Pharmacocinétique : Élimination - Biotransformation

Question 1

Qu’est-ce que l’élimination médicamenteuse?

Answer 1

L’élimination médicamenteuse est la perte irréversible d’un médicament par l’organisme humain.

Question 2

Quels sont les deux processus de l’élimination médicamenteuse?

Answer 2

Elle s’accomplit par deux processus : la biotransformation (métabolisme) et l’excrétion.

Question 3

En quoi consiste la biotransformation?

Answer 3

La biotransformation consiste en l’anabolisme et le catabolisme c’est-à-dire la construction et la destruction de substances par conversion enzymatique d’une entité chimique en une autre dont l’hydrosolubilité est augmentée, empêchant ainsi son accumulation.

Question 4

En quoi consiste l’excrétion?

Answer 4

L’excrétion consiste en l’élimination à l’extérieur de l’organisme d’un médicament chimiquement inchangé ou de ses métabolites.

Question 5

Quelles sont les principales voies par lesquelles les médicaments et leurs métabolites quittent le corps (3)?

Answer 5

-Les reins
-Le système hépatobiliaire
-Les poumons

Question 6

Que doit faire l’organisme pour conserver son équilibre physiologique?

Answer 6

Afin de conserver son équilibre physiologique, l’organisme doit éliminer les substances étrangères en les excrétant majoritairement dans l’urine.

Question 7

Comment sont éliminés les médicaments hydrosolubles? Et ceux liposolubles?

Answer 7

-Les médicaments hydrosolubles peuvent y être éliminés directement sous forme inchangée ainsi que dans toutes les autres sécrétions corporelles.

-Les médicaments liposolubles (la majorité des médicaments) doivent cependant d’abord être biotransformés avant d’être éliminés.

Question 8

Quel est l’organe par excellence de la biotransformation des médicaments?

Answer 8

Le foie

Question 9

Où sont situés les enzymes qui catalysent la biotransformation dans le foie? Quelles sont leurs deux caractéristiques principales?

Answer 9

Les enzymes qui catalysent cette biotransformation sont situées au niveau du réticulum endoplasmique de la cellule hépatique.

Elles ont deux caractéristiques principales:
-elles ont une spécificité limitée
-elles possèdent un très grand pouvoir d’adaptation

Question 10

Quels sont les effets de la biotransformation (2)?

Answer 10

-Modifier la structure des médicaments
-Modification de l’activité pharmacologique des médicaments

Question 11

Vrai ou faux : Tous métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle par rapport au composé d’origine.

Answer 11

Faux : Certains métabolites ont une activité pharmacologique réduite ou nulle alors que d’autres sont plus actifs que le composé d’origine.

Question 12

Plusieurs enzymes participent à la biotransformation des médicaments et leur action est généralement divisée en deux sous-groupes, quels sont-ils?

Answer 12

Les réactions de phase I et les réactions de phase II.

Question 13

Quelles sont les réactions de phase I? Quel est le but de cette phase?

Answer 13

Les premières réactions consistent à ajouter un groupement polaire aux molécules liposolubles (-OH, -NH2, -SH ou –COOH) ou à exposer un groupement déjà présent à l’aide de réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse.

—>Cela vise à les rendre légèrement plus hydrosolubles.

Question 14

Quelles sont les réactions de phase II? Quel est le but de cette phase? Par l’intermédiaire de quoi ces réactions sont possibles?

Answer 14

Les réactions de phase II ajoutent aux médicaments une molécule endogène fortement polaire comme l’acide sulfurique, l’acide glucuronique ou le glutathion.

—> Dans le but de former un complexe plus facilement éliminable dans l’eau.

*Les réactions de phase II se font par l’intermédiaire de cofacteurs qui greffent les molécules polaires sur les groupements ajoutés ou dévoilés par les enzymes de phase I.

Question 15

Vrai ou faux :

Ce sont tous les médicaments qui sont biotransformés par les enzymes de phase I et de phase II.

En effet, tous sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase I avant de passer par la biotransformation de phase II.

Jamais la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I.

Answer 15

Faux :

Ce ne sont cependant pas tous les médicaments qui sont biotransformés par les enzymes de phase I et de phase II.

En effet, certains sont directement biotransformés par les enzymes de réaction de phase II (ex. morphine) sans passer par la biotransformation de phase I.

En de rares occasions, la biotransformation de phase II peut précéder la biotransformation de phase I.

Question 16

Quelles sont les principales enzymes qui participent aux réactions de phase I?

Answer 16

Les principales enzymes qui participent aux réactions de phase I sont celles du Cytochrome P450 (CYP450).

Question 17

Qu’est-ce que le cytochrome P450?

Answer 17

C’est en fait une superfamille d’hémoprotéines situées sur la membrane lipophile du réticulum endoplasmique et pouvant être isolées dans les microsomes.

Question 18

Comment le CYP450 fonctionne?

Answer 18

Le CYP450 opère via une boucle d’oxydoréduction, appelée cycle catalytique du CYP450.

L’ensemble du cytochrome P450 comprend une hémoprotéine hydrophobe et un système de support qui fournit les électrons donnés par le NADPH via la flavoprotéine NADPH-cytochrome P450 oxydoréductase.

Question 19

Que permet la localisation du CYP450?

Answer 19

La localisation du CYP450 dans la membrane plasmique lipophile du réticulum endoplasmique lui permet de biotransformer une grande variété de médicaments liposolubles afin d’en faciliter l’excrétion.

Question 20

Le CYP450 peut être impliqué dans divers types de réactions, quelles sont-elles (5)?

Answer 20

—> N-Déalkylation
—> O-Déalkylation
—> S-Oxydation
—> Désamination
—> Hydroxylation aromatique

Question 21

Comment sont appelées les molécules qui doivent être activées par le CYP450?

Answer 21

Prodrogues

Question 22

Vrai ou faux : Certains métabolites actifs formés par le CYP450 sont toxiques.

Answer 22

Vrai : comme c’est le cas de l’acétaminophène.

Question 23

À ce jour, combien d’isoformes du CYP450 ont été dénombrées chez l’humain?

Answer 23

À ce jour, plus de 130 isoformes du CYP450 ont été dénombrées chez l’humain.

Question 24

Les différentes isoformes du CYP450 sont classées en familles et en sous-familles selon quoi?

Answer 24

Les différentes isoformes du CYP450 sont classées en familles et en sous-familles selon le pourcentage de similitude de leur séquence protéique.

Question 25

Les protéines ayant plus de ______ de similarité entre leurs séquences protéiques sont classées dans la même famille. Les protéines ayant entre ____ et ____ de similarité sont classées dans des sous-familles différentes. Finalement, si les protéines ont plus de _____ de similarité dans leurs séquences protéiques, elles sont identifiées comme membres d’une même sous-famille.

Answer 25

-40% -40 et 55% -55%

Question 26

Quelle sous famille du CYP450 est responsable de la biotransformation de plus de 60% des médicaments qui sont prescrits?

Answer 26

La sous-famille 3A

Question 27

L’expression protéique et l’activité des différents CYP450 peuvent être induites par quoi?

Answer 27

L’expression protéique et l’activité des différents CYP450 peuvent être induites par de nombreuses substances.

Question 28

Qu’est-ce qu’entraîne l’exposition répétée et prolongée à certaines substances du CYP450?

Answer 28

L’exposition répétée et prolongée à certaines substances entraîne une augmentation de l’expression ou une diminution de la dégradation des CYP450 impliqués dans leur biotransformation.

Question 29

Vrai ou faux : Il arrive de plus, que l’expression du CYP450 soit induite par une substance qui n’est pas son substrat.

Answer 29

Vrai : Ces substances sont appelées inducteurs du CYP450.

Question 30

Que crée l’induction de l’expression protéique? Quel est son effet? Que faut-i faire par rapport au dosage?

Answer 30

L’induction de l’expression protéique crée une augmentation de l’activité de l’enzyme et a pour effet d’augmenter la biotransformation de certains médicaments. Ceci entraîne généralement une diminution de l’intensité de leur effet ou de leur durée d’action. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la hausse leur dosage.

Question 31

Que se passe-t-il à l’inverse de l’induction? Quel est son effet? Comment ajuster le dosage?

Answer 31

À l’inverse de l’induction, l’expression et l’activité du CYP450 peuvent être inhibées. L’inhibition de la biotransformation d’un médicament par d’autres médicaments appelés inhibiteurs. Elle a pour effet de diminuer la vitesse à laquelle le médicament est biotransformé, ce qui entraîne le plus souvent une prolongation de la durée d’action ainsi qu’une augmentation de l’intensité de l’effet du médicament voire même parfois de la toxicité. Ces inhibiteurs agissent en diminuant la synthèse ou en détruisant le CYP450 ou encore, en formant avec lui des complexes inactifs. Dans ces cas, il faudra possiblement ajuster à la baisse leur dosage.

Question 32

Vrai ou faux : Des produits naturels peuvent également inhiber la biotransformation par le CYP450.

Answer 32

Vrai

Question 33

Vrai ou faux : Les médicaments peuvent être administrés avec des jus de fruits. Expliquer.

Answer 33

Faux : L’inhibition du CYP3A4 intestinal par le jus de pamplemousse. Il a en effet été démontré que des flavonoïdes contenus dans ce jus inhibent de façon irréversible l’activité métabolique du CYP3A4 intestinal et augmentent ainsi, la biodisponibilité de plusieurs substrats de cette enzyme. Il faut environ 3 jours pour que l’activité du CYP3A4 intestinal revienne à la normale après l’administration d’un seul verre de jus de pamplemousse. Cet effet du pamplemousse semble être partager par d’autres fruits tels que le pomelo, les oranges de Séville et les caramboles.

Question 34

Quelles sont les principales réactions de phase II (6)?

Answer 34

-la glucuronidation -la sulfonation -l’acétylation -la méthylation -la conjugaison au glutathion -la conjugaison avec un acide aminé Les réactions de phase II sont des réactions où il y a conjugaison par formation d’une liaison covalente entre un substrat et une molécule endogène (cofacteur).

Question 35

Dans les réactions de phase II, dans quoi l’enzyme est-elle impliquée?

Answer 35

L’enzyme est impliquée dans la réaction de conjugaison entre le cofacteur et un groupement fonctionnel déjà présent sur le substrat ou, encore, un groupement fonctionnel qui aura été exposé ou ajouté lors de la biotransformation de phase I.

Question 36

Quel est l’effet de la conjugaison des médicaments?

Answer 36

La conjugaison des médicaments entraîne généralement la formation de complexes hautement hydrosolubles facilement éliminés par le foie via la bile et les reins. *Bien que la majorité des conjugués produits par des réactions de phase II soient inactifs et rapidement éliminés, certains des composés formés peuvent être hépato- ou néphrotoxiques.

Question 37

Classer en ordre d’importance les organes qui peuvent bio transformer des médicaments (6).

Answer 37

Foie > Intestin > Cerveau > Poumon > Rein > Peau

Question 38

Expliquer pourquoi le foie est un organe important pour la biotransformation (ses conditions).

Answer 38

Le foie reçoit 1500 ml de sang par minute, ce qui correspond à 30% du débit cardiaque. Ce sang lui arrive à 75% par la veine porte en provenance de l’intestin par les veines splanchniques et à 25% par l’artère hépatique. Cet organe en plus de contenir de grandes quantités d’enzymes capables de biotransformer des médicaments, est également grandement perfusé. Il reçoit donc ainsi de grandes quantités de médicaments via la circulation systémique par l’artère hépatique ou via l’intestin par la veine porte.

Question 39

Quand a lieu la biotransformation?

Answer 39

La biotransformation d’un médicament a lieu lorsqu’il est capable d’atteindre les enzymes dans la cellule.

Question 40

Comment se fait l’entrée du médicament dans la cellule (2)?

Answer 40

L’entrée du médicament dans la cellule se fait par diffusion passive ou par le biais de transporteurs membranaires tels que l’OATP, l’OAT, et l’OCT.

Question 41

Comment les métabolites/médicaments ressortent de la cellules?

Answer 41

Les métabolites formés et/ou les médicaments inchangés ressortent de la cellule par le biais de transporteurs tels que MDR1.

Question 42

Qu’est-ce que la vitesse d’excrétion? De quoi dépend elle (2)?

Answer 42

La vitesse d’excrétion (dE/dt) d’un médicament est la quantité de médicament qui est éliminée par unité de temps. Cette variable a pour unité le rapport masse/temps (mg/min) et elle dépend de la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament et de la concentration plasmatique de celui-ci.

Question 43

Qu’est-ce que la clairance d’un médicament? À quoi est-elle associée (directement et indirectement)?

Answer 43

La clairance (Cl) d’un médicament est le volume de sang qui est totalement épuré du médicament par unité de temps. Cette constante a pour unité le rapport volume/temps (ml/min) et elle reflète la capacité de l’organisme ou d’un organe à éliminer le médicament du sang. Clairance est le terme le plus adéquat pour parler d’élimination d’une substance de l’organisme. Elle est directement associée à la dE/dt et indirectement à la concentration plasmatique (Cl = dE/dt/Cp).

Question 44

Quels sont les deux types de clairance, en fonction de quoi?

Answer 44

La clairance peut être rénale ou urinaire (ClR) lorsque le médicament est éliminé par le rein, mais elle peut également être métabolique (ClM) lorsque le médicament est éliminé par biotransformation.

Question 45

Vrai ou faux : Peu de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale et métabolique.

Answer 45

Faux : Beaucoup de médicaments sont éliminés par les deux voies, rénale et métabolique.

Question 46

Lorsqu’on fait référence à un seul organe, qu’est-il possible d’utiliser comme terme quand on parle de clairance?

Answer 46

Lorsqu’on fait référence à un seul organe, il est possible d’utiliser le terme de clairance hépatique, pulmonaire ou intestinale.

Question 47

Qu’est-ce que la clairance intrinsèque?

Answer 47

Finalement, la clairance intrinsèque (Cli) définit la capacité maximale d’un organe à épurer une substance en absence de facteurs limitants.

Question 48

La capacité du foie à biotransformer un médicament dépend de trois facteurs, quels sont-ils?

Answer 48

-l’activité du système enzymatique (Cli) -la liaison du médicament aux protéines plasmatiques -le débit sanguin hépatique qui transporte le médicament au foie.

Question 49

À quoi est étroitement lié la Cli?

Answer 49

La Cli est étroitement associée à la constante d’affinité du système enzymatique (KAE) envers le substrat.

Question 50

Quels sont les facteurs limitants à la biotransformation? Dans quelle condition?

Answer 50

Pour sa part, la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est un facteur limitant à la biotransformation lorsque la constante d’affinité des protéines plasmatiques (KAP) au médicament est plus élevée que la constante d’affinité du système enzymatique (KAP>>KAE). Par ailleurs, lorsque la constante d’affinité du système enzymatique est plus élevée que la constante d’affinité de liaison aux protéines plasmatiques (KAE>>KAP), la liaison du médicament aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation. Finalement, le débit (Q) est un facteur limitant lorsque la Cli est proche ou supérieure au débit.

Question 51

Quelle est la formule de la clairance hépatique (ou d’un organe)?

Answer 51

ClH = (Q x Cli x Fp)/(Q + Cli x Fp) —>ClH = clairance hépatique —>Q = débit —> Cli = clairance intrinsèque —>Fp = fraction libre du médicament non-fixé aux protéines plasmatiques

Question 52

Expliquer le concept de médicament débit-indépendant. Quelle est la formule associée à ce concept?

Answer 52

Supposons un médicament qui est catalysé lentement par les enzymes hépatiques, c’est-à- dire que KAE et Cli sont petites. Dans ce cas, le débit à l’organe Q sera plus grand que la clairance intrinsèque Cli (Q>>Cli). Puisque la valeur de fp est toujours plus petite que l’unité, dans l’équation 1, le terme Cli•fp du dénominateur sera beaucoup plus petit que le débit Q. Dans cette situation, le terme Cli•fp du dénominateur peut être supprimé sans modifier significativement le résultat obtenu. En supprimant le terme Q du numérateur et du dénominateur, nous obtenons une expression indiquant que lorsque la Cli d’un médicament est plus petite que le débit à l’organe, la clairance de ce médicament dépend de sa clairance intrinsèque et de sa liaison aux protéines plasmatiques. De par ces caractéristiques, ce médicament est appelé débit-indépendant. La clairance de ce médicament sera modifiée par des changements de clairance intrinsèque tels que l’inhibition et l’induction des systèmes enzymatiques impliqués dans sa biotransformation ainsi que par les changements de sa liaison aux protéines plasmatiques. —> Q >>> Cli —> ClH = (Q x Cli x Fp)/Q —> ClH = Cli x Fp

Question 53

Expliquer le concept de médicament débit-indépendant. Quelle est la formule associée à ce concept?

Answer 53

Lorsqu’un médicament est transformé très rapidement par les systèmes enzymatiques, c’est-à-dire que KAE et Cli sont grandes, sa liaison aux protéines plasmatiques n’est pas un facteur limitant à sa biotransformation parce que l’affinité des enzymes envers lui est bien plus élevée que celle des protéines plasmatiques (KAE>>KAP). De plus, lorsqu’un médicament est biotransformé très rapidement par les enzymes, sa Cli étant élevée, elle sera supérieure au débit Q (Cli>>Q). Dans ce cas, dans le dénominateur de l’équation 1, le terme Q qui est plus petit que le terme Cli•fp peut être supprimé sans modifier trop significativement le résultat obtenu. En annulant le terme Cli•fp dans le numérateur et le dénominateur, nous observons que la ClH est presque égale au débit. Nous pouvons alors conclure que la clairance d’un médicament avec une clairance intrinsèque très grande dépend essentiellement des changements du débit à l’organe. Pour cette raison, les médicaments qui sont soumis à une biotransformation rapide sont appelés médicaments débit-dépendants. —> Q <<< Cli —> ClH = (Q x Cli x Fp)/(Cli x Fp) —> ClH = Q

Question 54

Quels sont les principaux médicaments débit-indépendants (7).

Answer 54

Parmi les médicaments débit-indépendants, se trouvent : -les anticonvulsivants, -les antidiabétiques oraux, -les anticoagulants, -la théophylline, -les anti-inflammatoires non- stéroïdiens, -les benzodiazépines et -certains antibiotiques.

Question 55

Quels sont les principaux médicaments débit-dépendants (10).

Answer 55

Parmi les médicaments débit-dépendants, se trouvent : -les anesthésiques locaux, -les bêtabloquants, -les bloqueurs des canaux calciques, -les antidépresseurs, -la mépéridine, -la morphine, -la lidocaïne, -certains antihypertenseurs, -le salbutamol et -la cyclosporine.

Question 56

Quand un médicament administré par voie orale produit-il son effet?

Answer 56

Un médicament administré par voie orale produit son effet lorsqu’il atteint la circulation systémique, c’est-à-dire une fois qu’il a été absorbé et qu’il a dépassé l’intestin, le foie, le poumon et le coeur. Une fois dans l’aorte, le médicament se distribue dans tous les organes et il peut initier une réponse pharmacologique.

Question 57

Qu’est-ce que l’effet de premier passage?

Answer 57

Pendant le passage du médicament à travers les cellules épithéliales de la paroi intestinale, le foie, les poumons et le coeur, une fraction plus ou moins importante de la dose peut être extraite par ces organes et biotransformée, de telle façon que la quantité de médicament qui atteint la circulation systémique peut être très inférieure à la dose qui a été administrée. Le fait qu’une partie de la dose d’un médicament administré par voie orale soit éliminée par biotransformation avant d’atteindre la circulation systémique est appelé effet de premier passage.

Question 58

L’effet de premier passage est particulièrement présent pour quel type de médicament?

Answer 58

Cet effet est particulièrement présent pour les médicaments débit-dépendants.

Question 59

Qu’Est-ce que la biodisponibilité?

Answer 59

La quantité du médicament qui atteint la circulation systémique est appelée biodisponibilité du médicament.

Question 60

Par quoi est diminuée la biodisponibilité (2)?

Answer 60

Elle est diminuée par l’absorption incomplète du médicament et/ou par l’effet de premier passage.

Question 61

Lorsque l’absorption est complète, comment est la biodisponibilité d’un médicament débit-indépendant? Comment est la surface sous la courbe (SSC)?

Answer 61

Lorsque l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit- indépendant (Cli<

Question 62

Lorsque l’absorption est complète, comment est la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant? Comment est la surface sous la courbe (SSC)?

Answer 62

Lorsque l’absorption est complète, la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant (Cli>>Q) administré par voie orale est petite parce qu’il est soumis à un effet de premier passage en étant biotransformé dans les cellules épithéliales de la paroi intestinale, dans le foie ainsi que possiblement dans les poumons et/ou le coeur. Comme la biodisponibilité d’un médicament débit-dépendant est très inférieure à l’unité, la SSC générée par son administration orale est bien plus petite que celle observée suite à son administration intraveineuse pour une même dose.

Question 63

Qu’est-ce que le temps de demi-vie (t 1/2)?

Answer 63

Le temps de demi-vie ou demi-vie (t1⁄2) est le temps nécessaire pour que les concentrations du médicament dans le sang ou la quantité de médicament dans le corps diminuent de 50%. Cette constante a pour unité le temps (minute, heure). Elle reflète la vitesse d’élimination du médicament ainsi que son volume de distribution.

Question 64

À quoi sert principalement la valeur de demi-vie?

Answer 64

Cette valeur sert entre autres à établir l’intervalle posologique. Généralement, afin de minimiser les fluctuations plasmatiques entre les doses, l’intervalle posologique doit être moindre ou égal à t1⁄2. *On considère qu’il n’y a plus de médicament chez un patient après 7 fois la t1⁄2 en théorie ou 5 fois la t1⁄2 en clinique.

Question 65

Par quoi peut être augmentée l’élimination par biotransformation d’un médicament débit-indépendant? Et débit-dépendant? Quelles sont les répercussions de cette augmentation?

Answer 65

L’augmentation de l’élimination par biotransformation d’un médicament débit- indépendant : -par l’augmentation de la clairance intrinsèque ou de la fraction libre, ou de celle d’un médicament débit-dépendant : -par l’augmentation du débit à l’organe, —>diminue la Cmax, le tmax et la SSC et —>augmente la pente du déclin des concentrations plasmatiques et donc —>diminue la demi-vie

Question 66

Quelles sont les répercussions de la diminution de l’élimination par biotransformation d’un médicament?

Answer 66

À l’inverse, la diminution de l’élimination par biotransformation d’un médicament —>augmente la Cmax, le tmax et la SSC et —>diminue la pente du déclin des concentrations plasmatiques et ainsi —>augmente la demi-vie.

Question 67

Lorsque la clairance métabolique d’un médicament change, avant d’ajuster la dose, que faut-il faire? Pourquoi?

Answer 67

Lorsque la clairance métabolique d’un médicament change, avant d’ajuster la dose, il faut savoir si les métabolites ont une activité pharmacologique. Si c’est le cas, il est possible qu’aucun ajustement de dose ne soit nécessaire, parce qu’une diminution/augmentation de biotransformation se traduira par plus/moins de substance mère mais moins/plus de métabolites actifs et donc possiblement par aucune différence dans la réponse pharmacologique obtenue.

Question 68

Dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un médicament diminue, que se passe-t-il? Que faut-il faire avec la dose?

Answer 68

Dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un médicament diminue, l’intensité et la durée de l’effet augmentent, ce qui peut se traduire par de la toxicité lorsque les concentrations dépassent le seuil minimal de toxicité. —>Afin d’éviter cette toxicité, il faudra diminuer la dose.

Question 69

Dans le cas où les métabolites sont peu ou pas actifs, lorsque la clairance métabolique d’un médicament augmente, que se passe-t-il? Que faut-il faire avec la dose?

Answer 69

Si au contraire la clairance métabolique d’un médicament augmente, l’intensité et la durée de l’effet diminuent. —>Il faut alors augmenter la dose afin que les concentrations se maintiennent au-dessus des concentrations minimales efficaces.

Question 70

Les interactions entre médicaments peuvent avoir lieu comment (3)?

Answer 70

Les interactions entre médicaments peuvent avoir lieu -en modifiant la clairance intrinsèque, -la liaison aux protéines plasmatiques et/ou -le débit à l’organe.

Question 71

Par quoi peut être diminuée la clairance intrinsèque?

Answer 71

La clairance intrinsèque d’un médicament peut être diminuée par l’inhibition enzymatique.

Question 72

Par quoi peut être augmentée la clairance intrinsèque?

Answer 72

Par ailleurs, la clairance intrinsèque des médicaments peut être augmentée par le phénomène d’induction enzymatique associée à l’augmentation de la quantité de l’enzyme par l’accroissement de l’ARNm qui code l’enzyme.

Question 73

Autant l’inhibition que l’induction enzymatique affectent essentiellement quel type de médicament?

Answer 73

Autant l’inhibition que l’induction enzymatique affectent essentiellement les médicaments débit- indépendants.

Question 74

Expliquer les interactions au niveau de la liaison aux protéines plasmatiques des médicaments.

Answer 74

Les médicaments acides peuvent affecter la liaison de d’autres médicaments de type acide. Les bases peuvent produire des interactions au niveau de leur liaison à l’α1-glycoprotéine acide.

Question 75

Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent essentiellement la clairance de quel type de médicament?

Answer 75

Les changements de liaison par une interaction médicamenteuse affectent essentiellement la clairance des médicaments débit-indépendants.

Question 76

Comment le débit hépatique peut augmenter? Comment peut-il diminuer?

Answer 76

Le débit hépatique peut augmenter lorsque des patients hypertendus ou angineux sont traités avec des vasodilatateurs. Les diurétiques en réduisant le volume circulant, diminuent la perfusion splanchnique et hépatique. Certains bêtabloquants diminuent le débit hépatique en réduisant le débit cardiaque et en produisant une bradycardie.

Question 77

Les changements du débit affectent essentiellement la clairance des médicaments de quel type?

Answer 77

Les changements du débit affectent essentiellement la clairance des médicaments débit-dépendants.

Question 78

Vrai ou faux : Les enzymes de la superfamille du CYP450 sont exprimées dans l’organisme de façon très variable d’un individu à l’autre.

Answer 78

Vrai : Pour certaines enzymes, il s’agit d’un polymorphisme et pour d’autres, d’une simple variabilité. Les répercussions des polymorphismes génétiques sont théoriquement importantes pour les médicaments débit- indépendants.

Question 79

Avec quoi peuvent diminuer la quantité et l’activité des enzymes du CYP450?

Answer 79

La quantité et l’activité des enzymes du CYP450 peuvent diminuer avec l’âge.

Question 80

Chez les personnes âgées, comment est le débit cardiaque et la perfusion hépatique?

Answer 80

Chez les personnes âgées, le débit cardiaque diminue, la perfusion hépatique diminue également.

Question 81

De quoi est accompagné le vieillissement par rapport à la clairance des médicaments? Quand n’est-il de la fraction libre?

Answer 81

Le vieillissement peut donc être accompagné de la diminution de la clairance des médicaments débit-indépendants et débit-dépendants. Il peut aussi s'accompagner d'une diminution de l'albumine plasmatique, ce qui peut augmenter la fraction libre et ainsi affecter la clairance des médicaments débit-indépendants.

Question 82

Comment est qualifiée la capacité du nouveau-né à conjuguer des substances endogènes ou exogènes?

Answer 82

La capacité du nouveau-née à conjuguer des substances endogènes ou exogènes est très diminuée et les réactions de phase II sont plus lentes.

Question 83

Expliquer la pathologie hépatique qui conduit à la cirrhose du foie? Quel est son effet sur la biotransformation des médicaments?

Answer 83

La pathologie hépatique chronique qui conduit à la cirrhose du foie produit une diminution de la masse hépatique avec une diminution d'hépatocytes et ainsi de la quantité d'enzymes impliquées dans la biotransformation des médicaments. La cirrhose du foie diminue donc la clairance des médicaments débit-indépendants. De plus, à des stades avancés de la cirrhose, secondairement à l'hypertension portale, une partie de la perfusion hépatique est déviée vers d'autres territoires, ce qui diminue la perfusion hépatique et réduit la clairance des médicaments débit-dépendants. La cirrhose s'accompagne d'une diminution de la synthèse d'albumine entraînant une augmentation de la fraction libre des médicaments fixés à l'albumine et cela a des répercussions sur la clairance des médicaments débit-indépendants.

Question 84

Comment les maladies infectieuses et inflammatoires affectent la biotransformation des médicaments?

Answer 84

Les maladies infectieuses et inflammatoires s'accompagnent d'une réduction de la quantité des enzymes de phase I, c'est-à-dire que l'oxydation des médicaments débit- indépendants est diminuée. L’insuffisance respiratoire chronique ainsi que l’hypoxie aiguë produisent une diminution de la quantité et de l’activité des enzymes du CYP450 et de la N-acétyltransférase et cela affecte surtout les médicaments débit-indépendants. Toutes les maladies qui s'accompagnent d'une réduction du débit cardiaque telles que l'insuffisance cardiaque gauche, entraînent des changements de la perfusion splanchnique et hépatique qui peuvent diminuer la clairance des médicaments débit-dépendants.