation de mutations rendant certaines cellules non stables, seul un certain type de cellules développe la bonne combinaison de produits génétiques pour compléter les étapes de la métastase (il est à noter, cependant, que cette théorie se trouve à être contestée par de nouvelles expériences). o Nouveau modèle : Les métastases ne sont pas dépendantes de génération aléatoire (stochastique) de sous-clones métastatiques. ▪ Les métastases seraient le résultat d’anormalités multiples qui arriveraient lors de la carcinogénèse primaire – une sorte de prédisposition générale → signature métastasique ▪ La signature peut impliquer les propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses, mais aussi les caractéristiques de leur microenvironnement (composantes du stroma, présence de cellules immunitaires infiltrées, angiogenèse). ▪ Ce serait donc une propriété intrinsèque acquise lors de la carcinogenèse. → La réalité serait probablement un mélange des deux théories (A+B → C).

Answer 51

* SNAIL et TWIST sont candidats pour être des oncogènes métastasiques : codent pour des facteurs de transcription, dont la première fonction est de promouvoir un processus appelé « transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) » (transition de l’épithélium vers le mésenchyme). o Il comprend la diminution de l’expression des marqueurs de l’épithélium (E-cadhérine) et l’augmentation des marqueurs du mésenchyme (vimentin, actine des muscles lisses) sur les cellules du carcinome. → Favorise le développement d’un phénotype promigratoire essentiel aux métastases. o Ce processus s’accompagne de sécrétions d’enzymes protéolytiques. → Favorise la migration et l’invasion. L’interaction entre les cellules tumorales et le stroma serait un stimulus pour la stimulation de l’activité de SNAIL et de TWIST : perte de l’expression de E-cadhérine = événement clé dans EMT

Answer 52

Métabolisme des cellules cancéreuses caractérisé par une grande utilisation de glucose et une augmentation de la conversion du glucose au lactose (fermentation) par la voie glycolytique. * Reconnu en tant que glycolyse aérobique ou effet de Warburg o Question de base dans plusieurs recherches : pourquoi est-il avantageux pour les cellules cancéreuses de se baser surtout sur la glycolyse au lieu de la phosphorylation oxydative, qui est plus efficace pour produire de l’ATP ? ▪ Phénomène qui se retrouve également chez les cellules normales qui prolifèrent de façon rapide → donc type de mécanisme général chez les cellules prolifératives. ▪ La glycolyse produit des réactions qui génèrent des métabolites intermédiaires nécessaires pour la synthèse de composants cellulaires (ex : ADN, ARN, protéines, lipides, organelles), contrairement à la phosphorylation oxydative. → Mécanisme qui favorise la croissance et qui est plus avantageuse pour les cellules prolifératrices. En clinique : * Visualisation de la tumeur par le PET scan qui détecte du glucose-marqué et injecté dans les positions. → Finit préférentiellement dans les cellules cancéreuses qui les ingèrent de façon importante.

Answer 53

* Produite par les voies de signalisations subséquentes aux récepteurs de croissance (growth factors). o Ce sont les mêmes voies de signalisation qui sont dérégulées par des mutations dans les gènes oncogènes et suppresseurs tumoraux dans les cancers o Des signaux venant des récepteurs de croissance vont influencer non seulement le noyau, mais également le métabolisme en augmentant la prise de glucose et en inhibant l’activité de la kinase pyruvate (enzyme qui catalyse la dernière étape de la voie glycolytique). ▪ Crée un effet d’embouchement, qui augmente ainsi les intermédiaires précédant qui vont alors être utilisés pour la synthèse de l’ADN, l’ARN et protéique. * Signalisation de RAS o Augmente l’activité des transporteurs de glucose et de multiples enzymes glycolytiques (augmentant ainsi la glycolyse). o Favorise l’utilisation des intermédiaires mitochondriales pour des voies menant vers la biosynthèse lipidique. o Stimule des facteurs pour la synthèse protéique. * Facteur de transcription MYC o Voie de signalisation pour la croissance qui augmente l’expression de MYC. o Apporte des changements dans l’expression génique qui supportent le métabolisme anabolique et la croissance cellulaire. ▪ ex : Gènes impliqués pour des enzymes glycolytiques et la glutaminase (utile pour la biosynthèse).

Answer 54

* Gènes qui vont souvent inhiber, en temps normal, les voies métaboliques qui supportent la croissance. o ex : NF1 et PTEN inhibent les signaux suivant les récepteurs de croissance et RAS, opposant ainsi l’effet de Warburg. o ex : p53 augmente la régulation de gènes qui, collectivement, inhibent la prise de glucose, la glycolyse, la lipogenèse et la génération de NADPH (cofacteur essentiel pour la biosynthèse de macromolécules). → Donc, la fonction de plusieurs oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs est intrinsèquement interreliée avec le métabolisme cellulaire.

Answer 55

* L’autophagie est un état de déficience nutritionnel sévère dans lequel les cellules vont arrêter leur croissance et également ingérer leurs propres organelles/protéines/membranes pour produire de l’énergie. * Les cellules tumorales semblent être capable de croître dans des conditions sous-optimales sans déclencher l’autophagie. o Implique que les voies signalant l’autophagie sont dérégulées. o Plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs sont des promoteurs de l’autophagie. * Toutefois, l’autophagie peut être utilisée à l’avantage des cellules tumorales. o ex : Dans des conditions de déficience nutritionnel sévère, les cellules tumorales peuvent utiliser l’autophagie pour rentrer dans un état « dormant », ou d’hibernation métabolique. ▪ Permet aux cellules de survivre dans des conditions sous-optimales pendant de longues périodes. ▪ Ces cellules sont résistantes aux thérapies qui ciblent les cellules prolifératrices.

Answer 56

* Mécanisme d’oncogénèse impliquant des mutations dans des enzymes participant au cycle de Krebs. o ex : Isocitrate déshydrogénase (IDH) * Étapes du mécanisme impliquant l’IDH : o Obtention d’une mutation causant la perte de fonction d’IDH et un gain de fonction d’IDH, qui catalyse la production de 2- hydroxglutarate (2-HG). ▪ Ces types de mutations sont impliqués dans une grande diversité de cancers. ▪ Étant donné que l’IDH muté a une structure différente, il a été possible de fabriquer des médicaments qui lui sont spécifiques, sans altérer la fonction de l’IDH normal (ces médicaments sont testés en ce moment). o 2-HG agit en tant qu’inhibiteur pour plusieurs enzymes de la famille TET (dont TET2). ▪ Considéré comme un oncométabolite. o TET2 est un facteur qui régule la méthylation d’ADN (impliqué dans le contrôle épigénétique de l’expression génique ; mécanisme qui est souvent affecté lors des cancers). o La méthylation anormale d’ADN mène à une expression anormale de gènes cancéreux menant à la transformation cellulaire et l’oncogénèse. * Donc : Des oncoprotéines (comme IDH-muté) mènent à une grande production d’oncométabolites (ex : 2-HG), qui vont causer des changements épigénétiques et donc, des changements dans l’expression génique, qui sont oncogéniques.

Answer 57

Le système immunitaire scan en permanence le corps à la recherche de cellules malignes. Il semble y avoir une corrélation entre l’étendue de l’infiltration immune et le pronostic. Il y a une incidence augmentée de cancer chez les patients immunodéficients. * Les cellules cancéreuses présentent plusieurs antigènes qui stimulent le système immunitaire, dans le but de prévenir le cancer. * La réponse immunitaire aux tumeurs établies est inefficace et promeut parfois la croissance cellulaire. o Changements dans les cellules qui leur permettent de s’évader de la réponse inflammatoire et de créer une réponse pro-tumorale.

Answer 58

Le développement d’un cancer est causé par des mutations aux gènes oncogènes et dans les gènes de suppression tumoraux. (Driver mutation : mutations qui favorisent la survie et la reproduction des clones dans leur micro-environnement). De par leur instabilité génétique, des « passenger mutations » peuvent aussi survenir (mutations associées à l’expansion clonale puisqu’elles arrivent sur le même génome que les driver mutations, mais n’ont pas d’effet sur la santé des clones). * Très fréquent dans les cancers avec exposition à des éléments mutagènes (exposition au soleil, tabac). Toutes ces mutations permettent la production de nouvelles séquences de protéines (néoantigènes) qui sont méconnues du système immunitaire et qui peuvent favoriser une réaction immunitaire. La réponse immunitaire peut aussi survenir sur des protéines non-mutées exprimées sur la tumeur.

Answer 59

* Tyrosinase : Enzyme impliquée dans la biosynthèse de la mélanine. Elle est présente seulement sur les mélanocytes normaux et les mélanomes. o La théorie la plus commune est que la quantité constamment produite est minime sur les mélanocytes, donc le phénomène de tolérance n’a pas lieu et l’activation immunitaire non plus. * Antigène cancer-testis : Encodé par des gènes silencieux dans tous les tissus. Exprimé sur les cellules germinales des testicules. o Ces protéines sont exprimées sur les surfaces des testicules, mais pas dans une forme reconnaissable par les lymphocytes T CD8+. o On reconnait que cet antigène est tumeur spécifique seulement et est capable de stimuler une réponse immune anti-tumorale. * Protéines virales : Protéines présentes sur les cellules cancéreuses, transformées par des virus oncogènes. o Surtout présentes dans les cellules en latence infectées par de l’ADN viral. o Infection par le virus du papillome humain (VPH) et le virus Epstein-Barr (EBV) o Permet la reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+. o Les carcinomes causés par le VPH et les lymphomes causés par le EBV apparaissent surtout chez les patients immunodéficients (ex : patient atteints du VIH).

Answer 60

1. Mort d’une cellule cancéreuse (apparaît dans tous les cancers, puisque la cellule a une croissance anormale, du stress métabolique ou une hypoxie). 2. Des signaux indiquant un danger sont libérés par la cellule à son apoptose. 3. Activation des cellules environnantes (phagocytes résidents et cellules présentatrices d’antigènes). 4. Phagocytose par les cellules dendritiques. Migration vers les nœuds lymphatiques et présentation à l’aide des CMH des antigènes tumoraux (ce phénomène fait référence à la présentation croisée). 5. Reconnaissance par un lymphocyte T CD8 qui s’active, prolifère et se différencie en lymphocyte T cytotoxique. 6. Le lymphocyte T cytotoxique migre vers le site tumoral et tue les cellules néoplasiques qui présentent le même antigène tumoral sur leur CMH-I. 7. Les lymphocytes Th1 producteurs d’INF-gamma peuvent reconnaître l’antigène tumoral et activer les macrophages pour contribuer à la destruction des cellules tumorales. Des mutations génétiques font que les lymphocytes T cytotoxiques ne reconnaissent pas les cellules cancéreuses. Il existe un lien entre l’infiltration de lymphocytes T cytotoxiques et de lymphocytes Th1 dans le site tumoral et un bon pronostic.

Answer 61

Si malgré les défenses immunitaires naturelles, des néoplasies arrivent à atteindre des tailles significatives, c’est parce que : 1. Les cellules ont réussi à devenir invisibles pour le système immunitaire. 2. Elles expriment des facteurs qui suppriment la réponse immunitaire. Mutations qui permettent de diminuer la réponse des lymphocytes T cytotoxiques : * Mutation acquise β2-microglobuline : o Diminue l’assemblage de CMH-I. o Augmente la production de protéines qui inhibent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques. ▪ Ces protéines permettent l’activation des points de contrôle immunitaires (voie inhibitrice qui permet la tolérance du soi en réduisant l’ampleur et la durée de la réponse immunitaire pour limiter les dommages collatéraux). * Protéine PD-L1 (programmed cell-death ligand 1) : souvent exprimée sur la surface des cellules tumorales. o Lors de la liaison du PD-L1 au PD-1 des lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes T ne sont pas activés et ne tuent pas la cellule. * CTLA-4 : Présente sur les lymphocytes T cytotoxiques et inhibe l’activation du lymphocyte T. En clinique, on utilise ce processus à notre avantage pour créer des anticorps qui vont se lier à ces points de contrôle immunitaires et permettre la destruction des tumeurs. → Immunothérapie. Leur efficacité est de 10-30% dans les tumeurs solides (mélanome, cancer des poumons et de la vessie) et meilleure dans les cancers hématologiques (lymphome hodgkinien). Une conséquence de ces thérapies est le développement d’effets secondaires auto-immuns. On essaie aussi de développer des vaccins ou des lymphocytes T exogènes qui comportent des récepteurs particuliers aux antigènes tumoraux (chimeric antigen receptors ou CAR ; anticorps qui se lient aux antigènes tumoraux et produisent l’activation du lymphocyte T) – efficaces pour les leucémies. Les effets secondaires des lymphocytes T CAR (CAR T-cells) sont associés à une libération importante de cytokines (cytokine release syndrome). Certaines tumeurs libèrent des facteurs qui ne sont pas totalement différenciés. Ces facteurs altèrent la fonction des macrophages et lymphocytes Th2. Cela augmente l’angiogenèse, la fibrose tissulaire et active les macrophages M2 (leur rôle est de supprimer la réponse immunitaire pendant la guérison d’une plaie). Tous ces événements favorisent la croissance tumorale.

Answer 62

Malgré la présence constante d’agents mutagènes (soleil, produits chimiques, radiations), le développement de cellules cancéreuses est rare, car les cellules du corps peuvent détecter et réparer leur ADN endommagé. Certains individus ont des désordres héréditaires qui leur causent une déficience dans la réparation de l’ADN (gènes codant pour les protéines impliquées dans la réparation de l’ADN déficients). Ces individus ont un plus haut risque de développer des cancers. Certains cancers peuvent aussi induire des mutations dans le processus de réparation de l’ADN.

Answer 63

* Réparation des mésappariements (mismatch repair ou MMR) : o Carcinome du colon héréditaire (HNPCC) : Il y a une diminution de la correction des erreurs de retranscription et ces erreurs s’accumulent. Dans le cas du HNPCC, ils ont détecté 4 gènes de mismatch repair. Leur effet sur la croissance cellulaire est indirect, car ils permettent la production de gènes mutés pendant la réplication cellulaire. o Dans le génome des patients qui ont des gènes de mismatch repair, ils présentent des instabilités microsatellites (les microsatellites sont des réparations de 1 à 6 nucléotides). Les microsatellites de patients avec gènes mutés sont de taille différents et instables. * Réparation par excision des nucléotides (nucleotide excision repair ou NER) : o Xeroderma pimentosum : Risque de cancer de la peau causé par l’exposition aux UV. Les rayons UV causent du cross-linking des résidus pyrimidines de l’ADN des cellules exposées au soleil. Le processus d’excision permettant de réparer ce dommage est défectueux chez certaines personnes, ce qui augmente le risque de cancer chez ces individus. * Réparation par recombinaison homologue : o Hypersensibilité à certains facteurs endommageant de l’ADN, comme les radiations ionisantes et les motardes azotées. o Lorsqu’exposées à ces agents, les personnes susceptibles peuvent développer des cancers, mais aussi des effets neurologiques (ataxie-télangiectasie), de l’anémie (anémie de Fanconi) et des effets mentaux (syndrome de Bloom). o Un gène en cause est le ATM (encode une protéine kinase qui repère les dommages et active le p53 pour créer une réparation de l’ADN ou l’apoptose). o Autre exemple : Mutation des gènes BRCA1 et 2 sont impliqués dans 50% des cancers du sein familiaux. Ils causent aussi des cancers des ovaires et de la prostate (et du pancréas, de la vésicule biliaire, de l’estomac, des lymphocytes B et des mélanocytes pour BRCA2). ▪ Leur rôle n’est pas élucidé, mais BRCA1 serait lié à la voie ATM-kinase et BRCA2, à la protéine RAD51 (responsable de la combinaison homologue). ▪ Les deux copies de BCRA1 et BCRA2 doivent être inactivées pour que le cancer se développe.

Answer 64

APC et TP53 (souvent inactivés dans les cancers sporadiques) Mutations dans les gènes RAG1 et RAG2, qui permettent des recombinaisons, peuvent mener à des cancers des lymphocytes B et T. Ces gènes permettent l’assemblage d’immunoglobulines fonctionnelles et des récepteurs des lymphocytes T. Mutation dans le codage de AID (activation-induced cytosine deaminase) est responsable de la recombinaison somatique (processus de diversification des immunoglobulines), et la commutation isotypique des immunoglobulines est responsable de plusieurs néoplasies lymphoïdes.

Answer 65

Les cancers infiltrants provoquent une réaction inflammatoire chronique. Dans les cas avancés de cancer, des symptômes systémiques inflammatoire peuvent même se manifester (anémie, fatigue, cachexie). L’inflammation et les cellules inflammatoires promeuvent en soi l’expression des marqueurs du cancer. Ces effets peuvent se faire directement sur la cellule tumorale ou bien indirectement sur les cellules stromales (fibroblastes et cellules endothéliales).

Answer 66

* Augmentation des facteurs de croissance : Largage de facteurs de croissance par les leucocytes et les cellules stromales, comme l’EGF, et libération de protéases qui libèrent les facteurs de croissance de la matrice extracellulaire. * Suppression des suppresseurs de croissance : La prolifération cellulaire est limitée par l’interaction entre les cellules, et entre les cellules et la matrice extracellulaire. Les protéases libérées par les cellules inflammatoires dégradent les liens d’adhésion, donc on favorise la prolifération cellulaire en enlevant la limitation. * Augmentation de la résistance à la mort cellulaire : Le détachement des cellules épithéliales de la membrane basale et la diminution de l’interaction cellule-cellule peut mener à une mort cellulaire programmée appelée anoïkose. Les macrophages permettent de prévenir cette mort cellulaire par l’expression de molécules d’adhésion, comme les intégrines, qui favorisent des interactions physiques avec les cellules tumorales. * Angiogenèse : Les cellules inflammatoires libèrent de nombreux facteurs, comme le VEGF, qui stimulent l’angiogenèse. * Invasion et métastase : Les protéases libérées par les macrophages favorisent un remodelage de la matrice extracellulaire pour laisser passer plus facilement les cellules tumorales, tandis que les facteurs TNF et EGF stimulent la motilité des cellules tumorales. Également, des facteurs libérés par les cellules stromales, comme le TGF-𝛃, stimulent la transition épithélium-mésenchyme, qui est un élément clé pour les métastases. * Évitement de la destruction immunitaire : Des facteurs solubles libérés par les macrophages et les cellules stromales contribuent à un environnement immunosuppresseur autour de la tumeur. Par exemple, on pense que le TGF-𝛃 augmente le recrutement des lymphocytes Treg ou favorise la suppression de la fonction des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques.

Answer 67

* Lors d’inflammation chronique causée par des infections microbiennes ou des réactions auto-immunes : o ex : Œsophage de Barrett, colite ulcéreuse, gastrite à H. pylori, hépatites B et C, pancréatite chronique. o Lors d’inflammation chronique, il y a une prolifération compensatoire des cellules afin de réparer les dommages. Ce processus de régénération est aidé par des facteurs de croissance, des cytokines, des chimiokines et d’autres produits par les cellules immunitaires activées. La réplication persistante et la diminution de l’apoptose amène plus de risque de mutations sur les gènes qui sont impliqués dans la carcinogenèse. o Les cellules inflammatoires (neutrophiles) sécrètent des ROS, qui peuvent causer des dommages à l’ADN. * Lors d’inflammation causée par une tumeur o Les tumeurs sont infiltrées par des leucocytes et autres composantes de l’immunité innée et adaptative. o Elles peuvent protéger l’hôte contre la tumeur, mais peuvent aussi aider la carcinogenèse par les moyens décrits ci-dessus. NOTE : Il y a une expression élevée de COX-2 dans les cancers du côlon et autres tumeurs.

Answer 68

Une tumeur est dite bénigne quand ses caractéristiques microscopiques et globales sont considérées relativement innocentes, impliquant que ça restera localisé et se prête à une intervention chirurgicale locale.

Answer 69

: Une tumeur maligne, comme un néoplasme, implique que la lésion peut envahir et détruire les structures adjacentes, se propager à des sites distants (métastases) et causer la mort. * Toutes les tumeurs, bénignes ou malignes, ont 2 composantes de base : o Parenchyme : composé de cellules transformées ou néoplasiques o Stroma (de soutien, dérivé de l’hôte, non néoplasique) : composé de tissu conjonctif, vaisseaux sanguins et cellules inflammatoires ▪ Crucial à la croissance de la néoplasie, car apporte l’approvisionnement en sang.

Answer 70

La majorité des lésions bénignes épithéliales sont détectées par une mammographie. Leur importance clinique est la relation avec leur risque subséquent de développer un cancer du sein. * Maladie non proliférative (pas associée à un risque augmenté de cancer) o Non proliférative, car les lésions contiennent des couches simples de cellules épithéliales. o 3 changements morphologiques majeurs : ▪ Kyste : - Le plus commun des 3. - Masse creuse à contenu liquidien. - Bordé par une couche de cellules luminales qui subissent souvent une métaplasie apocrine. - Les sécrétions apocrines peuvent calcifier et être détectées par mammographie. ▪ Fibrose : - Quand les kystes rupturent, la réponse aux débris peut être une inflammation chronique et de la fibrose, et peut produire un nodule palpable. ▪ Adénose * Maladie proliférative sans atypie (englobe les hyperplasies polyclonales, qui sont associées à un léger risque augmenté de cancer du sein) * Maladie proliférative avec atypie (associée à un risque augmenté modeste de cancer du sein) o Prolifération cellulaire anormale qui comporte des atypies nucléaires et des changements architecturaux jugés significatifs, mais insuffisants en soi pour un diagnostic de carcinome in situ. o ALH (atypical lobular hyperplasia) ▪ Hausse du nombre de cellules anormales dans les glandes produisant le lait, appelées lobules. o ADH (atypical ductal hyperplasia) ▪ Hausse du nombre de cellules anormales dans les canaux mammaires (plus fréquent). ▪ Cellules uniformes en apparence et forment des espaces fortement marginés ou des ponts rigides. o Ressemblent au LCIS et au DCIS, mais plus limités en superfici

Answer 71

Les cancers sont classifiés en fonction de leur pénétration (carcinome envahissant) ou de leur non-pénétration (carcinome in situ) de la membrane basale.

Answer 72

Le pronostic de ce type de cancer est meilleur que la variété envahissante, car les cellules tumorales n’ont pas encore acquis la capacité d’envahir les tissus, donc la membrane basale est toujours intacte. Ils sont confinés à la membrane basale et n’envahissent pas le stroma et les canaux lymphatiques. Il y en a 2 types :

Answer 73

o Déforme les lobules en espaces ressemblant à des conduits. o Associé à la calcification. o Si non traité, progresse en cancer invasif chez 1/3 des cas, habituellement dans le même sein et quadrant.

Answer 74

o Dilate les lobules impliqués. o Il est uniforme en apparence : les cellules sont monomorphiques, ont des noyaux fades et ronds et se trouvent en grappes dans les lobules. o Très rarement associé à la calcification. o Environ 1/3 des cas progresse en carcinome invasif et le carcinome invasif peut survenir dans le même sein ou l’autre sein. o LCIS est un marqueur du risque augmenté de carcinome dans les 2 seins et un précurseur direct de certains cancers.

Answer 75

Néoplasie maligne prenant naissance dans les canaux ou, plus rarement, dans les lobules mammaires et capable d’envahir les vaisseaux sanguins ou lymphatiques et se propager à distance. Les cancers envahissant sont souvent accompagnés de foyers de carcinomes in situ.

Answer 76

* Carcinome canalaire envahissant : * Carcinome lobulaire envahissant : * Carcinome inflammatoire : * Carcinome médullaire : * Carcinome colloïde (mucinous) : * Carcinome tubulaire :

Answer 77

o Associé au DCIS et n’est pas classifié dans un des types ci-dessous. o La majorité produira une réponse desmoplastique (remplace la graisse du sein normal et mène éventuellement à l’apparence d’une masse palpable dure et irrégulière). o 50 à 65% expriment les récepteurs d’œstrogènes (ER), 20% sont HER2 positif et 15% sont négatif pour ER et HER2.

Answer 78

o Les cellules envahissent le stroma individuellement et sont souvent alignées en ligne unique. o La majorité se manifeste comme une masse palpable et des densités à la mammographie. o La majorité de ces carcinomes expriment des récepteurs aux hormones (ER/PR). Surexpression de HER2/neu est très rare.

Answer 79

o Défini par sa présentation clinique au lieu d’une morphologie spécifique. o Patient se présente avec un sein gonflé érythémateux, d’apparence d’une peau d’orange, sans masse palpable. o Le carcinome invasif associé est généralement faiblement différencié, infiltre de manière diffuse et obstrue les espaces lymphatiques dermiques (ce qui causent l’apparence inflammatoire, mais il y a absence de réelle inflammation). Le blocage qui résulte amène un œdème. o Il fait des métastases vers des sites distants.

Answer 80

o Pousse souvent comme des masses rondes. o Cellules anaplasiques larges associées avec des infiltrats prononcés de lymphocytes, composés en prédominance de lymphocytes T. o Souvent vu chez les femmes avec mutation de BRCA-1, mais la plupart des femmes ayant ce carcinome ne sont pas porteuses. o Pas de récepteurs d’hormones, ni surexpression de HER2/neu.

Answer 81

o Les cellules produisent des quantités abondantes de mucine extracellulaire. o Les tumeurs sont généralement molles et gélatineuses à cause de la mucine. o La majorité exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexpriment pas HER2/neu.

Answer 82

o Petites masses irrégulières o Les tubules sont bien formés et ont des noyaux de bas grades. o Il exprime les récepteurs d’hormones, mais ne surexprime pas HER2/neu. o Bon pronostic

Answer 83

Ces agents n’ont pas besoin d’être métabolisés pour avoir une action carcinogène. Ce sont des carcinogènes faibles, mais sont utiles en chimiothérapie (ex : agents alkylants), mais aussi pour des désordres non-néoplasiques (arthrite rhumatoïde ou granulomatose avec polyangéite). Ils peuvent cependant provoquer une seconde forme de cancer subséquent, habituellement des leucémies.

Answer 84

Ce sont des agents qui deviennent actifs après la métabolisation pour devenir carcinogènes (ex : hydrocarbones polycycliques : benzos et pyrènes). Ils proviennent souvent de la combustion (charbon, graisses animales, poissons fumés). Ils sont métabolisés en époxides, qui réagissent de manière covalente avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Les aromatiques aminées et les colorants azoïques sont d’autres catégories de ce type d’agent (ex : -naphtylamine dans les colorants anilines – cancer de la vessie). Il y a un nouvel intérêt d’étude pour les allèles des enzymes métaboliques (ex : cytochrome P-450), car les différences alléliques pourraient jouer un rôle sur l’activation du carcinogène, et donc sur le risque de développer un cancer.

Answer 85

Les carcinogènes (directs ou produits finaux) contiennent des régions électrophiles qui forment des adduits avec l’ADN, l’ARN et les protéines. Tous les gènes peuvent être affectés, mais ce sont les mutations dans les gènes propres aux cancers qui vont ultimement être dangereux. Certains carcinogènes vont avoir un effet délétère sur l’ADN de manière spécifique (ex : aflatoxin B1 qui cause une mutation des mêmes codons dans TP53). C’est aussi le cas pour les dommages causés par les UV, le tabac, etc. : ce sont de bons outils pour l’étude épidémiologique des cancers. L’agent carcinogène provoque la phase d’initiation. Dans cette phase, il peut être détoxifié et excrété, il peut causer des lésions à l’ADN qui seront réparées ou des lésions à l’ADN qui vont causer l’apoptose. Si les lésions à l’ADN ne sont pas réparées et ne causent pas l’apoptose, la cellule sera alors dite « initiée ». Elle entre ensuite en phase de promotion. La promotion n’est pas en elle-même mutagène, mais elle augmente les risques par augmentation de la prolifération clonale des cellules initiées. Les promoteurs contribuent à augmenter les mutations, parce qu’elles forcent les cellules à proliférer, ce qui peut continuer à augmenter les erreurs d’ADN. L’induction de la prolifération cellulaire est une condition sine qua non de la promotion tumorale. (sine qua non = « sans laquelle cela ne pourrait pas être ») * ex : Hyperplasie de l’endomètre utérin, réparation des dommages chroniques du foie.

Answer 86

Le processus est bien connu au niveau animal, mais on trouve en pratique très peu de virus qui sont reliés au cancer humain.

Answer 87

Le Human T-cell leukemia virus de type 1 (HTLV-1) est le seul RÉTROVIRUS connu chez l’humain à causer des cancers. Il peut causer des leucémies/lymphomes. * Endémique au niveau du Japon, des Caraïbes, de l’Amérique du Sud, de l’Afrique et sporadiquement, des États-Unis. * Environ 15-20 millions de personnes sont infectées. * Similaire au VIH, HTLV-1 a du tropisme pour les T-CD4. Les T-CD4 sont les vecteurs de la maladie : la transmission se fait donc par le sang, par contact sexuel, par allaitement. * Seulement 3 à 5% des personnes infectées développent la maladie après une période de latence de 40-60 ans. Le mécanisme n’est pas bien compris : aucun gène oncogène. Cependant, on a découvert que l’intégration virale possède un pattern clonal. L’intégration du gène viral dans les chromosomes de l’hôte est aléatoire (différent entre les types de cancer), mais l’intégration est toujours localisée au même endroit pour un même cancer. Ceci démontre que HTLV-1 doit être présent avant la transformation cancéreuse.

Answer 88

Le génome contient gag, pol, env et des régions terminales longues et répétitives typiques

Answer 89

Tax : La protéine produite par Tax participe à la transformation par HTLV-1. 1) Tax permet la transcription à partir de 5’ des régions longues terminales et répétitives. 2) Altérations de la transcription de l’hôte et interactions avec les protéines de l’hôte. * Augmentent la survie et la croissance des cellules infectées via : o Activation de PI3 kinase o Augmentation de l’expression de cycline D o Répression des inhibiteurs CDK o Activation de la transcription de NF-κB * Augmentent l’instabilité génomique.

Answer 90

On pense que Tax, par son activité, augmente l’instabilité cellulaire et augmente les risques de mutations, ce qui cause les leucémies. L’accumulation de mutations provoque une population monoclonale néoplasique de lymphocytes T. Les mutations qu’on pense qui influencent le plus sont les mutations du signalement de TCR et la stimulation NF-κB.

Answer 91

5 virus humains sont d’intérêts : * Virus du papillome humain (VPH) * Virus Epstein-Barr (EBV) * Kaposi sarcoma herpesvirus (KSHV ou human herpesvirus-8 (HHV-8)) * Polyomavirus à cellules de Merkel (Merkel cell virus) * Virus de l’hépatite B (VHB)

Answer 92

Les souches de 1 à 8 forment des verrues de faible malignité. Les souches 16 et 18 sont à plus hauts risques, surtout au niveau du col de l’utérus, au niveau anogénital et 20% des cancers oropharyngés. Le potentiel oncogénique s’explique avec deux gènes viraux E6 et E7. * Le E6 des souches plus risquées ont plus d’affinité pour p53 que leur homologue moins risqué. L’augmentation de l’expression de TERT (sous-unités catalytiques de la télomérase) contribue à l’immortalité. * Le E7 augmente la rapidité à laquelle la cellule passe du cycle cellulaire G1 à S. E7 se lie à RB-E2F, RB étant un régulateur qui séquestre E2F qui est un facteur de transcription. La liaison libère E2F. Les souches de haute affinité ont des E7 qui lient plus fortement RB. E7 lie également les inhibiteurs p21. L’infection au VPH n’est pas suffisante pour causer la carcinogenèse. Il faut aussi une transformation dans des gènes de l’hôte, comme RAS. On peut naturellement se débarrasser du VPH par processus immunologique. Les gens immunosupprimés qui sont infectés par le VPH ont donc plus de chances de développer des cancers.

Answer 93

Il cause le lymphome de Burkitt des lymphocytes B. 1. EBV se lie aux récepteurs CD21 sur les lymphocytes B. * Expansion POLYclonale et génération de lignée immortelle de lymphoblastoïdes. Latent membrane proteine 1 (LMP1) promeut la prolifération et la survie en mimiquant CD40. Cependant, LMP1 est actif sans CD40L, et stimule la prolifération par NF-κB et JAK/STAT. 2. EBNA2 est une autre protéine encodée dans EBV, qui active les gènes de l’hôte : cycline D, famille des SRC. 3. EBV contient également une cytokine piratée de l’hôte : vIL-10. Cela prévient l’activation des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer la cellule infectée. 4. Habituellement, chez une personne avec une immunité normale, les lymphocytes T cytotoxiques vont tuer les lymphocytes B infectés et les gens vont être asymptomatique ou vont avoir un petit épisode de mononucléose. Cependant, certaines cellules vont diminuer l’expression de LMP1 et de EBNA2 (moins détectable) et vont devenir des lymphocytes B mémoires. 5. Dans les régions endémiques, ce sont les lymphocytes B infectés survivants qui se développent en lymphome de Burkitt lorsqu’il y a translocation t(8;14) qui active le gène MYC. * 80% des gens présentant le lymphome de Burkitt n’ont pas EBV, mais présentent la translocation t(8;14) de manière sporadique. 6. Dans les patients immunosupprimés, les colonies néoplasiques peuvent devenir monoclonales et la translocation MYC n’a pas toujours lieu. 7. 100% des carcinomes du nasopharynx dépendent d’une infection à EBV. L’intégration des gènes codant à l’EBV dans le génome de l’hôte est identique dans tous les carcinomes du nasopharynx, ce qui veut dire que l’infection à l’EBV doit arriver AVANT le cancer (lien de causalité). * Endémique au niveau du Sud de la Chine, en Afrique et chez les Inuits. * LMP1 est exprimé fortement (contrairement au lymphome de Burkitt), active le NF-κB et augmente l’expression de facteurs, comme VEGF et les métalloprotéases matricielles, qui peuvent contribuer à l’oncogenèse. 8. EBV est aussi associé au lymphome de Hodgkin, mais c’est discuté dans le chapitre 12 !

Answer 94

70-85% des carcinomes hépatocellulaires sont causés par VHB et VHC. * Incompréhension du mécanisme : Ils ne codent pas pour des oncogènes et pour VHB, l’insertion dans le génome de l’hôte est aléatoire (pas toujours la même localisation). On croit que le mécanisme provient du fait que ces virus causent une inflammation chronique causée par la mort d’hépatocytes, la régénération par compensation cellulaire (cytokines, facteurs de croissance, survie cellulaire, angiogenèse) et le dommage d’ADN (ROS). Un facteur clé est l’activation du facteur-, activant la voie NF-κB (NF-κB pathway), ce qui augmente la survie en bloquant l’apoptose, permettant aux cellules de survivre aux stress génétiques et aux mutations. Autres effets : * VHB code pour une protéine HBx, qui active plusieurs facteurs de transcription et pourrait être reliée à l’inactivation de p53. VHB, par son intégration aléatoire, peut causer des mutations par le réarrangement chromosomique. * VHC est encore moins bien compris, mais on croit qu’il code pour des protéines qui augmentent les facteurs de transcription de la croissance.

Answer 95

L’infection cause des adénocarcinomes gastriques et des lymphomes gastriques. C’est la première bactérie à avoir été classée comme carcinogène. Le mécanisme ressemble à aux VHB et VHC : les cancers sont provoqués par une réaction inflammatoire chronique. 1. Infection par H. pylori 2. Inflammation/gastrite 3. Atrophie gastrique 4. Métaplasie intestinale 5. Dysplasie 6. Cancer Cela prend plusieurs dizaines d’années pour se développer ainsi et n’arrive que dans 3% des gens infectés. H. pylori contient des oncogènes. Cytotoxin-associated A gene (CagA) se retrouve dans les lignées des adénocarcinomes gastriques. CagA est sécrétée dans le milieu, pénètre l’épithélium gastrique et initie les cascades de transcription de facteurs de croissance de manière non-contrôlée. Pour les lymphomes gastriques, il faut des lignées de H. pylori spécifiques et un polymorphisme des promoteurs de l’hôte, qui vont favoriser IL-1 et TNF. Les lymphomes gastriques prennent origine dans les lymphocytes B, qui deviennent des cellules ressemblant au mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). C’est pourquoi on les appelle MALT lymphomas (plus discuté au Chapitre 12 du Robbins). Mécanisme : 1. Infection par H. pylori 2. Activation des lymphocytes T spécifiques 3. Activation des lymphocytes B polyclonaux par les lymphocytes T 4. Une lignée monoclonale finit par émerger des lymphocytes B proliférants L’utilisation d’antibiotiques contre H. pylori va avoir un effet sur la tumeur en enlevant le stimulus antigénique.

Answer 96

1. Leur localisation (et leur effet sur les sites adjacents) * De très petites tumeurs ont des effets délétères selon leur emplacement. o ex1 : Adénome de l’hypophyse de 1 cm détruit le reste de la glande (hypopituitarisme). o ex2 : Léiomyome des artères rénales de 0,5 cm cause de l’ischémie rénale en diminuant le flot sanguin. o ex3 : Un carcinome de 0,5 cm dans les voies biliaires peut obstruer complètement le canal. 2. Leur activité fonctionnelle (synthèse hormonale, développement de syndromes paranéoplasiques) * Phénomène assez fréquent lorsqu’une masse se dépose sur une glande. o ex1 : Adénome ou carcinome sur les îlots bêta-pancréatiques crée de l’hyperinsulinisme. o ex2 : Adénome ou carcinome de la surrénale crée une hyperproduction d’aldostérone. 3. Saignements et infections lors d’ulcération des tissus avoisinants * Néoplasie dans la lumière des intestins peut causer une ulcération et une obstruction. 4. Symptômes causés par des ruptures ou infarctus 5. Cachexie et dégradation de l’état général * Cachexie : Perte de gras corporel et de masse maigre, fatigue, anorexie, anémie * Corrélation entre le progrès de la tumeur et l’état de cachexie. * La cachexie est causée par la libération de cytokines solubles par la tumeur et les macrophages de l’hôte (possiblement les TNF). o Le TNF réduit l’appétit et inhibe les lipoprotéines lipases (diminue la libération d’acide gras des lipoprotéines). * Chez les patients cancéreux, malgré l’anorexie, le nombre de calories brûlées et le métabolisme basal augmentent (vs. dans d’autres maladies ou le métabolisme basal diminue lors d’anorexie).

Answer 97

Symptômes qui ne peuvent pas être expliqués par l’action directe de la tumeur ou du tissus sous-jacent (10-15% des patients). Ces symptômes sont à surveiller, car : * Manifestations précoces d’une néoplasie occulte. * Ils causent des changements pathologiques sérieux et peuvent être létaux. * Les symptômes peuvent confondre le diagnostic, car ils peuvent mimer des effets métastatiques. Ces symptômes sont nombreux et peuvent mimer différents types de tumeurs (surtout néoplasie du sein, du sang et des poumons). * Hypercalcémie (le plus commun) o Multifactorielle, mais surtout causée par la production de protéines reliées à la parathormone (PTH) par les cellules tumorales. o Autres facteurs tumoraux impliqués : TGF-alpha et vitamine D activée o (Les métastases osseuse ostéolytiques causent aussi de l’hypercalcémie, mais elles ne sont pas considérées comme des syndromes paranéoplasiques.) * Syndrome de Cushing o Production ectopique d’ACTH ou de polypeptides ACTH-like o Présent dans le carcinome du poumon à petites cellules. * État d’hypercoagulabilité o Endocardite thrombotique (non bactérienne) o Thromboses veineuses * Clubbing digital * Ostéoarthropathie hypertrophique (carcinome des poumons)

Answer 98

Degré de différenciation des cellules tumorales, nombre de mitoses et présence de modifications architecturales spécifiques. * La gradation se fait par : bas grade ou haut grade, ou encore en 4 catégories. * Peu utile en clinique, car la relation histologique et l’action biologique est imparfaite. * Il est possible de caractériser une néoplasie avec des termes descriptifs (adénocarcinome pancréatique peu différencié).

Answer 99

Étendue de la néoplasie dans le corps (a une meilleure valeur clinique que le grade). * Se fait en 3 lettres : TNM pour primary Tumor, regional lymph Node involvement, Metastases * Ainsi, basé sur la taille de la lésion primaire, l’envahissement des nœuds lymphatiques et la présence de métastases. * T0 = in situ, T1 à T4 représentent la taille de la tumeur. * N0 = pas de nœuds lymphatiques impliqués, N1 à N3 représentent l’implication lymphatique. * M0 = pas de métastases, M1 = présence de métastases (parfois, il y a un M2 aussi)

Answer 100

MÉTHODES MORPHOLOGIQUES L’évaluation laboratoire d’une lésion est grandement influencée par le spécimen soumis à l’analyse. Ce spécimen doit être adéquat, représentatif et correctement préservé.

Answer 101

* Excision * Biopsie o Lorsque l’excision d’une lésion n’est pas possible, en contexte d’une large masse, le choix du site approprié pour la biopsie peut s’avérer difficile. En effet, les marges peuvent ne pas être représentatives de la tumeur et son centre peut être très nécrosé. o L’analyse d’une coupe congelée sur lame de la biopsie, au cours de laquelle l’échantillon est vite congelé et coupé, permet une analyse histologique rapide (en quelques minutes). ▪ Ne peut pas toujours être employée, selon les circonstances. - En cancer du sein, il est impossible de congeler le tissu retiré par biopsie, vu sa composition adipeuse, donc l’analyse est plus longue. * Biopsie à l’aiguille fine (fine-needle aspiration) o Aspiration de cellules provenant de la masse, suivie d’un examen cytologique sur lame de l’échantillon. o Requiert une chirurgie et les risques qui y sont associés. o Surtout utilisée pour les lésions palpables du sein, de la glande thyroïde, des ganglions lymphatiques et des glandes salivaires, mais l’avancée des technologies permet également de l’utiliser pour des structures plus profondes, telles que le foie, le pancréas et les ganglions lymphatiques pelviens * Frottis cytologique (Papanicolaou) o Les cellules néoplasiques étant moins cohésives, elles s’étendent dans les fluides et sécrétions, ce qui permet de rechercher des caractéristiques d’anaplasie (morphologie atypique) indiquant leur origine d’une tumeur. o Utilisé pour investiguer plusieurs types de cancer, dont le carcinome du col utérin, le carcinome endométrial, le carcinome bronchique, le carcinome gastrique et les tumeurs de la vessie et de la prostate, de même que pour l’identification de cellules tumorales dans les liquides abdominal, pleural, articulaire et cérébro-spinal. * Cytométrie en flux o Utilisée de routine pour la classification des leucémies et des lymphomes. o Des anticorps marqués par fluorescence contre des molécules de surface cellulaire ou des antigènes de différenciation sont utilisés pour obtenir le phénotype des cellules malignes.

Answer 102

Le dosage biochimique de marqueurs tumoraux (ex : enzymes associés à une tumeur, hormones, etc.) ne peut pas servir à faire un diagnostic définitif de cancer. Il peut toutefois être utilisé comme test de dépistage et est utile dans la surveillance de la réponse au traitement et dans la détection d’une récidive de la maladie.

Answer 103

* APS (antigène prostatique spécifique, ou PSA en anglais) o Utilisé pour le dépistage de l’adénocarcinome prostatique (suspicion si concentration sanguine élevée d’APS). ▪ Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut également être élevée en hyperplasie bénigne de la prostate et aucun niveau ne garantit l’absence de cancer de la prostate) o Très utile pour détecter une maladie résiduelle ou une récidive suivant les traitements du cancer de la prostate. * CEA (antigène carcino-embryonnaire) o Produit par les carcinomes du côlon, du pancréas et de l’estomac. o Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut être élevée dans diverses maladies bénignes) o Utile pour monitorer l’évolution de la maladie ou pour détecter une récidive. * AFP (alpha-fœtoprotéine) o Produite par des vestiges de la vésicule vitelline dans les gonades, des carcinomes hépatocellulaires et occasionnellement, par des tératocarcinomes et des carcinomes embryonnaires. o Test de faible sensibilité et de faible spécificité (car sa concentration peut être élevée dans diverses maladies bénignes) o Utile pour monitorer l’évolution de la maladie ou pour détecter une récidive.

Answer 104

Les tests de diagnostic moléculaire peuvent être utilisés pour : * Établir un diagnostic de malignité de la tumeur o Plusieurs cancers (ex : leucémies, lymphomes, sarcomes d’Ewing) sont définis par des translocations particulières. La détection de ces translocations peut mener à leur diagnostic. ▪ ex : Transcription BCR-ABL en leucémie myéloïde chronique (LMC) o Certains cancers hématologiques sont définis par la présence de mutations ponctuelles de certains oncogènes. ▪ ex : Mutation JAK2 en polycythemia vera * Établir un pronostic et prévoir le comportement de la tumeur o Certaines altérations génétiques sont associées à un faible pronostic ; ainsi, la présence de ces altérations détermine la thérapie subséquente. o Les tests de PCR et de FISH sont utilisés pour détecter les amplifications de certaines oncogènes, tels que HER2 et NMYC, qui fournissent de l’information sur le pronostic et le traitement du cancer du sein et du neuroblastome, respectivement. * Détecter une maladie résiduelle minimale après un traitement o Suivi par des tests sanguins très sensibles conçus pour identifier des séquences d’acides nucléiques spécifiques d’une tumeur. ▪ ex : La détection de BCR-ABL indique une maladie résiduelle chez les patients traités pour une LMC. * Déterminer les prédispositions héréditaires au cancer o La présence de mutation de gènes suppresseurs de tumeurs (ex : BRCA1) augmente le risque, chez un patient, de développer certains cancers. La détection des allèles mutés permet de : ▪ Élaborer un protocole de dépistage agressif pour le patient ou de faire une chirurgie prophylactique. ▪ Faire une consultation en génétique pour les proches à risque. * Décider du traitement approprié o La détection de certaines mutations en cancer permet d’orienter la thérapie vers un agent ciblant directement la mutation identifiée. ▪ À noter : Les traitements dirigés spécifiquement vers une mutation sont en important développement présentement. ▪ ex : La mutation V600E BRAF en mélanome permet l’utilisation des inhibiteurs BRAF.

Answer 105

o Amplification exponentielle de l’ADN (donc on extrait l’ADN, puis on l’amplifie) ▪ Pour amplifier le segment d’ADN d’intérêt, 2 amorces (primers) se connectant aux extrémités 3’ et 5’ de la séquence normale sont conçues. En utilisant des ADN polymérases et des cycles thermiques, l’ADN ciblé est fortement amplifié, via la production de millions de copies de la séquence d’ADN entre les deux sites d’amorce. Cette séquence multipliée est ensuite analysée (par comparaison de la séquence multipliée à une séquence normale ou par ajout de nucléotides complémentaires fluorescents). o Permet de détecter la présence de mutations, ainsi que de déterminer si la prolifération des récepteurs des lymphocytes T ou des gènes d’immunoglobulines est monoclonale (néoplasique) ou polyclonale (réactive)

Answer 106

o Sonde d’ADN marquée d’un colorant fluorescent qui est appliquée à des noyaux en métaphase ou en interphase. Cette sonde s’hybride à sa région chromosomique complémentaire, l’identifiant alors pour son observation sous microscope à fluorescence. (On utilise les cellules, il n’y a pas d’amplification de l’ADN.) o Exemple avec HER2 en cancer du sein : ▪ L’ADN du patient est hybridé avec une sonde fluorescente spécifique au gène HER2 et avec une deuxième sonde spécifique au chromosome 17 (le gène HER2 est situé sur le chromosome 17). Ensuite, les signaux émis par les 2 sondes (HER2 et chromosome 17) sont comptés, ce qui permet d'obtenir un ratio du nombre de copies du gène HER2 par rapport à celui du chromosome 17. o Bref, le FISH permet de visualiser et compter le nombre de copies d’un gène dans le noyau d’une cellule tumorale et ainsi, permet ainsi de détecter l’amplification du gène.

Answer 107

o Technique qui consiste à faire un « sandwich » autour de l’antigène. L’échantillon est exposé à un anticorps marqué spécifique à un antigène. Si cet antigène est présent, le marqueur s’active et devient visible (marqueur brun sur la photo). o Permet de détecter la surexpression d’une protéine. o Utile pour orienter le traitement et le pronostic (ex : identification de HER2 en cancer du sein) et est un adjuvant puissant aux analyses histologiques. o Exemple en cancer du sein : ▪ Le récepteur HER2/neu exprimé à la surface des cellules est coloré à l’aide d'un anticorps spécifique antiHER2, de façon à étudier le niveau d’expression de la protéine HER2 dans les cellules cancéreuses.

Answer 108

o Technique permettant de faire défiler des particules, molécules ou cellules à grande vitesse dans le faisceau d'un laser, lesquels émettent alors des signaux lumineux qui sont comptés et analysés. o Permet d’observer plusieurs anticorps spécifiques en même temps.

Answer 109

o Permet d’identifier des mutations dans les gènes du cancer (ex : TP53).

Answer 110

Le développement de technologies pouvant rapidement séquencer un génome complet (plutôt que seulement des gènes individuels) est prometteur. * Visualisation des modifications épigénétiques à l’échelle complète du génome → Épigénome * Quantification de tout l’ARN exprimé chez une population cellulaire → Transcriptome * Mesure de plusieurs protéines simultanément → Protéome * Capture (snapshot) de tous les métabolites d’une cellule → Métabolome Exemples de nouvelles technologies en développement : * Séquençage parallèle massif de l’ADN (next-generation sequencing) o Permet de déterminer toutes les mutations présentes dans la tumeur * Hybridation génomique comparative sur micro-puce (DNA arrays) – Profilage de l’expression o Comparaison de l’ADN d’un patient avec un ADN de contrôle grâce à l’hybridation de ces ADN marqués par fluorescence. On évalue l’intensité de la fluorescence des signaux détectés en comparaison avec l’ADN de référence. ▪ L’intensité de la fluorescence est proportionnelle au niveau d’expression de l’ARNm original utilisé pour synthétiser l’ADN de contrôle hybridé. o Permet de détecter les modifications de l’ADN, telles que les amplifications et les délétions.

Answer 111

* Échographie o Technique d’imagerie utilisant des ultrasons (ondes sonores de haute fréquence) pour produire des images de structures du corps. Lors de l’échographie, les ondes sonores sont réfléchies par les parties solides du corps. o Permet de diagnostiquer un cancer en différenciant un kyste rempli de liquide d’une tumeur solide. o Complémentaire à la mammographie. * Ponction o Introduction d’une aiguille dans un organe ou une cavité afin d’en retirer un liquide. ▪ ex : Lors d’une ponction de la moelle osseuse, une petite quantité de liquide et de cellules de la moelle est aspirée, pour ensuite être examinée au microscope. o Permet, entre autres, le diagnostic d’un cancer, ainsi que la surveillance de l’efficacité d’un traitement.

Answer 112

Le ganglion sentinelle est le premier ganglion régional qui reçoit le flot lymphatique à partir de la tumeur primaire. * Il peut être identifié en injectant du colorant ou un marqueur radioactif près de la tumeur primaire. * La biopsie du ganglion sentinelle permet de déterminer l’étendue de la propagation de la tumeur et son résultat permet d’orienter le plan de traitement. o En cancer du sein, la biopsie du ganglion sentinelle est devenue un standard pour évaluer l’atteinte des ganglions. À noter : Bien que l’élargissement des ganglions près d’une tumeur primaire soulève des préoccupations quant à sa propagation métastatique, ça n’implique pas toujours une atteinte cancéreuse. En effet, les produits nécrotiques du néoplasme et les antigènes tumoraux créent souvent des réponses immunologiques dans les ganglions, telles qu’une hyperplasie des follicules (lymphadénite) et une prolifération des macrophages dans les sinus sous-capsulaires (histiocytose sinusale). Une vérification histopathologique de la tumeur dans le ganglion élargi est donc toujours de mise.

Answer 113

Forme de traitement des cancers utilisant des agents pharmacologiques qui endommagent directement ou indirectement l’ADN des cellules tumorales et entraînent la mort de ces cellules. * Les agents de chimiothérapie sont classifiés, entre autres, selon leurs effets sur le cycle cellulaire. Certains ont également une cible spécifique (thérapie ciblée).

Answer 114

Forme de traitement utilisant les radiations ionisantes pour contrecarrer la croissance des cellules tumorales.

Answer 115

L’œstrogène stimule la production de facteurs de croissance (ex : TGF-alpha, PDGF, etc.), ce qui peut contribuer au développement de la tumeur via des mécanismes « autocrine » et « paracrine ». L’œstrogène régule aussi plusieurs autres gènes important pour le développement ou la croissance de la tumeur. * Les influences hormonales entraînent probablement la prolifération durant le développement de cancer à partir de lésions précurseurs jusqu’aux carcinomes. Hormonothérapie : Agents pharmacologiques qui bloquent l’effet des hormones stéroïdiennes sur les cellules tumorales. * Les modulateurs des récepteurs oestrogéniques et les inhibiteurs de l’aromatase sont utilisés en cancer du sein exprimant les récepteurs aux œstrogènes (ER+). o Modulateurs sélectifs des récepteurs oestrogéniques : ▪ Inhibition de l’effet des oestrogènes par liaison des récepteurs aux œstrogènes. ▪ ex : Tamoxifène o Inhibiteurs de l’aromatase : ▪ Suppression de la synthèse des œstrogènes par inhibition de l’aromatase. ▪ ex : Letrozole, Exemestane

Answer 116

Résection chirurgicale d’une portion de la glande mammaire pour extirper le tissu lésé. La tumeur, ainsi qu’une partie du tissu sain autour (marges), sont retirées. * En cancer du sein, la mastectomie partielle est accompagnée de traitements de radiothérapie