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2052 > parametres de tox - etudes in vivo > Flashcards

parametres de tox - etudes in vivo Flashcards

1
Q

but des études?

A

trouver une dose sécuritaire chez humains lors phase 1

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2
Q

phase 1

A

SAD et MAD

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3
Q

cmnt choisir les doses à tester?

A
  • le choix des doses pour les études 28 jours de tox dépend des résultats obtenus des études DRF de 7 à 10 j (souvent sans histopathologie ou limitée)
  • dose élevée = MTD (peut etre necessaire réduire/arreter administration en cas de toxicité excessive innattendue)
  • dose moyenne = certaine toxicité mais > MTD (dose-rep)
  • dose faible = NOAEL et exposition systémique à la dose clinique efficace
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4
Q

5 critères pour définir la dose élevée

A

1) MTD = dose où la tox des organes cibles est susceptibles detre observee, mais que la dose n’est pas si élevée que l’étude ou l’interprétation des résultats est menacée par mortalité/morbidité & est généralement déterminée par des paramètres tels que les signes cliniques, la réd du poids corporel et/ou de la consommation alimentaire vs animaux contrôles
2) dose limite = 1000 mg/kg/j jusqu’à 2000 mg/kg/j si 1000 mg/kg/j n’est pas égale à 10x l’exposition clinique ciblée et que la dose quotidienne du méd est > 1g/j
3) dose max basée sur la saturation de l’exposition = donnees TK indiquent absorption limite exposition systémique au méd et acceptable d’utiliser la dose la plus faible qui atteint l’exposition max
4) dose max possible (MFD) = limitée par faisabilité technique ( [max possible] x vol max )
- très utile pour les formulations IV ou intranasale
- doit fournir des efforts raisonnable pour obtenir la meilleure formulation
5) dose basée sur la marge d’exposition de 50x = relative à l’exposition clinique max (AUC)

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5
Q

ADME

A

absorption, distribution, métabolisme, éxcrétion

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6
Q

exposition non proportionnelle à la dose

A

en augmentant la dose -> exposition bcp + élevée
-élimination non linéaire : processus enzymatique d’élimination saturable et élimination rénale saturable
=> potentiel toxique
-absorption non linéaire : transport actif dans le GI saturable et méd peu soluble (dissolution incomplète du méd)

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7
Q

D/E du méd

A

Autoradiographie quantitative sur le corps entier :
composé injecté de façon radioactive -> animal sacrifié après injection -> 48h après, composé reste au niv de la thyroide
=> si rxn n’a pas d’effets, ce n’est pas bon car il n’a pas été bien distribué et s’il y a du tox, ça va attaquer la thyroide
=> ça aurait été éliminé si ça aurait été bien distribué

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8
Q

Métabolisme

A

-But est de rendre les molécules les plus hydrosolubles (les + polaires) afin de favoriser l’élimination
-Implique 2 rxn biochimiques au niveau du foie (enzymes intracellulaires : cytochromes CYP450)
=> méd -> dérivée -> conjugué
phase 1 : oxydation, hydroxylation, déamination, déalkylation
phase 2 : conjugaison (sauf 1 qui est toxique et instable = acyl glucoronide)
=> si composé éliminé trop rapidement = pas un bon candidat

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9
Q

étude AME avec radioactivité

2 buts essentiels

A

pas de D chez humain

1) par quelle voie le méd est éliminé (urine ou fèces)
2) quels sont les métabolites majeurs du méd (> 10%) et cmnt ils sont éliminés

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10
Q

procédure pour confirmer la structure d’un métabolite

A

profil de radioactivité dans plasma
plasma sépare structure selon polarité
mass spectroscopy

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11
Q

Courbes de croissance en tox

A

=>Poids est paramètre non spécifique utilisé comme mesure de tox chez tous les espèces
-diminution du poids corporel à court terme : perte d’appétit (anorexie) & déshydratation (diarhée + diminution en consommation eau)
-diminution à long terme : lipolyse, croissance retardée, perte chronique d’appétit & perte de masse musculaire (atrophie musculaire)
=>chez les rats, début des études à l’âge de 6 sem, car ado et mature. Pas plus jeunes, car pas tous les enzymes développées, pas 100% fonctionnel
=>chez minipig, études à 4-5 mois. 3.5-4 mois = assez mature pour observer tox. plus l’animal est petit, mieux c pour la qté de drogue quon a donné & moins cher, moins de composé.

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12
Q

Éléments essentiels pour interpréter courbes de poids

A

1-comparer les animaux ayant le même condition alimentaire
2-analyser femmes et males séparément
3-évaluer les corrélations avec les signes cliniques et consommation alimentaire pour déterminer l’origine des changements

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13
Q

ophthalmologie dans les études de tox précliniques

A
  • conséquences de tox oculaire peuvent etre majeures (perte de vision, cataractes)
  • réversibilité des lésions oculaires est généralement lente que les autres organes, ce qui augmente les effets adverses oculaires potentiels
  • la tox oculaire peut etre difficile à detecter (pas deffets sur poids corporel, histopathologie, biochimie clinique)
  • histopathologie utilisée pour évaluer tox, mais examen ophthamologique est plus sensible
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14
Q

Exam ophthalmologique

A

Avec ophthalmoscope

Permet d’examiner rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble (ex. présence d’inflammation)

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15
Q

tox oculaire de la cornée

A
  • oedeme cornéen (perte de transparence) : accumulation de vaisseaux sanguins qui interfère avec l’espacement régulier des fibres de collagène et la transparence de la cornée
  • néovascularisation : formation de vaisseaux après inflammation/ulcère. infiltration des vaisseaux peut laisser des séquelles permanentes à la cornée (diminution de transparence)
  • réversibilité des lésions oculaires lente (plusieurs mois ou possibilités de changements permanentes)
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16
Q

tox oculaire de la cristalline

A

obscurité cristalline/cataractes : peut etre causee par l’admin du composé topique/systémique

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17
Q

tox oculaire

A

diminution de larmes peut entrainer de la kétaroconjonctivité sèche (rougeur de la sclère)

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18
Q

ophthalmologie, examen, quel type? + syst d’éval

A

-examen ophthalmologique (évaluation de l’oeil par ophthalmologiste) et histophatologique (évalue structures de l’oeil au microscope) ne donnent pas de données fonctionnelles de tox précliniques
-ERG = évaluation fonctionnelle de l’oeil sous anesthésie lors des études de tox précliniques
=>syst. d’éval de l’ERG : stimulateur de Ganzfeld qui va faire flash lumineux, électrodes cornéens qui enregistre l’ERG & électrodes cutannés fiche électrode de référence

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19
Q

Tonométrie + 2 éléments

A

=>mesure pression intraoculaire de l’oeil

  • affecté par production et drainage de l’humeur aqueuse
  • changement de pression intraoculaire possible après administration de méd systémiques/topiques
20
Q

méd pouvant aug pression intraoculaire

A
  • antiparkinsoniens
  • antihistaminiques
  • antidépresseurs tricycliques
21
Q

Réponse ERG

A

onde a : 1ère déflection négative
onde b : 1ère déflection positive
potentiels oscillatoires : ondes sur la phase ascendante de l’onde b
diminution avec les agents analogues de neurotransmetteurs inhibiteurs ou cellules amacrines

22
Q

Évaluations scotopiques

A

Batonnets : faible lumière bleue
faible intensité lumineuse
-obscurité totale
-prédominance de rép des batonnets (adaptation lente)
-adaptation à l’obscurité requise (eg:30mins)

23
Q

Évaluations phototopiques

A

Cônes : flash lumineux sur une luminescence de fond saturant les batonnets

  • conditions d’éclairage controlées
  • adaptation aux conditions d’éclairage (5 mins)
24
Q

tox cardiaque

A

évaluation de l’électrocardiographie dans les études de pharmacologie de sécurité (dose unique) et dans les études de tox à doses répétées (électrodes de surface)

25
Q

Télémétrie

A

suivi de paramètres physiologies à l’aide d’un transmetteur

  • ECG
  • pression artérielle systémique
26
Q

Télémétrie cardiovasculaire

A

=>évaluation de l’ECG de surface avant chirurgie

  • Onde P = dépolarisation des oreillettes
  • Onde QRS = dépolarisation ventriculaire
  • Onde T = répolarisation ventriculaire
27
Q

=Pharmaco de sécurité=

Effets adverses cardiovasculaires

A
  • effets pro-arythmiques (prologation et racourcissement QT, arythmie post-infractus myocarde, bloc atrioventriculaire)
  • aug pression artérielle (hypertension)
  • dim press arté (hypotension)
  • cardiotoxicité (toxicité aux cardiomyocytes)
28
Q

Correction de l’intervalle QT en fonction de la fréquence cardiaque + formule

A

FC aug -> QT dim

formule de correction de QT individuelle = QTc Miyazaki

29
Q

In vivo => Qtc

A
  • Télémétrie : chien (QTcF, QTcV, QTci), singe (QTci/QTcB), miniporc (QTcF, QTcB, QTci)
  • Chaque labo doit déterminer la formule la + appropriée dans ses conditions d’expérimentation et pour chaque espèce
  • seuil de détection 5-10 msec de prolongation QT (ligne directrice E14 chez humains)
30
Q

Raccourcissement QT : préoccupation émergente

A
  • association possible entre raccourcissement QT et fibrillation ventriculaire fatale avec un taux de mortalité > torsade de pointe
  • seuil de préoccupation de -30 msec pour le QTc
31
Q

Aug de ?

évaluations?

A

Aug de 2 mmhg de pression artérielle chez humain
évaluations cardiovasculaires non GLP souvent effectués lors de la sélection des composés avant la conduite des études règlementaires.

32
Q

tox cardiaque - 2 évals de pression

A
  • évaluation de la pression artérielle dans les études de pharmaco de sécurité (dose unique) et dans les études de tox à doses répétées (pression indirecte par Brassard)
  • évaluation de la pression ventriculaire dans les études de découverte ou ajouté dans les études de pharmaco de l’innocuité (télémétrie ou modèles anesthésiés)
33
Q

modèle animal anesthésié d’éval hémodynamique

A
  • souvent plus grande sensibilité pour les effets causés par récepteurs périphériques
  • stabilité du niveau de base
  • possibilité d’intéractions médicamenteuses
  • interférence d’anesthésie avec métabolisme (altérations possibles avec PK)
34
Q

modèle animal éveillé d’éval hémodynamique

A
  • réponse représentative de la population cible (patients éveillés)
  • recommandé par les agences réglementaires
35
Q

=Composantes du sang=

Globules rouges

A
  • erythrocytes (gl rouges matures)
  • reticulocytes (gl rouges immatures) : absence de zone pale centrale, coloration wright-giesma (gris à bleu pale), produit principalement dans la moelle osseuse & vol corpusculaire + élevé
36
Q

Globules blancs

A
  • granulocytes (neutrophiles, basophiles & eosinophiles) (noyau segmenté)
  • monocytes (noyau large bilobé) responsable à la rép immunitaire après stimulations chroniques
  • lymphocytes (noyau rond central) provient du thymus, rate, plaques de pleyer, etc
37
Q

Neutrophiles

A
  • plus important type cellulaire parmi gl blancs
  • 1ère lignée de défense immunitaire à arriver au site après phénomène de chemotaxie
  • courte demi-vie de qq h
38
Q

Mesure des globules blancs

A

Mesure des globules blancs obtenue par prise de sang est basé sur la qté de cellules en circulation
=>proportion des neutrophiles est généralement adhérée aux parois de diff vaisseaux grâce à des facteurs d’adhérence -> donc pas mesuré dans prise de sang

39
Q

Lymphocytes T et B

A
  • demi vie de qq semaines à qq années
  • Lymphocytes T produits au thymus et sont responsables de l’immunité cellulaire
  • Lymphocytes B produits des anticorps (immunité humorale)
40
Q

Plaquettes

A
  • pas de noyau
  • fragments mégacaryocytes
  • impliqués dans manifestations secondaires de tox
  • réduction artéfactuelle
  • 1ère ligne de hémostase primaire
41
Q

Site de production/maturation des lignées cellulaires

A
  • Moelle osseuse = globules rouges, plaquettes, monocytes, granulocytes
  • Tissus lymphoides dans rate, noeuds lymphatiques = lymphocytes B et cellules NK
  • Tissus lymphoides dans thymus = lymphocytes T
42
Q

=Paramètres hématologiques évalués en tox=

globules rouges

A
  • hématocrite est une proportion en % d’erythrocytes dans volume total sanguin après centrifugation
  • hémolyse occasionne une diminution d’hématocrite
43
Q

Aug et dim des paramètres erytroides (HGT & HGB)

A
  • déshydratation et polycythémie
  • perte de globules rouges, diminution de la production au niv de la moelle osseuse & diminution de la production de l’EPO
44
Q

=Paramètres hématologiques évalués en tox=

globules blancs

A
  • cathécolamines entrainent démarginalisation des neutrophiles -> augmente compte de neutrophiles sanguins
  • cortisol entraine lymphocytolyse -> diminue compte de lymphocytes
  • interprétation ^globules blancs, ^neutrophiles, dim lymphocytes = stress
45
Q

=Biochimie clinique=
Foie ?
Muscles squelettiques?

A

Foie et muscles squelettiques = ALP, ALT, AST, GGK
Muscles squelettiques = CK
^ALT, ^AST = dommage au parenchyme hépatique
^ALP, ^GGT = dommage au canalicules biliaires

46
Q

=Biochimique clinique=

interprétation

A
  • dommages aux gloméraux rénales -> perte d’albumine
  • dommage hépatique chronique -> diminution des niveaux d’albumine
  • perte de protéines après diarhée
47
Q

Créatine

A

= déchet du métabolisme musculaire normal qui est éliminé dans le foie par filtration glomérulaire et excrétion du tubule proximal
=> dim fonct rénale -> ^ créatine plasmatique

2052 (1 decks)

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