Orale

Question 1

Che tipologie di alterazione possono esserci a carico delle cellule tumorali?

Answer 1

1-Alterazioni a carico della proliferazione, che risulta eccessiva.
2-Alterazioni a carico della differenziazione: solitamente i tumori presentano cellule indifferenziate.
3-Alterazione a carico della crescita, che risulta eccessiva nelle cellule tumorali.

Question 2

Differenze tra cellule normali e cellule tumorali

Answer 2

Le cellule normali sono piccole, con confini ben precisi, con rapporto nucleo/citoplasma a favore del citoplasma, colorazione del nucleo e del citoplasma non intense, attività trascrizionale normale, sono cellule differenziate, con una morfologia simile all’interno dello stesso tipo cellulare, con proliferazione solo in presenza dei giusti stimoli, organizzazione tissutale.
Le cellule tumorali sono grandi, con alterazioni morfologiche e genetiche, con rapporto nucleo/citoplasma a favore del nucleo, colorazione intensa sia del nucleo che del citoplasma a causa dell’alterata espressione, sono cellule spesso indifferenziate, molto eterogenee tra loro, con proliferazione incontrollata, disorganizzazione tissutale.

Question 3

Possibili farmaci contro le cellule tumorali?

Answer 3

1-Farmaci che inibiscono la proliferazione: si danno in presenza di cellule che non hanno recettori costitutivamente espressi.
2-Farmaci che controllano l’instabilità genetica: poichè le cellule tumorali derivano da alterazioni a carico di oncogeni/oncosoppressori, che quindi determinano instabilità genetica.
3-Farmaci che inibiscono la produzione di metastasi
4-Farmaci immunostimolanti: che quindi stimolano il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali riconosciute come not self dall’organismo.

Question 4

E’ possibile dare più terapie combinate?

Answer 4

Si è possibile fare una politerapia per andare a colpire più bersagli

Question 5

Come si ha la formazione di una massa tumorale?

Answer 5

Si ha la comparsa di un’alterazione a carico di un gene importante, che determina la trasformazione da cellula sana a cellula trasformata. essa avrà una proliferazione incontrollata e determinata appunto dall’alterazione. tale cellule trasformata andrà incontro a proliferazione eccessiva e più veloce, che porterà alla generazione di tante cellule figlie con alterazioni. esse accumuleranno ulteriori mutazioni: quando si arriva a 6-8 mutazioni si ha la formazione di una cellula tumorale. Essa genererà una massa tumorale, che dopo 30 raddoppimenti è clinicamente visibile e operabile.

Question 6

Classificazione dei tumori

Answer 6

I tumori vengono classificati:
1-Classificazione biologica: serve per capire se il tumore è benigno o maligno. se è benigno non è infiltrativo e metastatico ma può comunque causare effetti sistemici e loali. un esempio è l’angioma che è un tumore delle meningi.
2-Classificazione istogenetica: serve per capire il tipo di tessuto da cui si è originato il tumore e il tipo cellulare. Se è del tessuto epideliale maligno è carcinoma/adenocarcinoma, se è benigno è adenoma; se è connettivo maligno è sarcoma, se è benigno è lipoma etc.
3-Classificazione clinica: serve per dare indicazioni sull’aspettativa di vita/prognosi.

Question 7

Comportamento del tumore

Answer 7

Il tumore può avere effetti sistemici o locali:
1-Locali: sono effetti come la compressione di strutture o lo spostamento di tessuto. Molti tumori causao ulcere, che provocano il sanguinamento e quindi l’anemia, e un’infiammazione.
2-Sistemici: la capacità di alcuni tumori di formare metastasi e di infiltrare nei tessuti circostanti. Spesso si ha infiammazione cronica, anemia derivante dal danneggiamento del midollo oppure eccessiva distruzione dei GR da parte della milza. Si possono avere anche cellule tumorali che secernono fattori che non devono essere presenti in quel tumore.

Question 8

Classificazione TNM patologica/clinica

Answer 8

La classificazione TNM si basa sull’osservazione di tre criteri, utilizzata solo per i tumori maligni:
1-T: estensione del tumore. è una misura precisa e oggettiva.
2-N: numero di linfociti con metastasi tumorali. i linfociti che circondano il tumore vengono asportati per via precauzionale, però il numero di linfociti colpiti determina la gravità della malattia.
3-M: presenza/assenza di metastasi.
Il parametro T va da 0: massa non rilevabile a 4: massa tumorale che si estende oltre i confini dell’organo; il parametro N va da 0: nessun linfonodo colpito a 3: colpiti anche i linfonodi lontani, il parametro M da 0: assenza di metastasi a 1: presenza di metastasi. questa è la classificazione patologica, che quindi viene fatta in sede di asportazione chirurgica, ma esiste anche quella clinica. Quella clinica da informazioni meno precise su T e N ma più precise su M. Quindi nel referto avremo una M0 o M1 attendibili. Questa classificazione è quindi derivante da dati raccolti prima del trattamento.
Quella patologica prevede la misura obbiettiva della grandezza del tumore, la rimozione e l’esame di un numero sufficiente di linfonodi e l’esame microscopico alla ricerca di metastasi. La stadiazione clinica è quindi utile per discutere le indicazioni del trattamento primario, quella patologica da informazioni sulla prognosi e sul trattamento.

Question 9

Stadi clinici

Answer 9

Unendo le informazioni delle stadazioni clinica e patologica si possono classificare i tumori sulla base di 4 stadi. il 4° è quello con metastasi. Ci sono tumori che si trovano a cavallo di due stadi distinti e per questi tumori bisogna fare particolare attenzione alla terapia, che può risultare essere inefficiente per lo stadio più alto e troppo aggressiva per quello più basso.

Question 10

Grading istopatologico

Answer 10

Il grading istopatologico è una classificazione che si basa sull’aspetto delle singole cellule in comparazione con le cellule di un tessuto normale. Va da Gx: grado di differenziazione non rilevabile, da G1: ben differenziato a G4: completamente indifferenziato (tumore anaplastico). la percentuale di sopravvivenza aumenta al diminuire del grading (G1). è una classificazione soggettiva che dipende da chi guarda il vetrino.

Question 11

Stadazione ottimale

Answer 11

La stadazione ottimale prevede una classificazione istopatologica, clinica e biomolecolare (quando possibile).

Question 12

Stadazione molecolare tumore della mammella

Answer 12

La stadazione molecola del tumore della mammella è:
Normal-like: presenza dei recettori di estrogeni e progesterone, bassa Ki67, no Her2.
Luminal B: si recettori estrogeni e progesterone, può esprimere o meno Her2, alto Ki67.
Luminal A: si recettori estrogeni e progesterone, basso Ki67, no Her2.
Her2 high: no estrogeni e progesterone, si Her2.
basal-like: no estrogeni, no progesterone, no her2, basso Ki67
-Basal like è il triplo negativo ed è quello più difficile da trattare
-nel caso dell’Her2 posso usare una terapia al bersaglio che attacchi il recettore dell’Her 2.
-Nelle tipologie con recettori estrogeni e progesterone si può far eun trattamento con molecole che vadano a legarsi al recettore per impedire la proliferazione.

Question 13

Leucemia

Answer 13

La leucemia è una tipologia di tumore del sangue che colpisce le staminali ematopoietiche, che possono originare una lecemia mieloide o linfoide. Non esiste la controparte benigna. Dalla staminale ematopoietica si generano tutte le cellule del sangue e, quando essa viene colpita, generano un clone e poi una massa tumorale: siccome nella massa tumorale ci sono più staminali e quindi più cloni, allora non sarà possibile utilizzare un singolo agente terapeutico contro questa neoplasia.
Anche il linfoma colpisce i linfociti, ma essi non sono circolanti come nella leucemia, ma si trovano nei linfonodi.
In questo caso non possiamo parlare di disorganizzazione tissutale ma di dimorfismo rispetto alle cellule che dovrebbero essere presenti, ovvero in uno striscio di sangue solitamente osserviamo globuli rossi, qualche globuli bianco (sopratutto neutrofili) e qualche macrofago. Le cellule tumorali sono più grandi delle normali, con alterato rapporto nucleo/citoplasma e colorazione intensa.

Question 14

Melanoma

Answer 14

La classificazione del melano comprende la sua profondità nell’epidermide:
1-Clark: conside 5 stadi. Stadio 1 se nell’epidermide, stadio 2 se nel derma superficiale, stadio 3 se nel derma profondo, stadio 4 se nel derma reticolato e stadio 5 se nell’ipoderma.
2-Breslow: associa a una misurazione in mm una percentuale di sorpavvivenza.
L’approfondamento nell’epidermide può essere utile in caso di chirurgia

Question 15

Classificazione WHO mieloide

Answer 15

Si divide in: mieloproliferative, mieloproliferative/mielodisplastiche, mielodisplastiche, acute mieloidi, bifenotipiche.
La classificazione delle LMA comprende:
1-LMA con traslocazioni frequenti;
2-LMA con displasia multilineare: spesso secondarie a una mielodisplasia (poichè è un fattore di rischio per le leucemie)
3-LMA o sindrome mielodisplastica secondaria: indotta da danni al DNA sul midollo da radio/chemioterapia.

Question 16

Classificazione WHO linfoide

Answer 16

Comprende:
1-Cellule B
2-Cellule T/NK
3-Linfoma di Hodgkin

Question 17

Sarcomi

Answer 17

Sono i tumori del tessuto connettivo:
Condrosarcoma: tessutto connettivo
Osteosarcoma: tessuto osseo
Leiomiosarcoma: tessuto nervoso
vasi sanguigni/linfatici
GIST: tratto gastro/intestinale, in particolare le cellule stromali
Liposarcoma: tessuto adiposo

Question 18

Linfomi

Answer 18

Riguardano i linfociti ma quelli preseti nei linfonodi. derivano da lesioni casuali, deficit del SI oppure infezioni. Ad esempio nel caso di H. pilori, esso infetta le cellule della mucosa gastrica, che spesso hanno una componente linfocitaria importante; vanno quindi ad infettare i linfociti provocando un’alterata proliferazione.

Question 19

Classificazione linfomi

Answer 19

1-Linfoma di Hodgkin: deriva dall’infezione di EBV ed è quindi un tumore indotto secondario.
2-Linfoma non Hodgkin: la classificazione è la REAL e si distingue in base alle cellule B e alle cellule T. Tra questi ritroviamo forme più aggressive e meno aggressive. Prognosi:
a-Basso grado: lunga sopravvivenza, bassa eradicabilità, frequenti ricadute.
b-Alto grado: ridotta sopravvivenza e possibilità di guarigione nel 50-60% dei casi,
-Il linfoma di Hodgkin rimane localizzato in un gruppo di linfonodi, diffondono ai linfonodi in maniera ordinata, non si ha interessamento al di fuori dei linfonodi ed è spesso diagnosticato in maniera precoce.

Question 20

Caratteristiche delle cellule tumorali

Answer 20

1-Trasformazione delle cellule normali in cellule trasformate
2-Pontenziale proliferativo aumentato
3-Invasività
4-Formazione di metastasi

Question 21

Differenza tra tumori benigni e maligni

Answer 21

I tumori benigni hanno cellule ancora differenziate, che hanno crescita lenta, formano una massa con confini netti, non hanno crescita invasiva ne metastatica. i tumori maligni hanno cellule spesso indifferenziate, con grescita veloce, che formano una massa dai confini non netti, con crescita invasiva e spesso metastatica.

Question 22

Adattamenti cellulari

Answer 22

Quando le cellule normali subiscono un’alterazione da parte di un cancerogeno, cercano di rispondere andando a modificare alcune caratteristiche.
1-Iperplasia: aumento di numero delle cellule normali, che però restano normali. è una trasformazione reversibile, che quindi può cessare al cessare dello stimolo cancerogeno.
2-Metaplasia: si ha la sostituzione di alcuen cellule con altri tipi cellulari. Quindi si avrà un tessuto con tutte le cellule normalmente presenti e poi alcune cellule che normalmente non sono presenti in quel tessuto. Un esempio è l’esofago di Barrett, in cui troviamo cellule dell’epitelio gastrico e cellule caliciformi. in presenza di reflusso, si ha il danneggiamento delle cellule che si trovano in prossimità della valvola, che quindi per protezione si trasformano in caliciformi, in modo da proteggere l’epitelio con la secrezione di muco (cosa che dovrebbero di solito fare nell’intestino). non è una tarsformazione neoplastica e il processo è reversibile, però è una condizione che va attenzionata poichè è indice del malfunzionamento di qualcosa. Inoltre l’esofago di Barrett è una trasformazione benigna che però porta ad un fattore di rischio per il tumore gastrico. l’Infiammazione cronica che si sviluppa dalla gastrite può portare a tumore.
3-Displasia: non è una trasformazione neoplastica, ma in questo caso le cellule iniziano ad assumere caratteristiche che le differenziano dalle cellule presenti nel tessuto. è reversibile. presente diversi gradi: nel grado peggiore si ha la disorganizzazioned el tessuto e il fatto che le cellule subiscono modifiche alla morfologia. Inizio quindi ad avere una trasformazione che va verso la neoplasia.
4-Anaplasia: che prevede la completa indifferenziazione delle cellule, che quindi risultano perdere completamente i programmi di differenzziazione e la morfologia cellulare.

Question 23

Caratteristiche anaplasia

Answer 23

L’anaplasia è una condizione irreversibile poichè siamo già in condizioni di alterazioni pesanti. Prevede la perdita completa dei programmi differenziativi e la perdita di organizzazione del tessuto. inoltre si ha anche aumento di mitosi. Le caratteristiche sono:
1-Rapporto nucleo/citoplasma spostato verso il nucleo
2-Pleomorfismo cellulare e nucleare
3-Cellule polinucleate
4-Nucleolo prominente
5-Mitosi normali o atipiche
6-Cromatina addensata
7-Perdita di polarità

Question 24

Caratteristiche del fenotipo maligno

Answer 24

1-Indipendenza dai segnali mitogeni
2-Indipendenza dai segnali anti-mitogeni
3-Proliferazione illimitata
4-Evasione dall’apoptosi
5-Formazione di metastasi
6-Promozione dell’angiogenesi

Question 25

Istologia

Answer 25

Le metodiche istologiche servono per analizzare un campione di tessuto, in cui è possibile identificare delle variazioni a livello tissutale o cellulare. I campioni di tessutono possono poi essere colorati e su di essi possono essere fatte indagini immunoistochimiche, sequenziamenti oppure analisi molecolari. Per la preparazione di un vetrino istologico si ha il prelievo di un pezzo di tessuto, che devo poi essere fissato con un fissante come la formalina; essa viene tenuta per 1-24 ore a seconda della grandezza del campione. Dopodichè bisogna dididratare il campioen togliendo acqua e quindi si fanno le serie ascendenti con alcol in cui il campione viene inserito in soluzioni via via a maggior concentrazione di alcol, in modo da sostituire le molecole di acqua con quelle di alcol. Dopo anche l'acol deve essere sostituito e al suo posto si inserisce xilene. Poi si fa l'inclusione in paraffina, almeno 12 ore. Si può poi fare il taglio delle fettine al microtomo, di circa 2-7 um. Per fare la colorazione bisogna sostituire lo xilene con alcol e poi fare le serie discendenti di alcol, in modo da inserire l'acqua. La colorazione più spesso usata è l'ematossilina eosina. Dopo la colorazione bisogna togliere di nuovo acqua e alcol, dopo si rimonta il campione con balsamo di toluolo. L'ematossilina eosina ha una componente acida e una basica quindi colora tutta la cellula. Altre colorazioni sono alcian blu per a colorazione delle caliciformi se esse contengono mucopolisaccaridi. Si può analizzare anche il DNA tumorale libero presente in un campione di sangue, che però di solito viene ritrovato solo negli stadi più avanzati della malattia, in cui è possibile fare anche analisi di RNA o proteomica.

Question 26

Citologia

Answer 26

Nel caso di un campione citologico si ha l'analisi delle sole cellule, senza la possibilità di compararle con il tessuto normale. Un esempio è il PAP test che è un test con preleivo delle cellule di sfaldamento che servono per indagare sulla presenza del tumore della cervice uterina. In caso di positività bisogna analizzare un campione istologico del tessuto. La lesione intraepiteliale della cervice può avere 3 step in cui nel primo step si ha un aumento del nucleo e una maggior proliferazione degli starti basali dell'epitelio; nella fase 3 si ha un rapporto N/C a favore del nucleo e la completa proliferazione di tutto l'epitelio. Si può avere anche l'analisi del fluido ascitico, quindi del fluido che si accumula in sede addominale, per analizzare l'eventuale presenza di tumore in sede addominale; così come si può analizzare il fluido ottenuto dopo un lavaggio bronchiale.

Question 27

Cos'è la progressione neoplastica?

Answer 27

La progressione neoplastica è un susseguirsi di eventi dinamici che portano all'instaurazione di una alterazione a carico di una cellula, che poi diventa cellula trasformata; essa genererà altre cellule figlie che continuranno ad accumulare mutazioni e infine diventeranno cellule tumorali, che finiranno per formare un tumore.

Question 28

Quali sono i meccanismi dell'invasività?

Answer 28

Le cellule tumorali, per essere invasive e infine per creare metastasi, devono andare incontro a una serie di passaggi: 1-Perdita di adesività 2-Degradazione della matrice extracellulare 3-Acqusizione della locomozione 4-Perdita inibizione da contatto 5-Angiogenesi

Question 29

Come avviene la perdita di adesività?

Answer 29

La perdita di adesività a carico delle cellule tumorali avviene grazie all'aumento delle cariche negative sulle superficie cellulare, che porta a un distaccamento per diminuzione dell'adesività verso la matrice extracellulare.

Question 30

Come avviene la degradazione della matrice?

Answer 30

La degradazione della matrice è un passaggio fondamentale per la formazione di metastasi/invasività poichè le cellule, una volta persa l'adesività, devono essere capaci di muvoersi all'interno della matrice extracellulare, per potersi avvicinare ad un vaso. Solitamente le cellule tumorali sono capaci di degradare tutte le componenti della matrice extracellulare, ma alcune sono specializzate nell'eliminare alcune componenti specifiche. in generale l'obbiettivo è quello di indebolire la matrice e tutte le sue componenti, tra cui collagene, componenti della matrice stessa ma anche cellule dell'infiammazione, fibroblasti etc. I fattori che quindi vengono secreti sono collagenasi, proteasi, metallo proteasi. Un esempio è la secrezione di plasminogeno, che viene attivato a plasmina e che degrada il fibrinogeno a fibrina.

Question 31

Differenza adesività omotipica ed eterotipica

Answer 31

Durante il processo di perdita di adesività si può avere una riduzione dell'adesività omotipica, ovvero perdita di adesività della cellula rispetto alla matrice, oppure un aumento dell'adesività eterotipica, che permette alle cellule tumorali di aderire ad altre cellule presenti nella matrice per essere trasportate in un'altra sede.

Question 32

Come avviene l'acquisizione della locomozione?

Answer 32

Le cellule tumorali si muovono, una volta persa l'adesività e degradata la matrice, verso stimoli chemiotattici, ovvero stimoli chimici che le attraggono. Il movimento è finalizzato alla crescita e quindi all'instaurazione di un tumore secondario. Tali cellule si muovono tramite estroflessione di pseudopodi/lamellopodi, che permettono di effettuare un movimento ameboide. Le sostanze chemiotattiche vengono secrete dalle cellule tumorali e agiscono sulla cellula stessa che le secerne e sulle cellule vicine, generando quindi un'amplificazione del segnale. Alcuni dei fattori che promuovono la motilità derivano dalle alterazioni presenti a carico di oncogeni e oncosoppressori.

Question 33

All'interno della massa tumorale è presente eterogeneità?

Answer 33

Si perchè all'interno di una massa si possono trovare cellule tumorali derivanti da diversi tipi cellulari ma anche cellule non tumorali, ovvero cellule normali che fanno parte del tessuto. é quindi più difficile eliminare un tumore quando è presente eterogeneità: si deve per forza somministrare una politerapia che vada ad agire sulle diverse cellule presenti. Questa diversità cellulare è spiegata dal fatto che più le cellule vengono alterate, più velocemente si dividono e più accumulano alterazioni a carico di geni diversi, che quindi la differenziano tra loro. Le cellule tumorali del tumore primitivo avranno comunque alterazioni minori rispetto a quelle formanti la metastasi, che avranno avuto più tempo per accumulare alterazioni e che inoltre, già quando presenti nel tumore primitivo, avevano caratteristiche più maligne e aggressive.

Question 34

Come si chiama la cellula che più probabilmente formerà la metastasi?

Answer 34

Si chiama cellula iniziante metastasi. Queste cellule sono quelle che già nel tumore primitivo hanno capacità metastatiche e infiltrative peggiori delle altre e che quindi più probabilmente formeranno il tumore, poichè più probabilemnte capaci di staccarsi dalla massa primitiva, sopravvivere al torrente circolatorio, extra-vasare in una sede secondaria e poi colonizzare tale sede.

Question 35

Quali sono le sedi maggiormente colpite da metastasi?

Answer 35

Tessuto cerebrale, osseo ed epatico

Question 36

Qual è la teoria di formazione delle metastasi?

Answer 36

La teoria più accreditata è quella che descrive comele metastasi si formino negli organi più irrorati dal sangue, quindi fegato, rene e polmone. Però in realtà il rene non accumula quasi mai metastasi e quindi questa teoria probabilemtne non spiega a pieno la formazione di tumori secondari; un'altra spiegazione potrebbe comprendere anche le caratteristiche delle cellule e del tessuto secondario.

Question 37

Come funziona il processo di angiogenesi?

Answer 37

Il processo di angiogenesi viene scatenato dalla bassa concentrazione di ossigeno che è presente all'interno della massa tumorale quando essa cresce. Infatti sotto i 2 mm la massa tumorale non ha bisogno di nuovi vasi, sopra i 2 mm la massa tumorale sfrutta i vasi dell'ospite presenti intorno; quando la massa cresce ancora però ha bisogno di creare una nuova rete di vasi che si approfondi all'interno del tumore in modo da poter portare ossigeno, nutrienti e raccogliere le sostanze di scarto alle cellule più interne alla massa, che altrimenti vanno in necrosi. Non tutti i tumori però hanno la capacità di formare nuovi vasi: in assenza di questa capacità la massa tumorale rallenta la crescita. La formazione di nuovi vasi si divide in vasculogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi a partire da precursori, che è propria dell'embrione, e l'angiogenesi, che è la capacità di formare nuovi vasi a partire da vasi già esistenti. Il principale fattore secreto dalle cellule tumorali è il VEGF-A, che va a prendere contatto con il suo recettore VEGF-R2 presente sulla membrana delle cellule tumorali, nel processo descritto come sprouting angiogenetico, in cui si ha la gemmazione di nuovi vasi da vasi già esistenti. Quando si forma il legame VEGF-VEGFR2 si ha la dimerizzazione del recettore e la successiva cascata di segnalazione che porta alla trascrizione e traduzione di geni che portano alla formazione di nuovi vasi; in particolare si ha la produzione di proteine che portano alla perdita di polarità delle cellule endoteliali e la successiva degradazione della matrice. Queste cellule endoteliali attivate seguiranno i fattori angiogenetici nel processo di crescita verso il tumore. Si ha quindi che le tips cell, ovvero le cellule della punta, vengono attratte dai segnali che emette il tumore e quindi si avvicina ad esso, seguito dalle stalk cell, le cellule del gambo, che seguono il percorso delle cellule della punta, generando il vaso dietro di loro. Quando le tip cells toccano altre tip cell prodotte da un altro vaso, si ha la fusione dei vacuoli della cellula a formare il lume del vaso e la secrezione di fattori che stabilizzato il nuovo vaso formato, e l'inibizione della secrezione di ulteriori fattori angiogenetici.

Question 38

Differenza vasi tumorali e vasi normali

Answer 38

I vasi tumorali non hanno calibro diverso come quelli normali, quindi non hanno la divisione di calibro tra vene/arterie e capillari, ma hanno vasi tutti dello stesso calibro. Inoltre hanno un'organizzazione alterata, sono un groviglio di vasi. La loro permeabilità è anche alterata e infatti è molto minore nei vasi tumorali (questo è un vantaggio per le cellule tumorali, poichè più facilmente penetrano all'interno del vaso per formare metastasi ma anche per noi, perchè più facilmente il farmaco peentra all'interno della massa tumorale).

Question 39

Ci sono altri processi oltre allo sprouting angiogenetico?

Answer 39

I vasi neo-formati possono anche essere formati da sole cellule tumorali che formano il nuovo vaso, nel processo definito mimetismo vascolare, oppure essere un misto di cellule tumorali + endoteliali normali, nel processo di formazione dei vasi a mosaico.

Question 40

Il processo di angiogenesi viene portato avanti solo in condizioni tumorali?

Answer 40

No, il processo di angiogenesi è un processo fisiologico, che viene portato avanti anche in condizioni patologiche non tumorali o fisiologiche. Un esempio di angiogenesi fisiologiche si ha in presenza del ciclo mestruale; un esempio di angiogenesi patologica non tumorale si ha in presenza di infarto e ictus.

Question 41

L'angiogenesi può essere solo aumentata o anche diminuita?

Answer 41

Il processo di angiogenesi può anche diminuire, in presenza di condizioni patologiche come infertilità e scleroderma. In questi casi è possibile somministrare una terapia angiogenetica, che possa fornire supporto all'angiogenesi fisiologica. Anche in questo caso i vasi neoformati non saranno uguali ai fisiologici, ma ad esempio in presenza di infarto è meglio che i nuovi vasi si formino piuttosto che essi siano perfetti.

Question 42

Quali sono i principali fattori angiogenetici?

Answer 42

Il principale è il VEGF, ovvero il fattore di crescita endoteliale vascolare. Esso è presente in diverse isoforme: la A è la più efficace nella formazione di nuovi vasi, la B è meno efficace, la C e la D sono quelle per la crescita di vasi linfatici . I recettori corrispondenti sono il VEGFR2 per il VEGFA, l'1 per il B, e il 3 per il C e D.

Question 43

Qual è il segnale che induce la secrezione di VEGF?

Answer 43

Il segnale è la bassa concentrazione di ossigeno: in presenza di questa condizione si ha la secrezione del fattore HIF, ovvero del fattore inducibile l'ipossia, che aumenta la secrezione di VEGF per la formazione di nuovi vasi.

Question 44

La via di segnalazione che parte dal legame VEGFA-VEGFR2 che processi promuove?

Answer 44

Promuove la crescita endoteliale, l'apoptosi (bilanciamento crescita-morte), la formazione di nuovi vasi e di metastasi.

Question 45

Quali sono i principali fattori anti-angiogenetici?

Answer 45

I principali sono rappresentati dalle statine e dai TIMP, ovvero gli inibitori tissutali delle metallo protasi. I TIMP sono quindi in grado di inibire la proliferazione delle cellule endoteliali stesse. Le statine sono presenti come endostatige e angiostatine, entrambe sono fattori endogeni che hanno la funzione di ridurre la funzionalità di VEGF e FGF (ma agiscono comunque quando la via di segnalazione è già partita). Le endostatina interferiscono con i fattori che promovono l'angiogenesi. E' stato fatto un esperimento in cui venivano iniettate delle cellule tumorali in un topo, dove successivamente si formava una massa tumorale. Tale massa veniva poi eliminata tramite chirurgia; si aspettata tot tempo e poi in un caso non si somministravva nulla, con la formazione di varie metastasi, mentre nell'altro caso si somministravano statine, con la formazione di un numero minore di metastasi. Le metastasi si formavano in entrambi i casi a causa del tempo trascorso tra l'operazione e iniezione di statine, ma in numero minore. Questo significa che le statine operano un controllo dell'angiogenesi: la massa tumorale, in presenza di terapia angiogenetica, non si può definire guarita ma controllata si.

Question 46

Esperimento che ha dimostrato la funzionalità delle statine

Answer 46

In un topo con tumore viene fatto un trattamento con statine: si ha la riduzione della massa tumorale. se il trattamento viene interrotto si ha la ripresa della crescita tumorale. se il trattamento viene portato avanti fino ad avere la stabilizzazione di un tumore con dimensioni troppo ridotte da poterlo osservare, possiamo ottenere un controllo della malattia. Il tumore è ancora presente ma è in controllo e non cresce più: questo perchè con la terapia sono state eliminate tutte le cellule capaci di proliferare e creare una recidiva.

Question 47

Cellule dormienti

Answer 47

All'interno del tumore, anche se asportato con chirurgia, sono presenti delle cellule dormienti, che si trovano in fase di quiescenza G0 e che quindi non possono essere eliminate dalla chemioterapia, che agisce sulle cellule in attiva proliferazione. Esse quindi possono riattivarsi a distanza di tempo e dare una recidiva. Quindi le statine permettono il controllo della malattia ma non l'eliminazione delle cellule tumorali. Se inietto cellule tumorali in topi normali o con deficit dell'angiogenesi, nel primo gruppo si formerà il tumore, nel secondo gruppo no.

Question 48

Terapia anti-angiogenetiche

Answer 48

Per quanto riguarda la terapia, essa può andare ad agire a diversi livelli. 1-Talidomide: può essere usato come agente chemio-terapico. 2-Antibiotici: agiscono in combinazione con altri farmaci e riducono l'infiammazione tipica dei pazienti oncologici. 3-Anticorpi monoclonali, come il bevacizumab: è un anticorpo che riconosce e lega il VEGF-A, impedendo il suo legame con il recettore. é quindi un fattore che impedisce l'attivazione della via di segnalazione. può essere usato per diversi tipi di tumore e quindi non è specifico, però è una terapia al bersaglio, non è un chemioterapico e quindi non è un trattamento sistemico: bisogna sapere che il tumore effettivamente produce VEGF-A, altrimenti la sua somministrazione è inutile. può dare effetti avversi come emorragie, rushes cutanei etc. In presenza di tossicità elevata, è necessario sospendere il trattamento . 4-Farmaci che inibiscono la degradazione della matrice: in questo caso si agisce ancora più a monte della via di segnalazione. 5-Statine: sono farmaci anti-angiogenetici che però agiscono quando la via di segnalazione è già partita, e cercano di inibire la proliferazione endoteliale.

Question 49

Ruolo delle CAM

Answer 49

Le principali molecole di adesione sono le CAM, ovvero integrine, selectine e caderine. Le CAM sono generalmente più espresse durante la formazione di nuovi vasi, mentre si riduce quando il vaso si è formato.

Question 50

Cos'è una metastasi?

Answer 50

Una metastasi è un autotrapianto di cellule singole/piccoli gruppi di cellule, le cellule inizianti metastasi, che sono cellule tumorali con potenziale invasivo metastatico peggiore rispetto alle cellule normali. Tali cellule si staccano dal tumore primitivo, si inseriscono all'interno di un vaso sansuigno/linfatico, si ricoprono di piastrine per eludere il SI, e poi colonizzano una sede a distanza. Le metastasi possono essere singole oppure multiple (più spesso): la grandezza di tutte le metastasi solitamente è maggiore della grandezza del tumore primitivo proprio perchè in numero maggiore.

Question 51

Cos'è la cascata metastatica e suoi progressi

Answer 51

La cascata metastatica è quel processo che porta alla formazione di metastasi; è un processo dinamico in cui le cellule sono in continua evoluzione. Il processo metastatico è collegato al processo di invasione e progressione metastatica, per cui ha i seguenti passaggi: 1-Distacco della cellula /gruppo di cellule con potenziale invasivo metastatico dalla massa tumorale primitiva. 2-Inserimento di queste cellule nella via sanguigna/linfatica, in cui formano l'embolo tumorale. 3-Trasporto nel sito secondario ed extravasazione (aderimento alle cellule endoteliali, degradazione delle cellule endoteliali e della matrice per colonizzare il tessuto) 4-Se il microambiente è affine alle caratteristiche delle cellule metastatice si avrà la formazione di metastasi.

Question 52

é efficiente il processo di formazione delle metastasi?

Answer 52

No non è efficiente e infatti molte cellule metastatiche non arrivano a destinazione. Il percorso che devono subire funziona da filtro.

Question 53

Teoria delle sedi di disseminazione

Answer 53

Le teorie che cercano di spiegare le sedi di disseminazione tumorale sono: 1-Teoria del seme e del terreno: ipotizza che una cellula metastatica, trovato un ambiente affine, formerà delle metastasi in esso. Questo spiegherebbe la formazione di metastasi a livello cerebrale e osseo, nel senso che quella cellula metastatica era talmente affine a quel microambiente da aver avuto anche le caratteristiche per passare la barriera. 2-Teoria meccanicistica: ipotizza che le sedi più frequenti di metastasi siano quelle con più ramificazioni dell'albero vascolare; non spiega però le altre sedi. Vanno quindi prese in considerazione entrambe,

Question 54

Vie di diffusione delle metastasi

Answer 54

1-Via ematogena: sfrutta la conformazione dell'albero vascolare. 2-Via linfatica: le prime metastasi che si formano sono a livello dei linfonodi che vengon odrenati dai vasi linfatici dell'organo con il tumore primitivo. 3-Per contiguità: le metastasi si formano a carico degli organi/tessuti vicini rispetto a quelli del tumore primitivo. 4-Transcelomatica: a carico degli organi con tumori primitivi e cavi, che permettono alle cellule tumorali di staccarsi e cadere nella cavità. 5-Canalicolare: per i tumori che si sviluppano dentro una ghiandola, come gli adenocarcinomi, che vengono trasportati insieme al secreto ghiandolare in altra sede. 6-Metastasi da impianto.

Question 55

Sintomi e screening dei tumori metastatici

Answer 55

I tumori metastatici possono non dare sintomatologia nelle fasi precoci e, anche in presenza di sintomatologia, essa sarà diversa a seconda della sede in cui tale si sviluppa. E' quindi possibile portare avanti delle campagne di screening al fine di poter identificare in fase precoce delle lesioni benigne, in particolare abbiamo a disposizione la colonscopia per il cancro del colon, la mammografia e il pap test per raccogliere le cellule di sfaldamento e identificare il cancro della cervice. Altre sedi in cui si può sviluppare una lesione non sono facilmente accessibili, come il polmone o il pancreas, oppure mancano di una lesione benigna da indagare. A volte ci possono essere sintomi precoci, come una tosse persistente, oppure anche aspecifici, come malesse, stanchezza, o febbre.

Question 56

Metastasi occulte

Answer 56

Le metastasi occulte sono delle metastasi che, a livello diagnostico, non è possibile identificare anche in presenza di paziente con sintomatologia metastatica. Se un eventuale esame da esito negativo, si può pensare che effettivamente non ci siano metastasi oppure che esse siano troppo piccole per essere rilevate, magari in sedi non facili da identificare. Se il chirurgo ha comunque il sospetto che queste metastasi occulte ci siano, è comunque possibile fare una terapia sistemica per cercare di eliminare tali metastasi occulte o anche solo cellule/gruppi di cellule che si sono staccate dal tumore primitivo. Tali metastasi occulte si possono trovare ovunque. Se in un primo esame istologico non sono state identificate, ma la sintomatologia è presente, è possibile che il patologo faccia una seconda rilettura.

Question 57

Micrometastasi

Answer 57

Le micrometastasi sono zone in cui c'è stata una disseminazione metastatica. Non è detto che esse formino grandi metastasi.

Question 58

Metastasi di origine sconosciuta

Answer 58

Sono metastasi che si sono formate da un tumore primitivo che non è possibile identificare. Inizialmente si pensava che fossero una categoria poco rappresentata, in realtà oggi sappiamo che rappresentano il 15% delle metastasi diagnosticate. Le spiegazioni per queste metastasi riguardano ad esempio un tumore primitivo che è troppo piccolo per essere identificato, oppure che è andato incontro a remissione (spontanea o per attacco dal SI), oppure ancora possono derivare da un paziente con tumore primitivo asportato, la cui parte è andata incontro a regressione dopo aver dato metastasi. Se andiamo ad analizzare il profilo genetico/molecolare di queste cellule metastatiche, ci rendiamo conto che esse hanno caratteristiche molto peggiori rispetto alle cellule metastatiche "normali" poichè si sono sviluppate magari da un tumore piccolo.

Question 59

Metastasi transcelomatica

Answer 59

Riguarda le metastasi che si formano da tumori primitivi che si sono sviluppati in organi cavi: le cellule tumorali possono staccarsi e cadere in una cavità.

Question 60

Definizione di epidemiologia dei tumori

Answer 60

L'epidemiologia dei tumori mira ad analizzare la frequenza di insorgenza di un certo tumore e la sua distribuzione geografica. L'epidemiologia può essere analizzata sulla base della popolazione mondiale o sulla base di gruppi ristretti ad esempio uomini vs donne, giovani vs vecchi etc.

Question 61

Attraverso quali parametri studiamo l'epidemiologia tumorale?

Answer 61

Attraverso i parametri di incidenza e prevalenza: 1-Prevalenza: è come una fotografia, misura il numero totale di eventi che si verificano in una certa popolazione in un dato periodo di tempo. Numero di nuovi casi + casi già presenti 2-Incidenza: è il numero totale dei casi, quindi misura il numero di nuovi casi di malattia in una popolazione in un dato periodo di tempo. permette di analizzare su scale temporali lunghe, brevi e di fare stime sul futuro. Rappresenta la probabilità, il rischio, di un individuo di contrarre la malattia.

Question 62

Distribuzione geografica e standardizzazione

Answer 62

Per quanto riguarda la distribuzione geografica, esistono delle differenze geografiche nella distribuzione dei vari tumori e le cause di questo fenomeno sono diverse: -Innanzitutto nei paesi meno sviluppati, come l'africa e l'India, non ci sono dei registri tumorali aggiornati e quindi l'incidenza potrebbe risultare più bassa per questo motivo. -Inoltre in questi paesi ci sono fenomeni di malnutrizione e l'aspettativa di vita è più bassa: quindi spesso non si raggiunge neanche l'età avanzata in cui solitamente si sviluppano questi tumori. -Un'altra motivazione potrebbe essere la diversa esposizione che c'è nei vari paesi ai fattori di rischio, ovvero ai fattori che influenzano la comparsa di un tumore. Se si fa una standardizzazione per età per omogenare le differenze legate all'età, vediamo che considerando tutti i tumori, c'è una bassa differenza tra uomo e donna; mentre considerando i tumori specifici, ci sono delle differenze nelle varie categorie. LE zone del nord-america, europa, asia e oceania hanno come tumore più frequente quello del polmone. america del sub, india e africa hanno come tumore più frequente quello della mammella. Quello che cambia in alcuni luoghi rispetto ad altri è la possibilità di fare screening e campagne vaccinali, come possiamo fare per il tumore della mammella. In questi casi quindi il valore di incidenza si abbassa perchè spesso le lesioni pre-cancerose emergono in fase precoce e non arrivano neanche alla fase di tumore; inoltre nei paesi dove è disponbile una terapia efficace si ha una notevole differenza tra incidenza della malattia e mortalità della stessa. Se invece prendiamo in considerazione anche le diagnosi di lesioni pre-cancerose, il tumore della mammella è quello con incidenza più elevata a livello mondiale. Nell'australia e nuova zelanda abbiamo alta incidenza di melanoma.

Question 63

Differenza nella causa di morte come tumore dal 1900 a oggi

Answer 63

Nel 1900 c'erano delle abitudini di vita diverse, dei fattori di rischio diversi, un'aspettativa di vita diversa, l'esposizione ai cibi raffinati era minore, così come a tanti inquinanti etc, per cui le persone che morivano di tumore erano il 3%. Oggi invece i tumori sono la seconda causa di morte nel mondo. In realtà, facendo un paragone tra i numeri di oggi e del 1900, vediamo che essi sono aumentati in modo assoluto, ma in relazione, l'incidenza è rimasta più o meno la stessa.

Question 64

Tumori più frequenti

Answer 64

Nella femmina abbiamo: mammella, colon, polmone, tiroide ed endometrio Nel maschio abbiamo: prostata, polmone, colon, vescica, rene C'è quindi una differenza nella localizzazione e nella frequenza. In italia ci sono delle differenze tra uomini e donne: c'è infatti incidenza più alza negli uomini rispetto alle donne.

Question 65

Fattori di rischio

Answer 65

I fattori di rischio possono essere non modificabili, come età, sesso e patrimonio genetico, o modificabili, come stile di vita, dieta e attività fisica. Alcuni fattori di rischio possono poi essere generali, quindi comuni per tante tipologie di tumori, mentre altri sono specifici per alcuni tumori in particolare. L'età è il fattore di rischio principale per la maggior parte dei tumori, esclusi quelli pediatrici; dobbiamo quindi considerare l'aumento del numero dei casi di tumore associato all'allungamento dell'aspettativa di vita. Ci sono poi le abitudini di vita, come l'obesità, il sovrappeso, la sedentarietà e a dieta; ma anche alcol e fumo. I fattori di rischio specifici per alcuni tumori sono ad esempio il fumo di sigaretta per il tumore al polmone e del tratto gastro-intestinale, oppure l'esposizione ai raggi UV per il melanoma e tumori cutanei. Un'altra componente rilevate è quella genetica, per cui le mutazioni a carico di geni importanti per alcune funzionalità cellulari possono generare una probabilità maggiore di sviluppo dei tumori. Un altro fattore di rischio sono le patologie pregresse di un individuo, che magari costituiscono un'infiammazione cronica nell'individuo e che rendono più probabile l'insorgenza di un tumore. Altri fattori importanti sono quelli ambientali, ovvero l'inquinamento, ambientale ma anche professionale. I fattori di rischio globali sono quindi: fumo, alcol, obesità, sedentarietà, abitudini di vita, inquinamento, dieta, attività fisica, patogeni associati, raggi UV. Tra i patogeni ritroviamo elicobacter pilori, il quale genera flogosi cronica e quindi infiammazione cronica che espone continuamente le cellule dello stomaco a danni e che quindi aumenta la probabilità di generazione di un tumore. Ci sono poi virus come il papilloma virus.

Question 66

Fattori di rischio specifici

Answer 66

Vediamo i fattori di rischio specifici di alcuni tumori: 1-SNC: convulsioni, radiazioni UV, esposizione agli agenti chimici, 2-Tumore della cervice uterina: papilloma virus, fumo, ormoni. 3-Colon: età, patologie infiammatorie croniche, dieta, sedentarietà, storia familiare. 4-Rene: fumo, agenti chimici, obesità, fattori genetici. 5-Sangue: raggi UV, fattori genetici, agenti chimici, fumo, infezioni, trattamenti chemioterapici precedenti. 6-Polmone: fumo, amianto, radiazioni, fumo passivo, fibrosi polmonare. 7-Prostata: storia famigliare, fattori genetici. 8-Mammella: fattori genetici, ormoni, storia familiare. 9-Stomaco: dieta, infiammazione cronica, metaplasia infiammatoria, E. pilori, agenti chimici.

Question 67

Epidemiologia nutrizionale

Answer 67

Abbiamo detto che uno dei fattori di rischio è la dieta. Nell'epidemiologia nutrizionale si va a considerare i fattori nutrizionali in funzione dello sviluppo dei tumori, considerando incidenza e mortalità, in funzione anche delle altre caratteristiche epidemiologiche come distribuzione, incidenza diversa nei vari gruppi etc. Si fa quindi una valutazione quantitativa e qualitativa del consumo di alcune sostanze ritenute rilevanti: nutrienti essenziali (amminoacidi, vitamine etc), fonti di energia (carboidrati, grassi e proteine) e la componente naturale degli alimenti (fibre e colesterolo). Oltre alle tipologie di nutrienti ingerite dobbiamo anche considerare la modalità di cottura, poichè alcuen cotture, come quelle della carne alla brace, predispongono maggiormente all'insorgenza di tumori poichè presentano sostanze cancerogene. Inoltre, in base al tipo di cottura, per alcuni alimenti cambiano molto i valori nutrizionali. Dobbiamo poi considerare i fattori genetici e personali dell'individuo, ma anche il paese in cui il soggetto vive e il contesto economico-sociale. Quindi due soggetti possono mangiare le stesse cose ma vivere in ambienti diversi, in cui l'esposizione a certi fattori di rischio è diversa (conservazione diversa etc). Sono stati condotti molti studi sul consumo delle fibre, che hanno evidenziato comee sse siano un fattore di protezione contro il tumore dell'intestino poichè le fibre favoriscono i movimenti intestinali e quindi diminuiscono il tempo di permanenza del cibo nell'intestino, che al contrario potrebbe rilasciare dei cancerogeni che vadano a danenggiare le cellule intestinali. Ci sono poi i fattori geografici, che modificano l'incidenza di alcuni tumori, anche per gli immigrati. Piramide della dieta mediterranea.

Question 68

Cancerogenesi chimica

Answer 68

La cancerogenesi chimica si basa su molecole elettrofile che formano addotti sul DNA e che non possono essere eliminati. Inducono così mutazioni a carico del DNA, che possono poi essere trasmessi all'RNA, andando poi a generare delle proteine aberranti, troncate, in quantità eccessiva oppure assenti.

Question 69

Fasi della cancerogenesi

Answer 69

1-Fase di iniziazione: il cui un cancerogeno chimico funge da molecola iniziatrice, inducendo un primo danno al DNA. 2-Fase di latenza: sempre presente ma con durata variabile. Se durante la fase di latenza lo stimolo cancerogenetico cessa, si ha la regressione della fase di iniziazione, mentre se lo stimolo perdura o peggiora, si ha la progressione. 3-Fase di promozione: in cui una molecola promotrice promuove la proliferazione eccessiva della cellula iniziata, aumentando la probabilità di ulteriori mutazioni. 4-Progressione: la cellula prolifera e da origine a una cellula trasformata. 5-Tumore benigno in attiva proliferazione: che può rimanere tale oppure diventare maligno.

Question 70

Fase di iniziazione

Answer 70

La fase di iniziazione si basa su molecole iniziatrici che inducono un danno sul DNA formando degli addotti; le mutazioni che si generano possono coinvolgere oncogeni o oncosoppressori. Esistono anche dei cancerogeni completi, che quindi funzionano sia da iniziatori che da promotori. La fase di iniziazione e di promozione devono avere una sequenza temporale definita e non deve passare troppo tempo tra la somministrazione dell'iniziatore e del promotore.

Question 71

Fase di promozione

Answer 71

E' la fase in cui sono presenti le molecole promotrici, che provocano un aumento della proliferazione sulle cellule iniziate, inducendo la formazione di ulteriori mutazioni e di cellule trasformate. Esistono cancerogeni chimici diretti, che quindi agiscono direttamente sugli organi/cellule bersaglio, e quelli indiretti, che si trovano sotto forma di pro-cancerogeni che vengono poi attivati a cancerogeni dal citocromo P450 del fegato. I cancerogeni diretti e indiretti danno spesso tumori agli organi escretori poichè da essi vengono escreti (quelli indiretti anche al fegato).

Question 72

Tipologie di cancerogeni chimici

Answer 72

I cancerogeni chimici sono quindi molecole che inducono mutazioni a carico di oncogeni o oncosoppressori. Possono essere: 1-Idrocarburi policiclici: combustione tabacco, gasolio etc 2-Amine aromatiche: famiglia dell'anilina. 3-Composti azoici 4-Nitro-composti: tabacco. 5-Composti alchilanti

Question 73

Tumori professionali

Answer 73

Sono tumori che hanno un'insorgenza maggiore in una certa categoria di lavoratori, rispetto alla popolazione generale, per la loro esposizione a un certo cancerogeno. Sono difficili da individuare perchè isto-patologicamente i tumori che si formano con questo fenomeno sono uguali a quelli che si formano per esposizioni di altro tipo, è la frequenza di esposizione e quindi di comparsa del tumore che li distingue dagli altri. Da essi è possibili ricavare l'associazione con la sostanza che li ha indotti per poterla regolamentare.

Question 74

Classificazione IARC

Answer 74

Gruppo 1: cancerogeno sicuro per l'uomo Gruppo 2A: cancerogeno probabile per l'uomo, sicuramente per l'animale. Gruppo 2B: forse cancerogeno per l'uomo, sicuramente per l'animale. Gruppo 3: non classificabile Gruppo 4: non cancerogeno.

Question 75

Cancerogenesi fisica

Answer 75

La cancerogenesi fisica si basa sui cancerogeni radianti e non radianti: quelli radianti sono i raggi ionizzanti e non ionizzanti.

Question 76

Cancerogeni radianti

Answer 76

Si dividono in: 1-Radiazioni ionizzanti: raggi X, gamma, particelle alfa e beta, protoni, neutroni, radiazioni cosmiche. Sono radiazioni che inducono danni al midollo osseo (poichè molto penetranti, vanno a distruggere le cellule del midollo inducendo leucemie), tiroide (tumori radio-indotti) e polmone (esposizione occupazionale al gas radon). Tali radiazioni creando un danno al DNA inducendo mutazioni, rotture del singolo filamento o del doppio filamento. 2-Radiazioni non ionizzanti: raggi UV, che inducono dimeri di pirimidine creando un ingombro sterico che impedisce la trascrizione. Danno origine sopratutto a tumori cutanei.

Question 77

Cancerogeni non radianti

Answer 77

Sono molecole non inerti che indugono flogosi oppure cicatrici associati allo sviluppo di tumori.

Question 78

Tumori più frequenti nella cancerogenesi fisica

Answer 78

Abbiamo: 1-Tiroide: tumori radio-indotti in seguito a radiazioni subite nell'età dell'infanza/adolescenza per patologie non tumorali; si osservano anche in presenza di isotopi radioattivi dello iodio. 2-Midollo osseo: raggi ionizzanti che inducono danni al midollo. 3-Polmone: esposizione al gas radon. 4-Cutanei: raggi UV.

Question 79

Cancerogenesi virale

Answer 79

La cancerogenesi virale si basa sull'infezione di virus, che possono restare nel citoplasma della cellula ospite oppure integrarsi nel genoma, venendo così trascritti e tradotti nelle particelle virali, che poi portano avanti l'infezione. Durante l'integrazione possono andare ad integrarsi in oncogeni/oncosoppressori. Troviamo: 1-Virus a DNA Papilloma virus: famiglia di virus che inducono un aumento del cancro della cervice. Esistono due sistemi di screening, in cui l'HPV test indaga sulla presenza del DNA virale nelle cellule e da indicazioni sull'andamento dell'infezione, mentre il PAP test indaga sulle lesioni delle cellule di sfaldamento per identificare lesioni benigne ma non da indicazioni sulla presenza del virus. Il protocollo di screening per la toscana prevede il pap test ogni 3 anni nella fascia 25-33 e l'HPV test ogni 5 anni nella fascia 34-65. Hepedna virus: è il virus dell'epatite, che da origine a un'infezione che può cronicizzare dando origine al carcinoma epatico. Herpes virus: diviso in EBV, che da origine al linfoma di buritt per la traslocazione 8-14 del gene Myc, e l'HHV8, che da origine al sarcoma di kaposi. 2-Virus a RNA: anche in questo caso possono integrarsi nel geonoma oppure no.

Question 80

Cancerogenesi ormonale

Answer 80

La cancerogenesi ormonale ricade sotto l'ombrello della cancerogenesi biologica ed è basata sulla stimolazione eccessiva degli ormoni. L'organismo è normalmente sottoposto alla stimolazione degli ormoni, sopratutto in certe fasi della vita/età, e quindi la stimolazione ormonale è finemente regolata; però ci sono delle condizioni di eccessiva stimolazione che possono portare alla formazione di un tumore. Quindi per cancerogenesi ormonale ci riferiamo all'eccessiva stimolazione ormonale, sia per quanto riguarda gli ormoni esogeni che endogeni. Gli ormoni che generano questa stimolazione sono estrogeni, progestinici e androgeni. Per il tumore della mammella abbiamo eccessiva stimolazione di estrogeni e progestinici, per l'endometrio sono estrogeni (i progestinici funzionano da fattori protettivi), per il tumore alla prostata estrogeni e androgeni.

Question 81

Cosa sono gli estrogeni?

Answer 81

Gli estrogeni sono ormoni formati da anelli steroidei, che sono presenti in tutte le cellule ma non sempre vengono espressi/ci sono i recettori per captarli.

Question 82

Perchè alcune cellule sono stimolate dalla presenza degli ormoni steroidei e altre no?

Answer 82

La stimolazione dipende da diversi fattori: 1-Presenza del ligando 2-Presenza del recettore 3-Isoforme del recettore, che ne determinano la sensibilità 4-Presenza di cofattori, fondamentali per il riconoscimento ormone-recettore; presenza di antagonisti che bloccano il legame 5-Geni a valle da attivare

Question 83

Gli estrogeni funzionano come iniziatori, promotori o cancerogeni completi?

Answer 83

Possono funzionare sia da iniziatori inducendo il primo danno che porta alla proliferazione eccessiva, sia da promotori su cellule già iniziate, sia come cancerogeni completi, inducendo sia il danno sia l'aumento di proliferazione.

Question 84

Gli estrogeni possono indurre la formazione di tumori benigni?

Answer 84

Si

Question 85

Terapia cancerogenesi ormonale

Answer 85

In presenza di cellule che esprimono i recettori per gli estrogeni, è possibile usare una terapia anti-estrogenica, come il tamoxifen, che quindi prevede l'utilizzo di molecole che mimano l'azione del ligando (antagonisti), che vanno a legarsi al recettore, impedendo l'attivazione dei geni a valle poichè non riconosciuti dai cofattori. Questa terapia può essere somministrata solo in presenza di recettori degli estrogeni e non può essere somministrata nel tumore dell'endometrio, in cui sono presenti cofattori che riconoscono il legamo tamoxifen-recettore come corretto. -Il tamoxifen funziona da protezione contro le recidive.

Question 86

Resistenza cancerogeni ormonali

Answer 86

Ci sono alterazioni molecolari che possono dare origine alla resistenza delle cellule ai trattamenti, tra cui: 1-Comparsa di mutazioni che generano un aumento di sensibilità dei recettori agli ormoni 2-Comparsa di mutazioni che generano un reclutamento maggiore dei cofattori 3-Generazione di recettori costitutivamente espressi 4-Attivazione della tarscrizione dei geni indipendente dalla formazione del legame ormone-recettore.

Question 87

Immunità e tumori

Answer 87

I tumori sono in grado di eludere il SI poichè esso riconosce le cellule tumorali come not self. Possiamo quindi avere una condizioni in cui il SI elimina totalmente le cellule tumorali, una situazione in cui le cellule tumorali eludono completamente il Si oppure una situazione intermedia in cui il SI riesce ad eliminare alcune cellule tumorali; in questo caso si ha il controllo della malattia ma non la regressione completa. Le cellule tumorali espongono degli antigeni di superficie che possono essere riconosciuti come not self dalle cellule del SI, ma sono anche in grado di modificare l'espressione di tali antigeni per eludere il SI. Inoltre gli antigeni che espone sono poco immunogenici, le cellule crescono velocemente e portano avanti un turnover antigenico molto veloce. Sono poi in grado di funzionalità immunosoppressive.

Question 88

Immunoterapia

Answer 88

L'immunoterapia è una terapia che induce il funzionamento del SI in modo che esso possa attaccare le cellule tumorali.

Question 89

Com'è stato capito il ruolo del SI nei tumori?

Answer 89

Attraverso esperimenti su animali. Un topo è stato trattato con cellule tumorali irradiate, quindi non capaci di dare un tumore. Tali topi venivano poi iniettati con cellule tumorali attive dello stesso tipo e non sviluppavano un tumore: segno che il SI, precedentemente esposto, aveva sviluppato anticorpi contro quelle cellule tumorali (come i vaccini). Se invece il topo veniva irradiato con cellule tumorali attive di altro tipo, il tumore si sviluppava.

Question 90

Antigeni tumorali

Answer 90

Gli antigeni tumorali possono essere tumore-specifici, quindi esposti solo sulle cellule tumorali, oppure tumori-associati, quindi molecole presenti anche sulle cellule normali. Quello che possiamo ottenere è un antigene modificato, un epitopo nuovo, un neo-antigene, oppure una quantità eccessiva dell'antigene.

Question 91

Gruppi antigeni tumori-specifici

Answer 91

Possiamo avere: 1-La formazione di un antigene diverso 2-L'espressione di un antigene normale ma che non dovrebbe essere presente in un individuo adulto 3-L'over espressione di un antigene 4-Antigeni presentati nei tumori da virus oncogeni

Question 92

Differenza tra effetti locali e sistemici

Answer 92

Gli effetti locali sono locali, rispetto alla sede del tumore, mentre gli effetti sistemici-metabolici colpiscono più organi o l'organismo in generale.

Question 93

Effetti locali

Answer 93

Tra gli effetti locali troviamo: -Compressione/distruzione degli organi/strutture vicine alle sede del tumore (es meningioma). -Comparsa di anemia per sanguinamento, interno anche. -Maggior probabilità di sviluppare infezioni a causa di formazione di ulcere -In presenza di osteosarcomi o metastasi dell'osso possiamo avere osteolisi e quindi distruzione del midollo con formazione di anemia, ipercalcemia e fragilità ossea; per la distruzione del midollo posso avere anemia, leucopenia e piastrinopenia. -Occlusione del lume -Perdita di funzione per la compressione -Dolore nella sede tumorale (sorpattutto nelle fasi tardive) e malessere diffuso -Febbre: costante, mai troppo alta e che compare di sera. -Infiammazione -Perforazione dell'organo con danni sistemici -Edema

Question 94

Effetti metabolici-sistemici

Answer 94

Abbiamo: -Produzione di ormoni in quantità eccessive rispetto al fisiologico: tali ormoni aumenteranno a livello del circolo sanguigno e andranno a stimolare l'organo bersgalio, generando effetti sistemici. -Produzione di ormoni in sedi sbagliate, come nel caso del tumore a piccole cellule, in cui si ha produzione di ADH e ACTH -Distruzione delle ghiandole a causa di tumori maligni e quindi diminuzione degli ormoni corrispondenti. -Condizioni generali come: perdita di peso, anemia, febbre, malessere generale, cachessia neoplastica, anemia.

Question 95

Cachessia neoplastica

Answer 95

La cachessia neoplastica è una condizione associata al tumore che determina un deperimento generale, anche a livello strutturale, con calo ponderale, in cui si perde massa grassa e magra ma anche muscolo per erosione del tessuto muscolare, determinato da un'attivazione metabolica. Abbiamo poi squilibrio idrominerale a carico del TNF-alfa, con sintomi associati.

Question 96

Sindromi paraneoplastiche

Answer 96

Le sindromi paraneoplastiche sono sindromi associate alla presenza di tumori e presentano un quadro alterato a livello sistemico. Tali sindromi possono essere associate a un tumore specifico. Sono importanti perchè determinano un ulteriore aggravvamento in un quadro clinico che è già particolarmente complesso, con perdita ulteriore della qualità della vita ma anche eventualmente morte (che quindi non deriva dal tumore primitivo ma dalle sindromi da esso scatenate). Tali sintomi possono essere monitorati nel loro aumento/diminuzione/stabilità per verificare la funzionalità di una terapia, così come per verificare l'eradicazione del tumore dopo la sua asportazione o un'eventuale recidiva/metastasi. Sono sindromi che hanno un'incidenza tra l'8 e il 30%. I sintomi generali sono: calo ponderale (per difficoltà ad alimentarsi per la compressione di un tumore o per il malessere generale scatenato), febbre. Le sindromi paraneopalstiche possono insorgere anche in presenza di tumore precoce e di piccole dimensioni, perchè derivano da squilibri ormonali, e possono essere diagnosticate anche prima del tumore; al contrario la cachessia neoplastica è associata alle fasi terminali del tumore.

Question 97

Sindromi paraneoplastiche: sindromi endocrine

Answer 97

Sono sindromi associate alla presenza di un tumore che produce un eccesso di ormoni in una sede ectopica: si ha un eccesso di ormoni nell'organismo e quindi un'eccessiva stimolazione dell'organo bersaglio corrispondente. L'ormone stimolato può essere steroideo o peptidico (più frequente). Un singolo tumore può anche aumentare la produzione di più ormoni, come ADH e ACTH; se gli ormoni prodotti sono simili gli effetti si sommano, se sono diversi, avremo effetti diversi e quindi sindromi diverse. Il tumore può anche produrre ormoni in forma di pro-ormoni. -ACTH: è un ormone adenocorticotropo che quindi va a stimolare la corteccia e in particolare la corticale del surrene, con aumento della produzione di cortisolo, che determina l'attivazione degli organi bersaglio. Malattia di Cushing: principale sindrome paraneoplastica endocrina. Gli effetti associati a questa malattia sono: 1-Deposito di grasso nell'addome 2-Interessamento del SNC con ricadute emozionali 3-Indebolimento muscolare 4-Ulcere cutanee 5-Manifestazioni cutanee 6-Interessamento cutaneo e cardiaco. -Altre sindromi endocrine: -Ipercalcemia: osteosarcoma o metastasi dell'osso abbiamo osteolisi e quindi rilascio del calcio nel torrente circolatorio, con effetti fenotipici. poliuria, polidpsia etc -Ipocalcemia: in presenza di deposizioni eccessive di osso e quindi deplesione di calcio dal sangue, con conseguenti problematiche a livello ematico e osseo. -Ipoglicemia: per la secrezione di IGF-1 e 2, ovvero ormoni simili all'insulina, che abbassano la glicemia. -ADH: è l'ormone antidiuretico; in presenza di eccesso di questo ormone intossicazione da acqua e ritenzione.

Question 98

Sindromi neurologiche

Answer 98

Che possono colpire: 1-Cerebrale: la produzione di anticorpi porta all'attacco delle cellule tumorali ma anche di quelle sane, con conseguenti lesioni cerebrali. 2-Midollo spinale: lesione motoria. 3-Periferico: perdita di sensibilità.

Question 99

Sindormi muscolo-scheletriche

Answer 99

Si ha la produzione di auto-anticorpi che danneggiano la terminazione nervosa che arriva al muscolo e quindi si ottiene ridotta funzionalità degli arti e del tronco.

Question 100

Sindromi ematologiche

Answer 100

Che generano anemia, leucopenia e piastrinopenia. Ci sono anche le sindromi di ipercoagulabilità in cui si ha eccesso di coagulazione per eccesso di attivazione delle piastrine o eccesso di fattori che attivano la coagulazione.

Question 101

Sindrome nefrosica

Answer 101

Sindrome a carico del rene, si verifica a causa di un danno a carico del glomerulo renale in presena di un agglomerato di anticorpi e antigeni che precipitano a livello renale; dovrebbero essere escreti dal rene ma rimangono incastrati nel glomerulo. Esiste anche la sindrome nefrosica non associata a tumore. Si può avere anche un danno in presenza di ipercalcemia per calcificazione renale. Occlusione dei tubuli per immunoglobuline in presenza di mieloma multiplo.