Partie sarah Flashcards
(32 cards)
Quels sont des objectifs des études de toxicité de 2-4 semaines?
Indice : 4
- Identifier les organes cibles et élucider la nature de la toxicité sur chaque organe suite à une exposition répétée.
- Évaluer le potentiel d’accumulation des
effets toxiques et leur réversibilité. - Obtenir des données pharmacocinétiques
animales. - Déterminer les doses pour les études
subséquentes.
Quels sont les objectifs des études de toxicité de 13 semaines (3 mois)?
Indice : 4
- Identifier les organes cibles et élucider la
nature de la toxicité sur chaque organe
suite à une exposition répétée plus longue. - Évaluer le potentiel d’accumulation des
effets toxiques et leur réversibilité suite à
une exposition répétée plus longue. - Obtenir des données pharmacocinétiques
animales suite à une exposition répétée
plus longue. - Déterminer les doses pour les études
subséquentes
Quels sont les objectifs des études de toxicité chronique ?
Indice : 3
-
Confirmer les organes cibles et élucider la nature
de la toxicité suite à une exposition chronique. - Évaluer le potentiel d’accumulation des effets
toxiques et leur réversibilité suite à une
exposition chronique. - Confirmer les données pharmacocinétiques suite
à une exposition chronique.
Selon l’exigence de l’ICH M3, combien de temps doivent durer les études de toxicité à dose multiples chez les animaux?
Au moins aussi longtemps que la durée prévue des études cliniques
jusqu’à 1 mois chez l’humain nécessite 1 mois chez les animaux, etc.
Quels plans différents peut-on entreprendre suite à la phase I des étude de toxicité chez les animaux?
- Plan 1 : Le point de décision est la tolérance et/ou la PK chez l’homme. Délais après phase I préclinique (tolérance et PK 1-14/28 jrs).
- Plan 2 : Le point de décision clinique est une indication d’efficacité chez l’homme. Délais après phase I/II préclinique (tolérance, PK, efficacité 1-3 mois)
- Plan 3 : Le plan de succès et les ressources ne sont pas limitantes. Pas de délais après phase I/II préclinique (tox 13 sem dans 2 espèces), direct phase III (tox chronique dans 2 espèces : carcino, repro, fertilité).
Nomme des exemples de paramètres qu’on regarde en toxicologie chronique.
Patho
Hématologie, biochimie clinique, analyse d’urine, poids des organes, histopathologie.
À quoi sert un test de carcinogénicité?
À évaluer la capacité d’un médicament à provoquer une tumeur.
Quelles sont les conditions nécessaires à une étude de carcinogénicité?
Indice : 5
- Utilisation chronique > 6 mois
- Évaluation du potentiel cancérigène de la substance (classe chimique, lésions prénéoplasiques dans les études de toxicité, rétention à long terme de la substance ou d’un métabolite dans un/des tissus).
- Génotoxicité soit positive ou non-concluante.
- Pas nécessaire si l’espérance de vie du patient est < à 2-3 ans.
- Route d’administration doit être la même que le médicament.
Quelles sont les guidelines des études de carcinogénicité selon l’ICH S1B?
- Doit être une étude à long terme chez une espèce (habituellement le rat).
- Peut parfois y avoir une autre étude à court/moyen terme (modèle initiation-promotion, modèle rongeur transgénique/néonatal, étude à long terme sur 2e espèce de rongeur).
Pourquoi préfère-t-on le rat à la souris pour les études de carcinogénicité? Dans quel cas utilise-t-on la souris?
- Plus sensible aux agents cancérigènes
- Potentiel d’étude des mécanismes (Surtout étudiés chez le rat)
- Disposition métabolique (Surtout chez le rat et l’homme)
- Praticité (Prélèvements sanguins + facile)
MAIS les études à court/moyen terme sont souvent effectuées sur les souris pour utiliser les modéles transgéniques et “knock-out.”
Comment sélectionne-t-on les doses pour les études de carcinogénicité? Combien de doses?
Trois doses (basse, moyenne, élevée):
- Dose max tolérée (MTD), déterminée dans l’étude de toxicité de 3 mois.
- Dose avec AUC 25x plus élevée que la dose humaine.
- Dose maximale “faisable” (5% diète, 1500mg/kg/jr : soit au moins 10x la dose humaine).
Diapo 63, pas certaine de comprendre, si je dis de la marde hésitez pas à me le dire, et c’est vrai pour toutes les flashcards hihi!
Quand fait-on l’étude de carcinogénicité?
Indice/bonus : se référer à ICH M3(R2)
Ça dépend de l’utilisation du Rx, de l’application clinique et des données accumulées dans les études d’innocuité, génotoxicité et chronique. Doit être inclus dans NDA (New Drug Application) si requis.
Quel est le but des études de reprotoxicité?
Révéler tout effet (nocif ou pas) d’une substance sur la reproduction des mammifères.
Quels sont les différents stades de développement étudiés dans les études de reprotoxicité?
Indice : 6
A. Avant l’accouplement à la conception (fonctions reproductives, maturation des gamètes, libido, fertilisation).
B. Conception à l’implantation (fonctions reproductives de la femelle, développement embryonnaire, implantation).
C. Implantation à la fermeture du palais (fonctions reproductives de la femelle, développement embryonnaire, formation des organes majeurs).
D. Fermeture du palais à l’accouchement (fonctions reproductives de la femelle, développement et croissance du foetus et de ses organes).
E. Accouchement au sevrage (fonctions reproductives de la femelle, adaptation du nouveau-né à la vie extra-utérine, développement et croissance).
F. Sevrage à la maturité sexuelle (développement et croissance, adaptation à une vie indépendante, maturation sexuelle).
Quelles espèces sont recommandées pour les études de reprotoxicité?
Rat, 2e espèce pour embryotoxicologie : Lapin.
Dosage des études de reprotoxicité
Combien de temps on administre le médicament? Par quelle voie? Quelles doses?
2-4 semaines
Voie d’administration similaire à la clinique
Doses maximales (préférable que les doses soient suffisamment élevées pour obtenir courbe dose-réponse plutôt que de pouvoir identifier une “dose sans effet toxique.”)
On sépare les différents stades de développement dans différentes catégories dans les études de reprotoxicité. Quelles sont-elles?
Indice : 3
- Fertilité et développemement embryonnaire précoce jusqu’à l’implantation (Segment I : Stade A-B).
- Développement pré- et post-natal, incluant fonctions maternelles (Segment II : Stade C à F).
- Développement embryo-foetal (Segment III : Stade C-D).
Quel est le but des études de reprotoxicité du Segment I?
Déterminer les effets toxiques d’unes substance sur l’accouplement et l’implantation.
Reprotoxicité
Quels paramètres de reproduction sont étudiés pour le Segment I?
Indice : F4, M3.
Femelle :
- Cycle menstruel
- Migration de l’ovule
- Implantation
- Développement embryonnaire avant implantation
Mâle :
- Spermatogénèse
- Libido
- Maturation des spermatozoides dans l’épididyme.
Reprotoxicité Segment I
Quelle est la durée du traitement?
1 mois pour la spermatogénèse, 2 semaines pour l’accouplement.
Reprotoxicité Segment I
Quand est-ce qu’on euthanasie les animaux?
F : Mi-grossesse
M : Après l’induction de la grossesse.
So sad
Reprotoxicité Segment I
Comment évalue-t-on les paramètres étudiés?
- Signes cliniques et mortalité
- Poids corporel (2x/sem)
- Consommation de nourriture (1x/sem)
- Frottis vaginaux (1x/jr)
Reprotoxicité Segment I
Quels examens sont faits après l’euthanasie de l’animal?
- Nécropsie des adultes
- Examen histologique des organes altérés (conserver contrôles)
- Examen histologique des testicules, épididymes, ovaires, utérus.
- Comptage et viabilité des spermatozoides (testicules et épididyme)
- Comptage des corpora lutea (corps jaunes). sites d’implantations, conceptus (vivants et morts).
Quel est le but des études de reprotoxicité du Segment II?
Déterminer les effets toxiques d’une substance sur :
- Les femelles enceintes et en allaitement
- Le niveau de survie des nouveaux-nés, pré- et postnatal
- Les altérations dans la croissance et dans le développement embryonnaire
- Les anomalies fonctionnelles incluant comportement, maturation (puberté) et reproduction des F1
