Pharmacocinétique

Question 1

Definition pharmacocinétique

Answer 1

La pharmacocinétique représente l’ensemble des phénomènes qui influencent le devenir d’un médicament dans l’organisme.

La pharmacocinétique s’attache donc à décrire comment l’administration d’un médicament permet de s’assurer de l’existence d’une concentration efficace au site d’action. Elle décrit le devenir d’un médicament au sein de l’organisme. Elle permet de faire le lien entre la dose administrée et la concentration du médicament au site d’action. Comme la concentration au site d’action d’une molécule est difficilement mesurable, on utilise la concentration plasmatique pour l’approximer. Cette concentration plasmatique est la valeur de référence utilisée en pharmacocinétique.

Question 2

Définition pharmacodynamie

Answer 2

Ensemble des mécanismes à l’origine de l’interaction entre le médicament et son récepteur

Question 3

Quelles sont les 4 grandes étapes de la pharmacocinétique ?

Answer 3

Absorption - Distribution - Métabolisme - Élimination

Question 4

Qu’est-ce que l’absorption ?

Answer 4

Le passage d’une molec dans le sang depuis son lieu d’administration

Question 5

Qu’est ce que le métabolisme ?

Answer 5

La dégradation de la molec par différents organes (principalement le foie)

Question 6

Qu’est-ce que l’élimination ?

Answer 6

Le passage de la molécule depuis le sang jusque dans le milieu extérieur (par exemple, les urines, les selles, mais aussi la sueur, l’air expiré, etc).

Question 7

Par quelles voies principales les molécules franchissent-elles les membranes ?

Answer 7

Par diffusion passive ou diffusion paracellulaire (=passage d’un milieu à un autre en contournant les cellules)

Question 8

Quelles molécules sont concernées par la diffusion passive ?

Answer 8

Les molécules liposolubles et de petite taille

Question 9

Quelles molec concernées par la diffusion paracellulaire ?

Answer 9

Petites molec hydrosolubles

Question 10

Def solubilité

Answer 10

Capacité à solubiliser un solvant apolaire

Question 11

Rang B Prédire l’accumulation d’une molécule de part et d’autre d’une membrane suivant son pKa et le pH des diérents milieux biologiques.

Answer 11

Si un acide faible est présent dans un milieu ou le pH est < à son pKa, alors, selon le principe de prédominance des acides la forme AH va prédominer et la molécule va passer librement au travers d’une membrane vers un second compartiment. Si ce second compartiment (le sang par exemple) a un pH plus élevé, alors la forme A- va prédominer et la molécule ne pourra plus franchir la membrane en sens inverse. Elle va alors être piégée dans le second compartiment et s’y accumuler.

En raison de ce phénomène de piégeage ionique, il est possible de montrer qu’entre deux compartiments à pH diérents, les acides faibles s’accumulent dans le compartiment où le pH est le plus haut. Les bases faibles s’accumulent dans le compartiment où le pH est le plus bas.

Question 12

B Classer les pH stomacaux, du lait, de l’urine et de la salive en fonction de celui du sang pour les carnivores, ruminants et cheval.

Answer 12

pH lait < pH sang (=7,4)
pH stomacal (BV, CV, CN ou CT) < pH sang

pH urine très variable (le pH du sang est compris dans la fourchette) quelque soit l’espèce

pH salive (BV et CV) > pH sang

Question 13

A Citer le lieu principal de l’absorption digestive

Answer 13

L’intestin

Question 14

A Comprendre le lien entre la liposolubilité ou hydrosolubilité et absorption, pour les différentes voies présentées

Answer 14

Le temps d’absorption diffère selon que la molec est hydrosoluble ou liposoluble, cela engendre un effet à plus ou moins long terme.

Liposoluble => meilleure absorption par voie orale
Hydrosoluble => meilleure absorption par voie IM
ATTENTION : On peut modifier la liposolubilté/hydrosolubilité en en formant des sels (organiques ou minéraux)

Exemple dans le cas de la voie musculaire ou sous-cutanée :
Puisque le mécanisme en jeu est une diffusion paracellulaire, les molécules ne franchissent pas physiquement de membrane liposoluble. Les molécules hydrosolubles ou ionisées sont donc absorbées plus rapidement que les molécules liposolubles.
En effet, les préparations liposolubles forment un dépôt au lieu de leur injection à partir duquel les principes actifs sont lentement libérés. Elles présentent donc un effet plus retardé mais aussi prolongé par rapport aux préparations hydrosolubles.

Question 15

A Définir la notion de premier passage

Answer 15

Les molécules absorbées dans le tube digestif sont drainées par le sang de la circulation mésentérique puis par la veine porte hépatique. En conséquence, l’ensemble de la dose d’un médicament passe par le foie après une absorption stomacale ou intestinale.
Le foie est cependant le siège des biotransformations et de l’inactivation des molécules. En consé- quences, les molécules peuvent subir une inactivation par le foie avant même d’avoir atteint leur cible thérapeutique. C’est ce que l’on nomme l’effetet de premier passage hépatique.

Ex : morphine (n’a aucun effet par voie orale)

Question 16

B Dénir un sel organique ou minéral et ses propriétés associées

Answer 16

Les sels sont des composés neutres formés par l’association d’un anion et d’un cation sans qu’il y ait de liaisons covalentes entre les deux (par exemple le chlorure de sodium [Na+, Cl−] ou la pénicilline sodique [ R-COO−, Na+]). En milieu aqueux, les sels se dissocient, ce qui correspond à leur séparation en anion et cation libres.

On distingue les sels minéraux formés avec les ions Na+, K+, Mg2+, Cl−, etc. ou des sels orga- niques formés avec l’acétate, le pyridinium, la procaïne, etc. Les premiers sont hydrosolubles alors que les seconds sont liposolubles. Cela signie donc que les sels minéraux se dissolvent rapidement dans les milieux aqueux alors que les sels organiques se dissolvent plus lentement

• Les sels sont alors utilisés pour ralentir ou accélérer l’absorption après administration intramusculaire et ainsi prolonger l’eet pharmacologique de certaines molécules. C’est le cas du sel de procaïne de pénicilline qui est un sel organique donc liposoluble ce qui ralentit la vitesse de solubilisation, de dissociation et donc nalement son absorption après administration intramusculaire ou sous-cutanée et prolonge l’eet.

Question 17

B Définir la notion de biodisponibilité et savoir en interpréter les valeurs.

Answer 17

Afin de quantifier le niveau d’absorption d’un principe actif, on utilise la notion de biodisponibilité, notée F. Il s’agit d’une valeur comprise en 0 et 1 qui représente la fraction de la dose administrée qui sera effectivement présente dans la circulation générale. En pratique, on mesure la biodisponibilité pour une voie d’administration donnée par rapport à une administration intraveineuse (pour laquelle l’absorption est complète et donc F=1).

• Ainsi, si une molécule possède une biodisponibilité orale de 0,5, il faudra administrer la dose de 10mg/kg par voie orale pour obtenir une exposition similaire à celle suivant une administration de 5mg/kg par voie IV (pour laquelle l’absorption est totale)*

Question 18

Citer trois exemples de tissus présentant une barrière capillaire étanche et les caractéristiques physico-chimiques générales des molécules capable de les franchir

Answer 18

Certains tissus comme le système nerveux central, l’oeil, la prostate présentent des jonctions serrées rendant la barrière capillaire (hémato-encéphalique, hémato-oculaire, hémato- prostatique ou hémato-alvéolaire, etc.) étanche. Dans ce cas, seuls les molécules liposolubles et non ionisées peuvent franchir ces barrières et se distribuer à l’organe en question. Ces organes sont donc généralement difficile à atteindre pour la plupart des molécules.

Question 19

Connaître le gène MDR1 et son implication en médecine vétérinaire

Answer 19

Dans la barrière hémato-encéphalique, il existe des glycoprotéines-P capable de rejeter des mo- lécules depuis le milieu cérébral vers la circulation plasmatique. Cette protéine permet d’épurer le système nerveux central d’éventuelles molécules qui auraient franchit cette barrière. Chez certaines races de chien apparentés aux colleys il peut exister une mutation dans le gène codant pour cette glycoprotéine-P, le gène MDR1 (pour Multi-drug resistant protein-1). Dans ce cas, la glycoprotéine-P est non fonctionnelle et certaines molécules peuvent s’accumuler dans le système nerveux central sans être rejetées et atteindre des concentrations toxiques. Il s’agit de l’ivermectine, du lopéramide, de la cimétidine, de certains opiacés et corticoïdes. Ces molécules sont donc contre-indiquées pour ces races puisque leur administration est associée à un risque de toxicité neurologique.

Question 20

B - Citer les protéines plasmatiques capable de lier certains médicaments et expliquer les conséquences de ce phénomène

Answer 20

Le dernier paramètre pouvant inuencer la distribution d’une molécule est la liaison aux protéines plasmatiques. Le cas le plus fréquent est la liaison à l’albumine pour les acides faibles. A l’inverse, certaines bases faibles peuvent se lier à des α-glycoprotéines.

La liaison aux protéines plasmatiques est d’autant plus forte que la molécule est liposoluble. Même si il existe un équilibre entre la fraction libre et liée, la liaison aux protéines plasmatiques est une sorte de piégeage de la molécule. La fraction de la dose liée aux protéines plasmatiques ne se distribue pas en dehors du plasma et ne peut pas agir sur ses récepteurs, ne subit pas le métabolisme, n’est pas éliminée, etc. Seule la fraction libre de la dose administrée est impliquée dans les processus pharmacologiques.

Question 21

B Définir le volume de distribution et savoir en interpréter les valeurs

Answer 21

Afin de quantier le niveau de distribution d’une molécule, on utilise une grandeur nommée volume de distribution.

Le volume de distribution est alors une grandeur virtuelle qui relie la concentration plasmatique à la dose. Si, pour une dose donnée, la concentration plasmatique est faible, alors la molécule a été distribuée largement et le volume de distribution est important.

Une autre façon de présenter les choses serait de dire que le volume de distribution représente le volume de plasma qui serait nécessaire pour contenir l’ensemble de la dose administrée d’un médicament, à la concentration plasmatique.

Question 22

Quels sont les trois modes de distribution ?

Answer 22

vasculaire, milieu interstitiel ou intérieur des cellules

Question 23

Citer les deux étapes du métabolisme et leurs fonctions principales

Answer 23

Il s’agit d’une série de réactions d’oxydation, de réduction et d’hydrolyse capables de modier cer- tains groupements de la molécule. Elles aboutissent donc à des molécules dont les groupes fonctionnels sont altérés et dont l’activité est généralement diminuée. Le métabolisme de phase I entraîne donc généralement une inactivation et/ou une dégradation de la molécule(réactions majoritairement réalisés par la famille d’enzymes appelées cytochrome P450 (CYP450)).

Le métabolisme de phase II consiste en des réactions de conjugaisons de la molécule initiale ou du produit de métabolisme de phase I, avec des groupements spéciques (glucose, sulfone, acétyl, glutathion, etc.) Cela a pour conséquence d’aboutir à des molécules de poids moléculaire plus élevé, plus hydrosolubles et polaires => effet de limiter la distribution de la molécule, d’accélérer son élimination rénale mais aussi de diminuer l’affinité de la molécule pour son récepteur (réac réalisées par des enzymes appelées transférases qui transfèrent donc les différents groupement à la molécule initiale).

Question 24

Citer deux organes et une famille d’enzymes pouvant être impliquées dans le métabolisme

Answer 24

La majeure partie des biotransformations* sont réalisées par le foie qui est donc l’organe principal du métabolisme. Néanmoins, certains organes comme le poumon, les reins, la peau etc. peuvent aussi métaboliser certaines molécules.

Biotransformation = modication des propriétés physico-chimiques des molécules pour modifier leur activité et les rendre plus hydrosolubles

Question 25

Expliquer ce qu’est une pro-drogue

Answer 25

Lors du métabolisme de phase I, les modications de certains groupes fonctionnels peut parfois entraîner à l’inverse, une activation de la molécule. Le métabolite est alors plus actif que la molécule parent. Certaines molécules ont été ainsi développé spécialement pour leur capacité à être bioactivée par le métabolisme. Il s’agit alors de pro-drogues. La molécule parent n’a pas d’activité en elle-même mais elle devient active après les biotransformations hépatiques.

Question 26

B Citer une particularité du métabolisme des chats, des chiens, des ruminants et des porcins

Answer 26

Chats : Les chats, comme tous les félidés présentent une très faible capacité à glucuronoconjuguer les phénols en raison d’un décit en l’enzyme correspondante (glucuronyl-transférase) spécique de ces groupements chimiques. C’est d’une importance CRUCIALE en médecine vétérinaire car cela contre-indique absolument l’administration de molécules comme l’aspirine, le paracétamol, les phénicolés ou la phénylbutazone.

Chiens : Les chiens présentent une capacité d’acétylation très modérée des amines aromatiques. Leur métabolisme est ralenti pour les sulfamides par exemples.

Ruminants : L’une des particularités des ruminants est leur capacité à réaliser un grand nombre de réaction métaboliques au niveau du rumen. Il s’agit de réactions métaboliques de phase I.

PC : Les porcins ne peuvent réaliser de sulfoconjugaison (addition d’un groupement sulfone).

Question 27

Décrire les trois mécanismes impliqués dans l’élimination rénale

Answer 27

C’est la voie d’élimination principale de l’organisme. Comme pour la production urinaire classique, trois mécanises entrent en jeu dans l’élimination rénale : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire active, la réabsorption tubulaire passive.

La filtration glomérulaire implique un passage paracellulaire, les molécules seront d’autant plus facilement éliminées qu’elles seront hydrosolubles et/ou à l’état ionisé.
Sécrétion tubulaire active est relativement rapide mais saturable.
La réabsorption tubulaire se fait par diffusion passive depuis l’urine vers les reins. Il s’agit donc d’un mécanisme où les molécules traversent des membranes lipidiques. La réabsorption tubulaire se fera donc d’autant plus facilement que la molécule sera liposoluble et non ionisée.

Question 28

Citer les caractéristiques des molécules éliminées par voie hépatique

Answer 28

La deuxième voie d’élimination est l’élimination par voie biliaire. Une fois métabolisées par les hépatocytes, les molécules qui sont soit trop grosses (>500 kDa), soit trop liposolubles, sont sécrétées par voie biliaire. Elles aboutissent alors dans le tube digestif et sont éliminés avec les selles.

Question 29

Citer la définition de la clairance et la demi-vie plasmatique ainsi que leur significations physiologiques

Answer 29

La clairance plasmatique est le paramètre pharmacocinétique le plus important car elle permet de calculer la dose à administrer.
La clairance est définie comme la quantité de plasma épurée de la molécule par unité de temps. Elle est donc exprimée sous la forme d’un débit, en ml.min-1 ou en L.h-1. Sauf cas particulier, la clairance est une valeur constante au cours du temps qui ne dépend que de la molécule et de l’animal considéré. Cette épuration peut être liée au métabolisme (la molécule disparait du plasma car elle est transformée en quelque chose d’autre) ou à l’élimination (la molécule disparait du plasma car elle est éliminée).

La demi-vie d’élimination représente le temps nécessaire pour diviser par deux la concentration plasmatique, une fois que la distribution et l’absorption sont à l’équilibre.
L’utilité de la demi-vie d’élimination d’un médicament est de pouvoir prédire l’étendue de l’accumulation d’une molécule dans l’organisme après administration répétée. Plus la demi-vie sera longue, par rapport au temps d’administration, plus l’accumulation sera importante.

Question 30

B Expliquer l’influence du niveau d’hydratation et du pH urinaire sur l’éliminaton par voie rénale

Answer 30

Boire beaucoup augmente la volémie et dilue les urines qui sont alors moins concentrés, les ions ont donc tendance à être sécrétés et non réabsorbés => élimination plus rapide de la molecule médicamenteuse

Si le pH de l’urine est plus basique que le sang (comme chez les ruminants et les cheveaux) alors les acides faibles sont mieux éliminés que les bases (principe de blocage)

Si le pH de l’urine est plus acide que le sang (comme chez les carnivores) alors les bases faibles sont mieux éliminés que les acides

Question 31

B Donner la dénition du cycle entéro-hépatique

Answer 31

L’élimination par voie biliaire peut être à l’origine d’un cycle entéro-hépatique, c’est-à-dire que les molécules ainsi sécrétées peuvent alors être réabsorbées (dans le sang) au niveau du tube digestif et regagner la circulation générale. En général, les molécules éliminés par voie hépatique sont donc éliminées plus lentement que par voie rénale.

Question 32

B Citer deux voies d’élimination d’importance pour le calcul des résidus médicamenteux et leurs caractéristiques principales

Answer 32

Rénale et hépathique

Question 33

Identier la voie et le mode d’administration (administration unique, répétée ou perfusion) à partir de la courbe représentant l’évolution des concen- trations plasmatique d’une molécule au cours du temps

Question 34

Positionner correctement Cmax et Tmax sur une courbe de concentration plasmatique

Question 35

B - Prédire le temps nécessaire pour atteindre l’équilibre à partir de la demi-vie d’une molécule et de son intervalle d’administration

Question 36

B Identier la phase terminale sur courbe de concentration plasmatique ex- primée en échelle logarithmique