Nuclear receptors

Question 1

Come può essere suddivisa la super-famiglia dei nuclear receptor?

Answer 1

1. Endocrine receptors: i ligandi sono noti e legati con alta affinità
2. Orphan Receptors: sono suddivisi in
   o Adopted: si sanno solo alcuni ligandi a bassa affinità
   o Orphan: non si conoscono i ligandi, si sa che sono fattori di trascrizione

Question 2

Quali sono i domini principali che compongono un nuclear receptor?

Answer 2

• DNA binding domain: è anche il dominio di dimerizzazione (possono diventare omodimeri o eterodimeri)
• Ligand binding domain
• Hinge domain: contiene la sequenza di importazione nucleare

Question 3

Come funzionano gli steroid hormones receptors?

Answer 3

Si trovano nel citoplasma in forma inattiva (monomeri legati a HSP) a causa dell’assenza del ligando. Una volta che arriva il ligando:
1. Le HSP vengono rimosse
2. Si smaschera il sito di importazione nucleare
3. Traslocano nel nucleo
4. Si legano alle HAT (istone acetil transferasi, es: p300) insieme a co-attivatori o co-repressori
5. Regolano la trascrizione dei geni target.

I loro ligandi sono ormoni steroidei che hanno in comune la struttura base del colesterolo (estrogeni, progesterone, estradiolo, testosterone, glucocorticoidi, mineralcorticoidi).

Esempi di effetti che si possono ottenere sono la metilazione, l’acetilazione o la de-acetilazione del DNA.

Question 4

Localizzazione, struttura e attivazione dei nuclear receptor di classe 1b per gli ormoni non steoridei?

Answer 4

sono sempre localizzati nel nucleo però:
- In assenza del ligando (apo-structure): sono legati a co-repressori e inattivi.
- In presenza del ligando (holo-structure): eterodimerizzano e legano un co-attivatore. La struttura che assumono dipende dal tipo di ligando che legano:
o Agonisti: legano l’hormone-binding pocket e stimolano un cambiamento conformazionale attivativo
o Antagonisti: modificano la struttura nativa e cambiano il sito di legame dei co-attivatori

In alcuni casi possono attivarsi anche senza il ligando e reclutano le HDAC (istone acetil transferasi) causando l’acetilazione degli istoni e quindi la repressione della trascrizione.

Struttura:
- N-terminus region: contiene AF1, un dominio necessario per il funzionamento del promotore
- DNA binding domain (70aa): si lega al DNA in corrispondenza dei responsive elements