Pharma : principes de thérapies antimicrobiennes

Question 1

Taux d’utiisation des antibios en:

• Hôpital?
• Ambulatoire?

Answer 1

Prévalence:

• hôpitaux = 1/3 des patients sous antibio
• ambulatoire = 8% des patients

Question 2

Problématique actuelle des antibios et du marché (2)?

Answer 2

= l’augmentation de résistance bactérienne

-> abandon de ce secteur car: rendement insuffisant + absence de nouvelles découvertes capables de combler les besoins actuels

Question 3

• De quoi découle la résistance?
• % de bon utilisation actuel des antibios?

Answer 3

Résistance = consommation d’antibiotiques + capacité évolutives de celles-ci

Actuellement, les médecins utilisent à bon escient 30-50% des antibios!

Question 4

5 mécanismes d’action des antibios + classes (10)?

Answer 4

Question 5

Qu’est-ce que la résistance intrinsèque?

Ex?

Answer 5

= caractère inhérant à dess bactéries (possède pas la cible en question, barrière particulière, ..)

ex: Gram - , résistant à la vancomycine car ne pénètre pas la membrane externe

Question 6

• Qu’est-ce que c’est que la résistance acquise?
• Quels sont les 4 méca. biochimiques?

Answer 6

= mutation qui l’antibio plus efficace (mutation ou échange de matériel génétique)

Question 7

• Quelle est la corrélation pour le développement de résistances?
• À quels 3 diff. niveaux?

Answer 7

Résistance - consommation d’antibio!

3 niveaux

1. Échec du TT, par l’aquisition +/- facile de res. de la part du microbobe (ex: Gram - = risque élevé)
2. Modification de la flore bactérienne propre (acquisition de mutations, prolifération d’espèces déjà résistantes) = augmente le taux de surinfection post-antibiothérapie
3. Au niveau populationnel (géographique, temporel) = corrélation bien établi entre résistance - taux de consommation

Question 8

Est-ce que la résistance acquise est réversible?

Answer 8

Oui!

• Lorsque la pression de sélection diminue
• Mutation instable
• Fitness cost (= désavantage) avec la résistance dans un milieu sans antibio

Question 9

2 situations d’antibiothérapie?

Answer 9

1. Infection bactérienne prouvée par examen microbio = antibiothérapie dirigée
2. Infection bactérienne suspectée = antibiothérapie empirique

Question 10

2 indications lorsque l’infection est prouvé par un examen?

Answer 10

1. Ce n’est pas une contamination ou colonisation de l’échantillon
2. L’infection requiert un TT systémique (pas local ou sympto)

Question 11

Antibiothérapie empirique

• fréquence?
• différence entre med. ambulatoire et hospitalière?
• Quelle est la difficulté?

Answer 11

= les situations les plus fréquentes

Différence = en med. ambulatoire normalement il n’y aura pas d’examen microbio mais en milieu hospitalier, il y a des examens, donc on débute l’antibio empirique APRES l’examen, on finit par des antibio dirigés

Difficulté = TT inutiles + résistances vs. attentes + criantes + facilité des antibios larges spectres

Question 12

Antibiothérapie empirique = dans quels 3 situations?

Answer 12

1. le patient remplit les critères de définition clinique d’une infection bactérienne donnée
2. En présence d’un tableau clinique inquiétant = suspicion de sepsis (défaillance d’organe) ou choc septique (état de choc), retard = mort
3. Chez les patients à risque accru d’évolution défavorable = chez patients fébriles neutropéniques (< 1G/l) + état hautement fébrile chez les vieux

Question 13

Antibiothérapie empirique dans la définition clinique d’infection bactérienne:

• Pourquoi?
• 6 cas où il faut administrer?

Answer 13

= faciliter les décisions cliniques, même si ce n’est pas parfait

Rappel pneumonie = toux aïgu + 1 (dyspnée, tachypnée, fièvre depuis plus de 4 jours, nouvelle anomalie à l’auscultation pulmonaire) + renforce avec infiltrat à Rx

Question 14

Quels sont les 4 situations à risque?

Answer 14

1. Patients très âgés LE PLUS SOUVENT = les fièvres banales chez une personne jeune peuvent être un danger, !! des altérations non spécifique de l’état général!!
2. Patients neutropéniques TJRS (p.ex. après chimio) = efface les manf. focales des infections + mortalité augmentée si non traité
3. Autres immunocompromis PARFOIS = avec des infections atypiques, il faut faire des exas poussé
4. Sepsis et choc septique

Question 15

Quel antibio choisir dans une thérapie ciblée?

Answer 15

• bactéries restreints = test de sensibilité
• bactéries très sensible = antibio avec le spectre d’activité le plus étroit (éviter résistances)

Question 16

Antibio empirique, les bactéries à couvrir en cas de :

• rhino-sinusite bactérienne aigue
• angine
• cystite aigue
• infection infra-abdominale
• infection cutanée
• infection après hospitalisation + antibios
• colonisation par un germe particulier

Answer 16

Question 17

ßlactamines

• 4 types?
• Mécanisme d’action?
• 3 mécanismes de résistance?

Answer 17

1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénems
4. Monobactam

Mecanisme

Liaison au niveau d’une protéine transmembranaire (PBP, transpepdidase) = facile au niveau des Gram +, doit traverser l’espace périplasmique pour les Gram -

Mécanisme de résistance

1. Modification PBP
2. ßlactamase = hydrolyse
3. Modification des porines externes sur les Gram -

Question 18

ßlactamines:

• Effets indésirables 2?

Answer 18

• Plus souvent à l’origine de réactions allergiques
  
  • 10% des patients (mais 9/10 ne sont pas allergiques)
  • Arrive dans l’heure d’après = réaction type I grave
  • Arrive >72h après = réaction type IV = erruption cutanée
  • Réactions croisées rares (> entre pénicillines et céphalosporines)
• Diarrhée
  
  • Incidence augmente = large specte + activité anti-anaérobe de l’antibio
  • 5-10% avec amoxicilline < 10-20% de l’assoc. amoxicillne + ac. clavulonique
  • 1/4 surinfection par Clorstridium difficile = colite pseudo-membraneuse

Question 19

Pénicillines:

• 5 médics?
• 2 associations?

Answer 19

• Pénicilline G
• Pénicilline V = voie orale
• Résistantes aux ßlactamases
  
  • Flucloxacilline
• Aminopénicillines
  
  • Amoxicilline
• À large spectre
  
  • Piperacilline

Associations

Amoxicilline + ac. clavulonique

Piperacilline + tazobactam

Question 20

Comment s’administre les pénicillines?

Answer 20

Pénicilline G (base) = actif contre les streptocoques, cocci anaérobes + partiel. entérocoques

• > Flucloxacilline = streptocoques + S. aureus (- tous les autres)
• > Amoxicilline = base + Gram - simples (entérobactéries usuels)
• > Associations avec les inhibiteurs de ßlactamse = schéma amoxi + anaérobes complique / avec piperacilline = + tous les Gram -

Question 21

Céphalosporines

• 1 carac?
• peu ou pas actif où 2?
• tendance dans les nouveaux générations de médics?

Answer 21

• Plus résistantes que les pénicillines aux b-lactamases
• Pas actives contre les entérocoques
• Peu actives contre les anaérobes -> sauf cefoxitine et cefotetan
• 4 générations dans le développement (C1 – C4) + Quelques nouvelles molécules en développement
• Tendance de C1 à C3: de moins en moins actifs contre les bactéries Gram +. De plus en plus actives contre les bactéries Gram -.

Question 22

Carbapanéms

• Résistance?
• Spectre d’action et conséquence?
• Pénétrance?
• Particuliarité d’un médic?

Answer 22

Imipenem, ertapénem, méropenem

• Très résistantes aux b-lactamases = traitement de choix des ESBL (entérobactéries productrices de ßlactamases à spectre élargi)
• Très large spectre d’action
  
  • modifient beaucoup la flore bactérienne
  • surconsommation, utilisé pour TT des infec. nosocomiales
  • émergence de bcp de résistances! = émergence de carbapanémase chez les entérobactéries
• Bonne pénétration tissulaire
• Ertapénem = pas d’activité contre Pseudomonas

Question 23

Glycopeptides

• 2 medics?
• Mécanisme d’action?
• Résistance intrinsèque et acquise?

Answer 23

Vancomycine, teicoplanine

Mécanisme d’action = liaison aux terminaison D Ala - D Ala, qui empêchent la formation du peptidoglycan (inhibe la transglycosylase)

Crée une lyse bactérienne, moins rapide que les ßlactamines

Résistance

• Intrinsèque
  
  • Chez les Gram -, molécule trop grande qui ne passe pas la membrane externe
  • Certains Gram + (manque la terminaison spécifique)
• Acquise
  
  • Gène modifiant D Ala - D Ala
  • Certains entérocoques = VRE (vancomycin resistant entrococci)
  • !! préoccupant = le passage aux staphylocoques!! car c’est encore une rare optoin thérapeutique pour les MRSA!!

Question 24

Glycopeptides

• Perfusion?
• 2 ES?

Answer 24

Perfusion de vancomycine = lente, sur 60min sinon

ES!

• > Red man syndrome (réaction systémique interne)
• aussi toxicité sur l’oreille interne (après utilisation prolongée)

Question 25

Glycopeptides - Action contre?

Answer 25

Tous les Gram + (y compris anaérobes) Aucun Gram -

Question 26

Aminoglycosides - 3 medics? - Mécanisme d'action? - Utiliastion?

Answer 26

**Amikcaine, gentamicine, tobramycine** Mécanisme = liaison irréversible à la S30 des ribosomes Utilisation = seulement *en association pour Gram + et P. aeruginosa!* = avec ***ßlactamines*** Mais ***très bonne activité contre les Gram -***

Question 27

Aminoglycosides - ES?

Answer 27

= **_les plus toxiques!!_** = surveillance du taux sérique! **_Néphrotoxicité_** - \> *patients âgés, néphropathie préexistante, hypovolémie, + autres agents néphrotoxiques* - \> _l'effet post-antibiotique_ des amino = possible d'administrer *seulement une dose quotidienne* = diminution de l'effet toxique sur le rein **_Toxicité sur l'oreille interne_** (avec administration prolongée)

Question 28

Macrolides - 3 medics? - Mécanisme d'action? - ES?

Answer 28

**Érythromycine, clarithromycine, azithromycine** Mécanisme d'action = *liaison à 50S ribosomale*, bloque l'élongation des protéines ES = *interaction avec le cytochrome P450* (vérifier au moment de prescription)

Question 29

Macrolides - Utilisation 12?

Answer 29

* Streptocoques* * S. aureus (pas MRSA)* * Gram - simples* Bactéries intracellulaires (*Legionella, Mycoplasma, Chlamydia) + N. gonorrhoea* = utilité dans les infections respiratoires et sexuels *Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni, Bartonella, certains myobactéries*

Question 30

Quinolones - 3 medics? - Mécanisme d'action? - 4 carac + conséquence?

Answer 30

1ère gen = **ciproflaxine** 2ème gen. = **levoflocacine, moxifloxacine** Mécanisme d'action Rapidement bactéricides *par inhibition de la réplication d'ADN* (inhibition de DNA gyrase + topoisomérase IV) Caractéristiques - *Large spectre* * - Bonne biodisponibilité orale* * - Bonne pénétration tissulaire* * - Bonne tolérance* = Tentation d'utiliser fréquemment dans les infections urianires et respiraotires! = !! développement de résistance rapide = à utiliser plutôt comme un antibio de réserve dans les infections courantes !!

Question 31

Quinolones - ES 4?

Answer 31

***Tendinite achilléenne*** Expérimentation animale = t***oxicité sur le cartilage de croissance*** (ne pas administrer aux femmes enceintes + enfants) ***Trboules de rythme*** (allongement de QT) ***Alterations neurocognitives*** pour personnes âgées

Question 32

Quinolones - Acitivité?

Answer 32

1ère gen. **ciproflaxine** = - *Gram -* * - Intracellulaire* - bactéries de gastro (*Salmonella, Shigella, Campylobacter*) * - N. gonorrhoeae* * - Myobactéries* 2ème gen. + acitivté sur *les cocci Gram +* - moxifloxacine = aussi activité anti-anaérobe

Question 33

Les 3 autres médics. dans l'inhibition de la synthèse protéique? Leur action?

Answer 33

**Clindamycine** - activité ciblé = *streptocoques, staphylocoques, anaérobes* - _20-30% de diarrhées_ (= le plus fréquent avec des colites à C. difficile) **Linezolide** - antibio de réserve pour *les Gram +*, en as de résistance **Tétracyclines (doxicycline)** - large spectre - *streptocoques, staphylocoques (+MRSA), qqlq Gram -*, *bactéries intracelluliares, Borrelia, Burgdorferi, Rickettsia, Brucella ou Leptospira* - pas préscrire chez les femmes enceintes ou enfants \<8ans = toxicité sur le bourgeons dentaires, donne une _décoloration des dents_

Question 34

Acitivté de: - co-trimoxazole - métronidazole - daptomaxcine

Answer 34

**co-trimoxazole** - large spectre d'activité - *Gram + (+MRSA), bacilles Gram -, bactéries intracellulaire, Listeria, Nocardia, Pneumocystis jiroveci* (de choix!) - souvent utilisé dans les infections communes (urinaires, resp, cutanées ..) même avec développement de résistance **métronidazole** - *activité anaérobe* = pour les infections gastro - activité antiparasitaire = contre *Trichomonas ou de Giardia lamblia* (maladies amibiennes) **Daptomycine** - pour *les Gram + résistante*s

Question 35

Quels médicaments ont une bonne biodisponibilité orale 8?

Answer 35

= La plupart! C'est la voie d'utilisation la plus commune ## Footnote **l'amoxicilline,** **macrolides,** **clindamycine,** **linezolid,** **tétracyclines,** **quinolones,** **cotrimoxazole** **metronidazole**

Question 36

Quelles situations recquierent une administration IV 3?

Answer 36

* ***Résorption digestive compromise ou incertaine*** * T*roubles du transit* * *Sepsis, mauvais état général* * ***Pas assez de biodisponibilité orale*** : carbapénems, glycopeptides, aminoglycosides * ***Posologie non tolérables par voie orale*** p.ex. dans la méningite ou endocardite bactérienne

Question 37

Dans quelles situations les antibios sont inefficaces?

Answer 37

1. ***Collections purulentes*** = il faut drainer d'abord 2. ***Infection avec corps étranger*** = il faut l'enlever d'abord

Question 38

Quand est-ce qu'il faut prendre en compte la pénétrance tissulaire pour le choix de l'antibio?

Answer 38

Pénétrance important dans - ***les infections chroniques*** = TT prolongé - ***les infections osseuses, méningées ou prostatiques*** = voir recommendations

Question 39

Les durées recommandées pour: * Prophylaxie chirurgicale * Cystite non compliquée * Pyélonéphrite simple * Bactériémie * Endocardite * Pneumonie * Méningite * Ostéomyélite aiguë (adulte)

Answer 39

Question 40

Quand est-ce qu'il faut réevaluer la thérapie? Quels questions faut-il se poser?

Answer 40

À J2-3 du TT, quand il y a les résultats paracliniques (=microbiologiques!) 1. **_L'indication à l'antibiothérapie est-elle confirmée_**? Si oui = 1. Peut-on passer à un antibiotique ***à spectre*** ***plus étroit***? 2. Peut-on passer ***à un traitement oral***? 3. Quelle sera ***la durée du traitement***?