Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques Flashcards Preview

TOXIC AF 2052 FINAL > Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques > Flashcards

Flashcards in Paramètres d'évaluation de la toxicité et de la pharmacologie de sécurité dans les études non cliniques Deck (66):
1

Courbes de croissance en toxicologie

Diminution de poids à court terme (2)

-diminution appétit (anorexie)
-déshydratation (diminution de consommation d'eau + diarrhée)

2

Courbes de croissance en toxicologie

diminution à long terme ( en comparasion des animaux contrôles) =4

-perte chronique d'appétit
-lipolyse
-perte de masse musculaire (atrophie musculaire)
-croissance retardée

3

Concepts de base en ophtamologie préclinique

examen ophthalmologie:
ophtlamoscope indirect

Permet d'examiner la rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble (présence d'inflammation)

4

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Toxicité oculaire :
cornée :

Oedème cornéen : perte de transparence associée à accumulation de liquide qui interfère avec l'Espacement régulier des fibres de collagène et la transparence de la cornée

5

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
cornée
néovascularisation

formation de vaisseaux sanguins dans la cornée suite à une inflammation ou un ulcère. l'infiltration par des vaisseaux peut laisser des séquelles permanentes à la cornée (Diminution de transparence)

6

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
Cristallin:
Opacités cristallines / cataractes

P-e causées par l'admin d'un composé topique ou systémique (corticostéroides)

7

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
Cristallin:
réversibilité ?

Réversibilité des lésions causées par l'admin de mx est possible mais généralement lente (plusieurs mois ou possiblité de changements permanents)

8

Concepts de base en ophtamologie préclinique

toxicité oculaire
diminution

de la production de larmes peut entraîner une kératoconjonctivite sèche (rougeur de la sclère)

9

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Examen ?

évaluation de quel type ?

examen ophtalmologique (Examen de l'oeil par ophtalmologiste) et histopathologie (examen des structures de l'oeil au microscope) ne donnent pas de données fonctionnelles sur la toxicité pré-clinique

électrorétinographie : évaluation fonctionnelle

10

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Tonométrie
description
+2 éléments

mesure de la pression intraoculaire de l'oeill


-affecté par la production et drainage de l'humeur aqueuse
-changement de pression intraoculaire possible suite à administration de médicaments topiques ou systémiques

11

Concepts de base en ophtamologie préclinique


5 médicaments pouvant ^ la pression intraoculaire

-mydriatique anticholinergique
-Antidépresseurs tricycliques
-Inhibiteurs de la monoamine oxydase
-Antihistaminiques
-Antiparkinsoniens

12

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Évaluations scotopiques (3)

-obscurité totale
-Prédominance de réponse des bâtonnets (adaptation lente)
-Adaptation à l'obscurité requise (eg : 30 min)

13

Concepts de base en ophtamologie préclinique

Évaluations phototopiques (2) (cônes)

-conditions d'éclairage contrôlées
-Adaptation aux conditions d'éclairages ( 5 min)

14

ERG: électrorétinographie:

potentiel oscillatoires

diminution avec les agents analogues de neurotransmetteurs inhibiteurs ou les ¢amacrines

15

Concepts de base en cardiologie préclinique

Toxicité cardiaque :

évaluation de ?

l'électrocardiographie ds études pxgie

16

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémtrie
description
2 paramètres

Suivi de paramètres physiologies à l'aide d'un transmetteur

1. Pression artérielle systémique
2. Électrocardiogramme

17

Concepts de base en cardiologie préclinique

Télémétrie cardiovasculaire

4 éléments

-évaluation de ECG de surface avant la chirurgie
-onde P : dépolarisation des oreillettes
-onde QRS : dépolarisation ventriculaire
-Onde T : repolarisation ventriculaire

18

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

exemple ECG singe


est-il normal?

me semble que oui

19

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

-évaluation par cardiologiste vétérinaire certifié
-exemple ECG singe
-normal ?

- inversion ds l'autre sens (qrs ds axe négatif) => dépolarisation du ventriculaire gauche se fait ds le sens inverse (jambre droite au coeur gauche)

20

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

-ecg singe ak radio télémétrie
-normal ?

-bâtement cardiaque ventriculaire prématurée

-entre les odes qrs => espacement + large

-arythmie pas mortelle, mais très récurrent

21

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg singe radio télémétrie

normal?

saut de battement : pause sinusale normale chez le chien, rare chez singe

22

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg chien
normal?

bradycardie
présence de l'onde P, mais manque le reste

=> bloc atéoventriculaire ( pas de conduction)

23

Concepts de base en cardiologie préclinique

télémétrie cardiovasculaire :

ecg chien
normal?

-arrêt après les 4 premiers battements (normaux)
-onde T + grande avec un QRS inversé et large
-ressemble à un PVC (contraction prématuré ventriculaire)

24

Pharmacolige de sécurité :

Effets pro arythmiques (4)
+
1 autre

1.prolongation QT
2. raccourcissement QT
3. arythmie post-infarctus du myocarde
4.Bloc atrioventriculaire

cardiotoxicité (toxicité au cardiomyocytes)

25

Pharmacolige de sécurité :

Correction de l'int QT : quelle formule ?

formule de correction QT individuelle (QTc miyazaki)

26

Pharmacolige de sécurité :

invivo => QTc
(2)
seuil ?

-télémétrie : chien (QTcF, QTcV ou QTci) , singe (QTcB ou QTci) et mini porc (QTcB ou QTcF)

-Chaque laboratoire doit déterminer la formule la + appropirée ds ses conditions d'Expérimentations et pour chaque espèce

-seuil de détection 5-10 msec

27

Pharmacolige de sécurité :

raccourcissement QT : préoccupation émergente (2)

-association possible entre raccourcissement QT et une fibrillation ventriculaire fatale

-seuil de préoccupation de -30 msec pour QTc

28

Pharmacolige de sécurité :

Augmentation ? P.art

-quelles évaluations?

2mmHg

-éval. cv souvent effectuées lors de la sélection des composés avant la conduite des études règlementaires

29

Concepts de base en cardiologie pré-clinique

Toxicité cardiaque
:
2évaluations de la pression

artérielle

ventriculaire

30

Caractéristiques des modèles précliniques d'évaluation des effets hémodynamiques

Modèle animal anesthésié d'évaluation hémodynamique (4)

-souvent + grande sensibilité pr effets causés par des rc périphériques
-stabilité du niveau de base (pcq anesthésié)
-interférence de l'anesthésie ak le mtb (altération possible de PK)
-Possibilité int.mx

31

Caractéristiques des modèles précliniques d'évaluation des effets hémodynamiques

Modèle animal éveillé d'évaluation hémodynamique

-réponse souvent + représentative de la pop cible (pts éveillés)
-recommandé par des agences règlementaires

32

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

résultats de graphiques

^ durée intervalle = v Écart-type

Écart type v la nuit

33

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

quelle serait la durée d'intervalle idéale pour l'analyse de données respiratoires ? (2)

- + long possible pr diminuer Écarttype et ^ sensibilité des évaluations statistiques

-+ court possible pr s'assurer de ne pas inclure des données présentant un effet pxgique respiratoire ak données sans effet respiratoire

34

RAffinementdes modèles de pxgie de sécurité

Quel serait l'intervalle idéal concrètement ? (2)

intervalle choisi doit être en fct de

- PK du composé (élimination rapide => intervalle + court)

-Modèle animal utilisé (espèces et méthode de mesure)

35

Études de cas :effet de la buspirone chez singe cynomolgus suivi par télémétrie :

ANOVA avec quelle valeur p ?

0.83

36

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

Glo.Roug

-réticulocytes (globules rouges immatures) =>

=>volume corpusculaire (volume des réticulo) > Vol. des érythrocytes

=> coloration gris à bleu pâle à la coloration Wright-giemsa

=> absence de zone pâle centrale

=>produit principalement au niveau de la moëlle osseuse

37

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:


globules blancs (3)

-Granulocytes (noyaux segmentés) also called : polymorphonucléaires
1.neutrophiles. 2. basophiles 3. éosinophiles

-lymphocytes ( noyau rond central)
-monocytes (noyau large bilobé)

38

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:


globules blancs

Neutrophiles (4)

- + important type ¢laire parmi glob. blancs (50-70% des g.b)

-¢phagocytes pouvant ingérer d'autres ¢ou des agents pathogènes

-neutrophiles = 1ere Dline immunitaire ¢laire à arriver au site d'une infection suite à une phénomène de chémotaxie (appel des neutrophiles)

-Courte demi-vie de quelques heures (1/2 vie = durée pr arriver à élimination de la moitié de la pop. initiale

39

Concepts de base en hématologie préclinique

Mesure des Glo.Blanc

une proportion des neutrophiles est normalement ?

adhérée aux parois des différents vaisseaux grâce à des facteurs d'adhésion

40

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

Plaquettes : (6)

1.formées à partir de fragments de mégacaryocytes
2.constituent la 1st ligne d'hémostase (primaire)
3. HL variable selon espèces => average entre 8-12 jrs

4. pas noyau
5. réduction artéfactuelle
6. impliquées ds des manifs. secondaires de toxicité

41

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

monocytes

responsable de la rép.immun à ?

des stimulations chroniques

42

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

lymphocytes

provient d'où ?

provenant des organes lymphoïdes (thymus, rate, noeuds lymphatiques, plaques de peyer)

43

Concepts de base en hématologie préclinique

Composantes du sang:

glo.bla

lympho T et B (3)

HL plusieurs semaines => years

-lympho T : produits par thymus +responsables de l'immunité ¢laire (adaptative et spécifique pr un antigène)

-Lymphocytes B produisent anticorps (immunité humorale)

44

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

moelle osseuse (4)

-Glo.ro
-polymorphonucléaires : neutrophiles, éosinophiles, basophiles
-plaquettes
-monocytes

45

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

tissus lymphoïdes (rate et noeuds lymphatiques)

lympho B et ¢ NK

46

Concepts de base en hématologie préclinique

Site de production des lignées ¢laires

tissus lymphoïdes (thymus)

lympho T

47

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Glo.ro (2)

-hématocrite est la proportion (en %) d'érythrocytes (glo ro) ds le volume total sanguin apres centrifugation

-hémolyse occasionne une diminution de l'hématocrite

48

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Augmentation des paramètres érythroides (^ HCT et ^ HGB)

Déshydratation (V, D)
Polycythémie (analogue de l'EPO)

49

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

diminution des paramètres érythroïdes (v HCT, v HGB)

Perte de glo.rou

diminution de la prod. au nvieau de la moelle osseuse

50

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

glob.blanc (3)

1. catécholaimes entraînent un phénomène de démarginalisation des neutrophiles (Décollement des neutrophiles adhérés aux parois ) et ^ compte de neutrophiles sanguins

2. cortisol => lymphocytolyse => désintégration des lymphocytes et réduction des comptes lymphocytes

3. Interprétation de ^ Glo.Bl, ^ neutrophiles et v lymphocytes = stress

51

Paramètres hématologiques évalués en toxicologie

Glo.Bla :

- diminution de toutes les lignées ¢laire de la moelle osseuse lors de myélotoxicité

-^ éosinophiles et basophiles ( + autres lignées ¢ liées à l'inflammation) associées à des rx j hypersensibilité (observé ak véhicules : tween)

-^ monocytes lors d'inflammation chronique ou sous l'Effet des glucocorticoïdes

52

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

ALP (phosphatase alkaline)

ALT (alanine aminotransférase)

AST (aspartate transaminase)

canalicules biliaires


-foie (parenchyme)
-muscle squelettique)



-foie
-muscles squelettiques

53

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

Créatinine kinase (CK)

Gamma glutamyl transférase (GGT)

muscles squelettiques

foie et canalicules biliaires

54

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

dommages au parenchyme hépatique


dommages au canalicules biliaires :


^ ALT eT AST

^GGT et ALP

55

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation : (3)

-dommages au glomérules rénaux (chronique) peut entraîner une perte d'albumine (poids moléculaire inférieur)

-dommage hépatique chronique peut entrainer une diminution des niveaux d'albumine (v de production) et fibrinogène

-perte de prots (albumine et globulines) suites à diarrhée ak perte de prots

56

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

(2)

-dégradation musculaire produit créatinine qui est éliminée au niveau du rein par filtration glomérulaire et excrétion du tubule proximal

-v Fct rénale = ^ Créat. plasm

57

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d'insuffisance rénale

1. pré-rénale : causé par diminution de filtration ak rein fctnnelle)

déshydratation :
-^hématocrite + [c] prots plasm


hypovolémie :
v P.art

58

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d'insuffisance rénale

rénale

dommage au tissu rénal ak perte de fct : néphrotoxicité

59

Paramètres de biochimie clinique évalués en toxicologie

interprétation :

3 types d'insuffisance rénale

post-rénale

obstruction des canaux : pas applicable à la toxicologie)

60

Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :

hémostase secondaire :
temps de coagulation d'échantillon de sang citraté

temps ?

Temps de thrombine (secondes)

=>évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR la voie commune et extrinsèque


61

Paramètres de coagulation évalués en toxicologie :

hémostase secondaire :

TEmps de thrombine partielle (sec)

=> évalue le TEMPS DE TRANSFORMATION DU FIBRINOGÈNE EN FIBRINE PAR l la voie commune et intrinsèque

62

COnsidérations pratiques ds évaluationdes paramètres sanguins de pathologie clinique

Tubes pr prélèvement

(3)

-hématologie : héparine sodum / héparine lithium (vert) ou EDTA (lavande)

-biochimie clinique : tube sans anticoagulant avec gel séparateur (rouge marbré)

-coagulation : citrate sodium (bleu

63

Analyse urinaire en recherche préclinique:

Interprétation des résultats d'analyse urinaire préclinique

(3)

-densité : évaluation de la capacité de concentration du rein

-bilirubine : produit lors de la destruction de Glo.ro. en hème et bilirubine => hémolyse ( pH, osmolalité et type véhicule)

-urobilinogène : produit de la réduction de la bilirubine : ^ lors de toxicité hépatique

64

Analyse urinaire en recherche préclinique:

Interprétation des résultats d'analyse urinaire préclinique

(3)

1. glucose absent ds urine

2. corps cétoniques sont présents ds l'urine lors de jeûne ,hypoglycémie prolongée ou diabète

3. sédiment urinaire = évaluation des ¢et résidus après centrifugation de l'urine:
Glo.ro (problème hémostase) + neutrophiles (inflammation ou infection)

65

Tératologie

Description

évaluation du contenu utérin et des foetus : gestation rat ? lapins?

admin du compo. à l'Essai du jour 6 à 17 pour RAT

admin du compo à l'essai du jr 7 à 19 pour LAPIN


jour 21 de gestation : rat
Jour 29 de gestation :
lapin

66

tératologie:

examen interne de la moitié des foeuts et tête placée ds sln décalcifiante

évaluation squelettique ak quelle coloration ?

bouin

ak rouge d'alizarine S