Pharmacologie des antithrombotiques Flashcards
(151 cards)
1
Q
Quels sont les inhibiteurs indirects de la thrombine parentéral
A
- Héparine (non fractionné HNF et HFPM)
- Danaparoïde (Orgaran)
2
Q
Quels sont les inhibiteurs directs de la thrombine parentéral
A
- Argatroban
- Bivalirudine (Angiomax)
3
Q
Quels sont les inhibiteurs directs de la thrombine entéralgies
A
- Dabigatran (Pradaxa)
4
Q
Quels sont les inhibiteurs directs du Facteur Xa (entéral)
A
- Rivaroxaban (Xarelto)
- Apixaban (Eliquis)
- Edoxaban (Lixiana)
5
Q
Quels sont les inhibiteurs directs du Facteur Xa (parentéral)
A
- Fondaparinux (Arixtra)
6
Q
Quels sont les antagonistes de la vitamine K
A
- Warfarine (Coumadin)
- Nicoumalone (Sintrom) –> discontinué
7
Q
Qu’est ce que le système hémostatique du sang ?
A
Balance entre fluidité du sang et la coagulabilité.
Un saignement excessif ou thrombogénèse représente un état hémostatique altéré.
8
Q
Quels sont les deux facteurs de coagulation dépendant de la thrombine ?
A
- Facteur Xa
- Facteur IIa
9
Q
Quels sont les mécanismes de l’hémostase ?
A
- Mécanismes vasculaires
- Mécanismes plaquettaires (plaquettes)
- Mécanismes plasmatiques (facteurs de coagulation)
10
Q
Comment se déroule la fibrinolyse ? Quels sont les étapes du mécanisme ?
A
- Le plasminogène est transformé en plasmine (enzyme fibrinolytique)
- La lésion cellulaire libère des activateurs du plasminogène
- La plasmide limite l’étendue du caillot par la digestion de la fibrine (fibrinolyse)
11
Q
Les produits de dégradation de la fibrineuse possèdent des propriétés ______ .
A
anticoagulantes
12
Q
Qu’est ce que le temps de céphaline activité et le temps de prothrombine ?
A
- Test de la voie intrinsèque et de la voie finale commune (IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa)
Mesure de temps de coagulation d’un plasma citrate. en présence de particules activatrices de la phase de contact et d’une préparation de phospholipides - Test de la voie extrinsèque et de la voie finale commune (II, V, VII et X)
Mesure du temps de coagulation d’un plasma nitraté dépourvu de plaquettes, recalcifié en présence d’un excès de trhomboplastine tissulaire (III)
13
Q
Quels sont les antithrombotiques avec lesquels on peut utiliser le dosage de l’activité anti-Xa ?
A
- HFPM
- Danaparoïde (Orgaran)
14
Q
L’héparine non fractionné est une grosse molécule composée de _______. On la retrouve en abondance dans le ____, les ______ et la ____________.
Elle est produite par les _______ et les ________. Les préparations commerciales sont isolées à partir des tissus ______ ____ ________ (2 types)
A
- polysaccharides
- foie
- poumons
- muqueuse intestinale heparan sulfate
- basophils
- mastocytes
- riches en mastocytes
(muqueuses intestinales de porc et muqueuse des poumons de boeuf)
15
Q
Quel est le groupement chimique important qui permet la liaison à l’antithrombine ?
A
- Sulfate (SO3-)
16
Q
L’HNF se lie à _______ surtout et au ______ de l’héparine. Inhibition _____ de l’activité pro coagulante des facteurs de coagulation.
1/3 de la molécule d’hépatite contient un _____ qui est responsable de ________ en se liant à l’AT.
Elle ______ la vitesse à laquelle l’AT inhibe les facteurs de coagulation _____ : (lesquels)
L’HNF inhibe le ________ et prévient la _______, permettant ainsi _______ (on cherche l’action)
Ne présente pas :
donc n’est pas :
Ne traverse pas ______, et n’est pas _______
Inactivation de la ______
A
- l’antithrombine
- cofacteur II
- irréversible
- Pentasaccharide
- l’activité anticoagulante
- accélère
- activés
IIa, IXa, Xa, XIa et XIIa (1:1 pour IIa et Xa) - processus de coagulation
- propagation du thrombus
Permet au système fibrinolytique de faire la lyse du caillot - aucune propriété à lyse le caillot (lie la thrombine libre)
- fibrinolytique
la barrière placentaire et n’est pas sécrétée dans le lait maternel
- Inactivation de la thrombine (II)
17
Q
Quels sont les 2 caractéristiques importantes de l’HNF pouvant influencer le suivi pharmaceutique ?
A
- Variabilité inter/intrapatient
- Index thérapeutique étroit
18
Q
Quels sont les autres effets de l’héparine ?
A
- Augmentation de la perméabilité vasculaire
- Diminution de la prolifération des cellules musculaires lisses
- Diminution de la formation des ostéoblastes et augmentation de l’activation des ostéoclastes
- Augmentation de la LPL (peut fausser le bilan hépatique)
- Activation plaquettaire dédiée par le système immunitaire qui peut entraîner une thrombocytopénie
19
Q
Quels sont les voies d’administration de l’HNF ?
A
sc –> pour doses prophylactiques (F=ad 70 %)
IV –> Doses thérapeutiques (F=100%)
20
Q
On observe une résistance à l’héparine à une dose supérieure à _____ /jour
A
35 000 U
21
Q
Une grande liaison aux protéines plasmatiques autre que l’AT peut provoquer :
A
- Réduction de l’activité anticoagulante
- Variabilité de la réponse anticoagulante
22
Q
L’élimination de l’HNF se fait initialement par ______ puis par ______ .
Le T1/2 est prolongée en ______ et _______ terminale
A
- dégradation enzymatique (rapide et saturable_
- élimination rénale (Lente et non saturable)
Insuffisance hépatique et rénale terminale
23
Q
Monitoring de l’HNF et leur influence ?
A
- TCA : coagulomètre, sensibilité des réactifs, équipement, protéines et facteurs de coagulation circulant
- Temps de saignement activité
Seulement pour HAUTES DOSES d’hépatite (chirurgie cardiaque). Moins sensible mais TCA sera infiniment prolongé - Anti-Xa : Méthode plus précise et une alternative de la TCA. On l’utilise quand résistance et TCA spontanément allongé.
24
Q
Quel est le résultat standard de TCA avec l’utilisation de l’HNF ?
A
- 45-65
Si en dessous, on va augmenter le débit de perfusion et si en dessus, nous ferons le contraire pour ajuster les doses. la TCA devrait être obtenu 6 heures après le début de la perfusion initiale.
25
Quelles sont les molécules de L'HFPM
- Daltéparine (Fragmin)
- Énoxaparine (Lovenox)
- Tinzaparine (Innohep)
- Nadroparine (Fraxiparine)
26
L'HFPM est obtenu par ________ ou _____ de l"HNF.
La chaîne de _____ est plus _____ que l'HNF.
L'effet thérapeutique est également ______ vs HNF.
Le risque hémorragique est ______.
L'HFPM ne traverse PAS _______
- dépolymérisation enzymatique ou chimique
- polysaccahrides est plus courte
- plus prévisible
- plus faible (2/3 de la molécule absente donc ne se lie pas autant aux protéines plasmatiques)
- la barrière placentaire (ok en grossesse)
27
****Quelles sont les différences entre les hépatites de faible poids moléculaire ?
- Poids moléculaire
- Site d'activité ATIII
- Contenu en glycosaminoglycan
- Affinité pour protéines circulantes
- Effet sur les plaquettes
- Ratio anti-Xa-IIa
- Puissance à inhiber le PAI-1
28
L'effet thérapeutique est supérieur sur le facteur _____ vs le facteur _____.
La Daltéparine a un pic d'activité anti-Xa après _____, ce qui permet de diminuer la __________
L'élimination des HFPM est principalement _______.
- Xa
- IIa
- 4 heures
- fréquence de monitoring
- Rénale (élimination rénale plus importante avec les HFPM ayant un plus petit poids moléculaire (Lenox/nadro))
29
Voies d'administration et particularités
sc --> pour doses thérapeutiques ET doses prophylactiques (F = 90 %)
IV --> Uniquement lors de procédures d'hémodynamique
30
Pour quelle clientèle devrait-on faire un monitorage et en quoi consiste ce monitoring ?
- -> Plaquettes jour 1-3 et Q1 semaine. Anti-Xa pour :
- Femme enceinte, bébé < 2 mois
- Poids > 150 kg ou < 45 kg.
- > 80 ans
- ClCr < 30 ml/min selon la durée prévue (> 5 jours)
- Si surdose est suspectée
31
Quels sont les effets indésirables des héparines ? (HNF et HFPM)
- Complications hémorragiques (rares)
Si saignement, il faut arrêter la perfusion et donner sulfate de protamine pour contrer l'action de l'HNF. La protamine n'est pas très efficace pour contrer l'effet dest HFPM. Normalement, avec l'HNF, nous obtenons une neutralisation de l'effet du facteur IIa en 5 minutes. HypoTA et Bradychardie possible.
- OSTÉOPOROSE (surtout hautes doses et long tx)
- Augmentation de AST et ALT
- Inhibition de la synthèse d'aldostérone entrainant une HPERKALIÉMIE
- Alopécie
32
Quels sont les types de thromnocytopénie causés par HNF et HFPM
- Type 1 (légère)
Surtout causé par HNF et assez fréquente. Survient après 3-5 jours de tx et la baisse se fait graduelle. Il n'est pas nécessaire de cesser héparine.
- Type II (sévère)
Rare , diminution de 50 % des plaquettes par mécanisme immunologique
Survient 5-15 jours ou en quelques jours si exposition antérieure récente. Risque de complication thromboemboliques. Cesser Héparine STAT et utiliser autre molécule ---> ÉVITER HFPM.
Effet réversible après 4 jours, et causé plus par médical > chirurgical.
33
Pour quelle raison on pourrait utiliser la danaparoïde (inhibiteur indirect de la thrombine) ?
En cas de thrombocytopénie avec les héparines, pour prophylaxie ou tx de phénomènes trhomboemboliques.
TIH objectivée par la présence d'anticorps (IgG) anti-héparine
34
La danaparoïde est isolé de la _________ de porc. C'est une __________. Elle ne contient pas de fragments _______. Il existe un _____ taux de réaction croisée avec l'héparine.
- muqueuse intestinale
- glucosaminoglycan non héparinique
- d'hépatite
- faible
35
Voies d'administration de la danaparoïde et particularités
sc --> doses prophylactiques/thérapeutiques (F = 100 %)
| IV --> Doses thérapeutiques, bols suivi de perfusion (F = 100 %)
36
L'orgaran (danaparoïde) agit en se liant à ______ de façon _____. il exerce une action spécifique sur le _______. Le ration Xa: IIa est de :
L'élimination est principalement _____.
Le monitoring devrait contenir :
- L'AT
- indirecte
- facteur Xa
- 20 : 1
rénale
Activité anti-Xa (OBLIGATOIRE), plaquettes (Hb aussi)
37
Quels sont les effets indésirables de la danaparoïde ?
- !!!!! Saignement sévères !!!!!
La protamine antagoniste très partiellement l'activité anticoagulante. Il y a une utilité limitée d'une infusion de plasma et/ou de plaquettes. Plasmaphérèse possiblement utile.
- Thrombocytopénie récurrente ou persistante
- Rash
38
L'argatroban est un inhibiteur ____ de la _____ parentérale. Le ____ est non nécessaire à son action. Il inhibe à la fois la _____ et _____. La liaison est _____ au site catalytique actif.
C'est une molécule fabriquée _____ et il n'y a pas de réaction croisée avec ______.
L'administration se fait par ______. Il y a un ajustement nécessaire lors ____ et _____.
- direct
- thrombine
- cofacteur (AT)
- thrombine libre et liée
- réversible
- synthétiquement
- l'héparine
- IV
- IR
- IH
39
Le début d'action de l'argatroban est de _____ et les concentrations plasmatiques atteignent l'équilibre en ____ à _____.
Le métabolisme se fait par voie _____ via _____. Cela se fait par le _____ en 4 métabolites avec activité anticoagulante plus ______.
L'élimination se fait via :
- 30 minutes
- 1 à 3 heures
- hépatique via hydroxylation
- CYP3A4/5
- faible
Fécès (sécrétion biliaire) et Urine.
40
Qu'est-ce que le monitorage doit-il inclure pour l'argatroban ?
- TCA (avant tx, 2h après le début et après une changement de débit)
- TCA : die minimum ensuite
- FSC die ad résolution de la TIH ou si risque de saignement élevé puis 2 fois/semaine ensuite.
41
En quoi consiste l'interaction de la warfarin et de l'argatroban ?
Lorsque l'argatroban est administré avec la warfarin, l'argatroban produit un effet additif sur le RNI. Cet effet n'a pas d'effet supplémentaire sur l'activité du facteur Xa. Cela n'augmente pas le risque de saignement mais fausse les résultats du RNI. Il faut éviter de donner les dose de charge de warfarin !!
retirer le Coumadin et l'héparine lors de l'introduction de l'administration de l'argatroban.
42
Quelle est l'indication principale de l'argatroban ?
- Anticoagulation chez le patient atteint de TIH objectivée.
43
Quels sont les effets indésirables de l'argatroban ?
- Hémorragies
- Dyspnée
- Hypotension
- Fièvre
- Réaction allergique
- Difficulté respiratoire et rash
44
La Bivaluridine est une ____ synthétique et ne cause pas réactions croisée avec ____. Elle n'est pas _______.
C'est un inhibiteur ____ et _____ de la ______. Le cofacteur est ______ à son action. Il inhibe à la fois la thrombine ____ et ____ selon une liaison ______ à son site catalytique et ______.
Très spécifique pour ______.
- hirudine
- l'héparine
- immunogénique.
- compétitif
- direct
- thrombine
- non nécessaire
- libre et liée
- réversible
- exosite
- la thrombine
45
L'administration de la bivaluridine se fait ____, soit un ____ suivi de ______.
Il faut cesser la perfusion après la _______. Administré généralement ____, sans _________.
L'élimination se fait principalement par _____, et le médicament est légèrement __________. Le T1/2 est de ____.
Si la ClCr est < 10 ml/min, le rx est ______.
En cas de surdosage, on utilise :
- par voie IV
- bonus suivi de la perfusion
- procédure d'hémodynamie
- seul
- inhibiteurs des GPIIbIIIa
- photolyse
- excrété inchangé dans les urines
- 25 minutes
- contre-indiqué
- Hémodialyse, hémofiltration et plasmaphérèse
46
Le monitorage de la bivaluridine se fait par ____ .
On utilise la bivaluridine pour :
on ne peut utiliser le rx si :
TCA : (1.5 à 3 x le témoin et max 100 secondes)
- Angine instable et devant subir une procédure d'hémodynamie (angioplasties) chez un patient porteur de TIH ou sans TIH (haut risque de saignement)
- Chirurgie cardiaque chez patiente avec HIT.
- Saignement majeur actif
47
Quels sont les effets indésirables de la bivaluridine ?
SAIGNEMENTS
48
Le fondaparinux se lie à ___ et produit un changement de conformation du ____ ce qui ____ sa réactivité avec le facteur ____.
Très ____ effet sur la thrombine (IIa), effet _____ de la thrombine --> maintien de _____.
- AT
- site réactif de AT
- augmente
- Xa.
- faible
- résiduelle
- l'hémostase (provoque moins de saignements)
49
Le fondaparinux est un analogue _____ des ______ liant l'AT.
L'affinité pour l'ATIII est supérieur pour _____ vs _____.
Aucune liaison avec _______ autres que l'AT.
L'administration se fait _____. L'anticoagulation est ____ et la pharmacocinétique est _____.
La F est de _____, et l'élimination se fait par _____.
Le rx est ajusté à une Clcr de _______ et est contre-indiqué pour une Clcr de _____.
- synthétique
- pentasaccharides
- le fondaparinux vs l'héparine
- liaisons plasmatiques
- par voie sous-cutanée
- prévisible
- linéaire.
- 100 %.
- urine inchangée
- 30-50 ml/min
- < 30 ml/min.
50
Monitorage du fondaparinux
- AUCUN DE ROUTINE
| Fondaparinux doit être utilisé comme standard de référence dans l'analyse de l'anti-Xa.
51
Quels sont les indications du fondaparinux ?
- Thromboprophylaxie
- Traitement thrombose veineuse et embolies pulmonaires
- Syndrome coronarien aigu (angine/infarctus)
- TIH (non officielle)
52
Quels sont les effets indésirables du fondaparinux ?
E2 > énoxaparine
- Nausées, constipation
- Céphalées
- Insomnie
- Hypokaliémie
E2 < Énoxaparine
- saignements
protamine non efficace donc possibilité d'utilisé facteur VII recombianant.
53
La warfarine est un antagoniste de la ______. Elle est un dérivé de la ______.
Dans le mélange racémique, l'énantiomère S est ______ que R.
Elle inhibe la synthèse au foie des facteurs de coagulation dépendants de la ______, soit :
Elle n'a pas d'action sur les facteurs de coagulation circulants qui sont _____. Effet inhibiteur sur la _____ de la ______.
- vitamine K
- 4-hydroxycoumarine
- 4-5 fois plus puissante.
- vitamine K
- II, VII, IX, X
- actifs
- synthèse
- protéine C (augmentation de risque thrombogénique au début de l'utilisation)
54
La protéine C présente une action _______ et ______.
La protéine S potentialise l'action de ________
anticoagulante et fibrinolytique
la protéine C
55
Les antagonistes de la vitamine K interfèrent dans la conversion de la vitamine K _____ en vitamine K ____. L'accumulation de la forme ____ diminue la ______ de vitamine K.
Causent une synthèse de facteurs dépourvus ______ et _______.
- oxydée (époxyde)
- réduite
- oxydée
- concentration efficace
- anormaux
- dépourvus d'activité biologique coagulante.
56
La warfarine bloque la _______ des protéines ________ impliquées dans la régulation de la ______ et la ______.
Tout cela peut causer : 1. 2.
Warfarin possède aussi un effet ______ et effet ______.
- carboxylation systemique
- Vit K dépendantes (carboxylase)
- croissance osseuse
- calcification.
1. Calcification vasculaire
2. Calcification valvulaire
(phénomène augmenté chez IRC --> déséquilibre phosphocalcique, déficience en vit K et calciphylaxie.
Effet anti-tumoral et
Effet immunomodulateur-inflammatoire (vit K impliquée dans la production de cytokine pro-inflammatoire)
57
Les antagonistes de la vitamine K a une F de :
La liaison aux protéines plasmatiques est de _____
Le médicament traverse le ____.
L'élimination se fait par _______ excrétés dans _____ et les _____.
Le T1/2 est de ______.
Le métabolisme hépatique est fait par :
- 75-90 %
- 99 % (très grande)
- métabolites inactifs
- l'urine
- selles
- 36-42H
- CYP 450 *****2C9*****, 2C19 et 3A4
58
Si polymorphismes génétiques du CYP2C9, doses nécessaires sont ?
PLUS FAIBLES
59
Qu'est-ce que le temps de la prothrombine ?
Reflet de la dépression des facteurs de coagulation Vitamine K dépendants (II, VII, IX et X)
60
Qu'est-ce que le RNI ?
Rapport international normalisé
- permet de standardiser le test
- varie habituellement entre 2 et 3 ou 2,5 - 3,5 (valvulopathie en position mitrale)
En absence de traitement anticoagulant, l'INR est de 1.0.
61
Quels sont des facteurs qui influencent l'effet des ACO ?
- Fonction hépatique
- Âge
- Apport alimentaire en vitamine K
- Altération de la synthèse de la vitamine K
- Conditions cliniques comme :
IC sévère
Diarrhée
Syndrome néphrotique (hypoprotéinémie)
Augmentation du volume de distribution, diminution du T1/2 de la warfarin
- Médicaments (plusieurs interactions)
62
Quels sont les interactions pharmacocinétique possibles avec la warfarin ?
- Diminution de l'absorption avec cholestyramine
- Modification de la liaison protéique avec phénytoïne
- Altération du métabolisme avec (inhibition de 2C9) :
Amiodarone, azoles, TMP-SMX, THC
- Altération de l'excrétion possible
63
Quels sont les interactions pharmacodynamiques possibles avec la warfarin ?
- Synergie
- Antagonime
- Hérédité (résistance)
- Hypothyroïdie
- Hyperthyroïdie
- Modification de la flore intestinale avec la prise d'AB
64
En quoi consiste l'interaction si hypothyroïdie ?
- Diminution du catabolisme des facteurs de coagulation
- Augmentation des facteurs présents
- On aura besoin d'augmenter la dose si sujet déjà sous warfarin. Possibilité de résistance et INR va diminuer si aucune modification de dose.
Si sujet débute warfarin : dose ajustée avec la condition.
--> Diminution des doses de warfarin nécessaires pour atteindre niveau attendue si correction de l'hypothèse.
65
En quoi consiste l'interaction si hyperthyroïdie ?
- État hypermétabolique
- Augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation
- Augmentation du turnover des facteurs
- Moins de facteurs présents
- Warfarine inhibe la synthèse des nouveaux facteurs II, VII, IX et X.
- -> diminution de la dose si déjà avec warfarin. INR augmente si aucune modification
- -> Augmentation des doses de warfarin nécessaires pour atteindre niveau attendue si correction de l'hyper.
66
Effets indésirables des antagonistes de la vitamine K
- Hémorragies
plasma, facteurs de coagulation ou vitamine K sc pour renverser l'état.
- Nécrose cutanée (rare) surtout a/n des extrémités.
Après 3-10 jours de Tx.
- Syndrome de l'orteil pourpre
Après 3-8 semaines de tx dû à des micro-embolies de cholestérol.
67
Le dabigatran est un inhibiteur _____ de la _____.
direct
thrombine
(PO)
68
Le dabigatran est une molécules fortement _____ et _____ donc non _______.
c'est un _______. On le prend _______. Il y a un ajustement posologique en _______ et selon les ______, _____ et le _____.
Le médicament est contre-indiqué. pour une clairance de _____.
- Polarisée
- Lipophobe
- absorbée
pro-médicament
BID PO
insuffisance rénale
facteurs de risques, l'âge et le poids
30 mL/min ou moins.
69
Les capsules de Dabigatran contiennent des ______, qui favorise une dissolution du médicament dans un environnement ______, et qui préserver une absorption même en milieu ______.
- granules
- acide
- alcalin.
70
Mécanisme d'action du Dabigatran :
Liaison _____ et ______ de la thrombine ____ et ______. Prévient __________ induite par la thrombine. Ne prévenaient pas celle induite par ____, ________ et le _______.
- réversible
- sélective
- libre
- liée
- l'agrégation plaquettaire
- ADP, acide arachidonique
- collagène.
71
Le pro-médicament Dabigatran possède une _____ solubilité dans _____. Un environnement _____ est nécessaire pour son ______. Les transporteurs de Dabigatran sont les ______. Le substrat de ce transporteur est excrété par les _____. La biodisponibilité de ____ à ____ % est considéré _____. ____ % sont libres.
Quel est le métabolisme du dabigratran ?
Quel est le métabolite obtenu ?
- faible
- l'intestin
- acide
- absorption
- Pgp
- fécès
- 3 à 7 %
- faible
- 65 %
Hydrolyse par estérase --> Dagigatran (UGT2B15)
Dabigatran acylglucoronide actif
72
Le dabigatran est éliminé à 20 % par la voie ____ et 80 % par la voie ______.
- biliaire
| - urinaire (excrété inchangé)
73
Inhibiteurs du Pgp ?
Inducteurs du Pgp ?
Qu'est ce qui peut modifier pH gastrique ?
Interactions pharmacodynamiques avec Dabigatran ?
- Amiodarone, vérapamil, dronédarone
- Rifampincine, Millepertuis
- IPP (diminution absorption, diminution de l'ASC mais impact clinique non démontré)
- Antiplaquettaires, anticoagulants/antithrombotiques, ISRS/IRSN, AINS
(peuvent augmenter le risque de saignement)
74
Monitorage du Dabigatran
- anticoagulation
- TCA
- INR
- Temps thrombine dilué
- Temps d'écartine
- Labs ?
- Pas de routine, sécurité à dose fixe ok
- Évaluation qualitative de la présence du rx
- INR INSENSIBLE
- Pas disponible
- pas disponible
- Fonction rénale, Hb
75
Quel est l'antidote disponible pour le Dabigatran ?
C'est un fragment d'anticorps monoclonal de ________. Lie le dabigatran de façon _____ et le neutralise avec une affinité _____ supérieure à celle qu'a le dabigatran pour la ______. Il n'a pas d'activité ________.
```
- Idaricizumab (Praxibin)
(hémodialyse si IR sévère)
- souris humanisé
- irréversible
- 350 fois
- thrombine
- procoagulante
```
76
Quels sont les effets indésirables du dabigatran ?
- Dyspepsie !!! (dose dépendant)
- Saignement (majeur ou mortel, assez rare)
- Infarctus
77
Le rivaroxaban est un dérivé des _____. L'administration se fait ____ ou _____ (si TVP/EP court terme).
Ajustement posologique :
Quel est son mécanisme d'action ?
- oxazolidinones
- DIE , BID
- ClCr < 50 mL/min
Dose ajustée en FA mais pas en EP
Contre-indiqué à moins de 30 mL/min.
Inhibiteur direct du facteur Xa. Agit directement sur son site actif. Hautement sélectif et lie le facteur Xa libre et liée.
78
Quels sont les indications du Rivaroxaban ?
- Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez pas avec arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou
- Prévention des AVC et embolies systémiques chez pts avec FA non valvulaire
- TX TVP et EP
- Prévention secondaire de TVP/EP après 6 mois de tx
79
Biodisponiblité de Xarelto ?
Liaison protéique ?
Transporteurs ?
Métabolisme ?
Élimination ?
- 66 % à jeun, 100% AVEC NOURRITURE, prise avec le plus gros repas- dose 15-20mg
- 95 % à l'albumine
- Pgp
- Dégradation oxydation, CYP3A4
1/3 via fécès, 1/3 via reins, 1/3 via reins inchangé
80
Interactions Xarelto :
Inhibiteurs du 3A4
Inducteurs du 3A4
Même interactions de dabigatran pour pharmacodynamiques
- Augmentation de l'ASC x 30-150 %
Azoles, ritonavir, érythro/clarithro, cyclosporine
- Diminution de l'ASC x 50 %
81
Effets indésirables du Rivaroxaban
- Nausées, constipation
| - Saignements (utilisation long terme surtout, majeurs sont rares)
82
Antidote de Xarelto ?
Aucun disponible
Non dialysable
Charbon activité n'est pas certain comme dabigatran
83
Monitorage du Rivaroxaban
- Anticoagulation pas de routine
- anti-Xa non dispo en hôpital
- TCA non utilisable
- INR, relation non linéaire, non adapté
CLAIRANCE ET HB
84
On administre l'Apixaban ______ / jour. Ajustement posologique selon Clcr recommandé
-
-
- deux fois par jour
- ajustement si ClCr< 15 mL/min et dialyse
- prudence si Clcr 15-25 mLmin
85
Comment ajuste t'on l'apixaban ?
Si 2 critères ou plus parmi :
Âge > ou égale à 80 ans
Poids < ou égal à 60 kg
Créatinine > ou égale à 133 umol/L
86
Indications de l'apixaban
- Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez pas avec arthroplastie totale élective de la hanche ou du genou
- Prévention des AVC et embolies systémiques chez pts avec FA
- TX TVP et EP et prévention des EP/TVP
87
```
Apixaban :
F = ?
Liaison protéique = ?
Transporteur ?
Métabolisme ?
Élimination ?
```
```
50 % non affecté par la nourriture (petit intestin et partie ascendante du colon)
85-95 % lié à l'albumine
- Pgp
- CYP3A4/5 mineure
- 27 % rénale inchangée
```
88
Inhibiteurs du 3A4 affectant l'apixaban
| Inducteurs du 3A4
- Diltiazem, inhibiteurs de la protase, naprosyn, azotes (kétoconazole ASC x2)
- Rifampicine
89
Monitorage de l'apixaban
- anticoagulation pas de routine
- TCA inutilisable
- Temos de prothrombine inutilisable
- Fonction rénale, Hb.
90
Quel est l'antidote de l'apixaban
AUCUN ANTIDOTE DISPONIBLE
- Andexanet alpha à venir...
- Charbon activé ?
- Non dialysante ....
91
Lixiana (Edoxaban) est administré _____.
| Ajustement posologique :
- DIE
- si 1 des critères si dessous :
- Clcr 30-50 mL/min
- Poids < ou = 60 kg
- Inhibiteur de la Pop en concomitance (SAUF AMIODARONE, VÉRAPAMIL)
92
Indication du Lixiana
- Prévention des AVC et embolies systémiques chez pts avec FA
- Tx de la thromboembolique veineuse (TVP ou EP) après 5-10 jours d'anticoagulant parentéral.
93
```
Lixiana - pharmacocinétique :
F = ?
Liaison protéique = ?
Transpoteurs ?
Métabolisme ?
Élimination ?
```
- 62 % non affectée par nourriture
- 55 %
- Pgp, OATP1B1
- < 10 % (3A4 mineure, UGT aussi)
- 50 % Rénale, 50 % FÉCALE
CONTRE-INDIQUÉ SI CLCR < 30 ML/MIN.
94
Interactions médicamenteuses avec le lixiana
- Inducteurs de CYP3A4
Rifampicine (diminution des concentrations
- Inhibiteurs du 3A4/PgP
Amiodarone (pas ajustement nécessaire)
Dronédarone (réduction dose nécessaire)
Vérapamil (pas d'ajustement nécessaire)
Kétoconazoles (réduction de dose nécessaire)
Cyclosporine (réduction de dose nécessaire)
95
Monitorage Edoxaban
Anticoagulation : pas de routine.
Anti-xa : non disponible
- TCA/temps de la prothrombine inutilisable
- Fonction rénale, Hb
Antidote --> même chose que les autres AOD
96
Quels sont les enjeux concernant les AOD et la clairance à la créatinine/fonction rénale
- Beaucoup pts FA avec IRC sont surdosés
- Risque de saignement majeur
- Certain IRC sont sous dosés
- IRC altère Vd, liaison des protéines, F, l'activité des enzymes hépatiques et des transporteurs est diminué.
Bonne corrélation de ClCr et Clren existe.
97
Impact de la dialyse sur les AOD
- Edoxaban éliminé lentement par dialyse
- Rovaroxaban/Apixaban peu éliminé par HD car très lié protéiquement
- Dabigatran éliminé rapidement car 65 % libre !!
98
L'impact d'une interaction médicamenteuse doit être évalué en prenant compte de :
- fonction rénale
- Autres rx (synergie)
- âge
- risque hémorragique vs embolie
99
Quels sont les inhibiteurs des prostaglandines ?
- Acide acétylsalicylique (aspirine)
100
Quels sont les inhibiteurs irréversibles du récepteur PY12 de l'ADP ?
* Thyénopyridines*
- Clopidogrel
- Prasugrel
- Ticopidine
101
Quels sont les inhibiteurs réversibles du récepteur P2Y12 de l'ADP ?
* cyclopentyltriazolopyrimidines*
| - Ticagrélor (Brilinta)
102
Quels sont les inhibiteurs GP IIb/IIIa
- Eptifibatide
| - Tirofiban
103
Quels sont les inhibiteurs des phosphodiesterases
- Dypiridamole
104
Réducteur du décompte plaquettaire via pjosphodiestérases
- Anagrelide
105
Quels sont les facteurs modifiables pour la réactivité plaquettaire lors du traitement ?
- Diabète
- Tabagisme
- IMC élevé
- Interactions médicamenteuses
- Inflammation
106
Quels sont les facteurs non modifiables pour la réactivité plaquettaire lors du traitement
- Génétique (CYP2C19)
- Age
- Sexe
- CKD
107
Quel est le mécanisme d'action de l'aspirine ?
Inhibition de façon IRRÉVERSIBLE l'enzyme Cox-1 > Cox-2 (nécessaire à la formation des prostaglandines, les précurseurs TXA2 et PI)
Inhibe la production de TXA2et PI.
Inhibition du Cox-1 est saturable. Dure 10 jours, soit la durée de vie des plaquettes. Si on donne une faible dose de AAS, Cox-2 est insensible
108
AAS F = ?
Métabolisme ?
Liaison aux protéines ?
Élimination ?
- 40-50 % dans l'estomac et intestin grêle
(acétylation cox-1 produit dans la circulation pré-hépatique) INHIBITION PLAQUETTAIRE PRÉSENTE MÊME AVANT ASPIRINE DANS LA CIRCULATION SANGUINE.
- Par la carboxyestérase -2 du foie et de l'intestin en acide acétique et acide salicylique
- Faible liaison et forte distribution
- Temps de demi-vie très courte. Durée de l'effet est de 10 jours (durée de vie des plaquettes)
109
Quels sont les autre effets de l'AAS
- Inhibition plaquettaire dose-dépendante
- Augmentation de la fibrinolyse
- Effet néoplasique
- Effet anticoagulant
110
Quels sont les effets indésirables de l'AAS ?
- Ulcère peptique
- Hémorragie digestive
- Allergie !
111
Quels sont les indications de l'AAS ?
* Angine (stable et instable) ou Infarctus du myocarde
* ICT et AVC
* Angioplastie et pontage
* Sténose carotidienne
* Bioprothèse valvulaire
* Prévention cardiovasculaire
112
Mécanisme d'action des Thienopyridines
◼ Inhibition irréversible du récepteur de l’ADP, P2Y12 sur les plaquettes
◼ Inhibition de l’activation et l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP
113
F (clopidogrel) =
F (prasugrel) =
Début d'action
Ticlopidine =
Clopidogrel =
Prasugrel =
- 50 %
- 80 %
- ad 2 semaines sans dose de charge
- 24-48H sans dose de charge
5h si 300 mg, 2h si 600mg (dose de charge)
- Dose de charge de 60 mg = 60-90 min
Début d'action + rapide et inhibition plaquettaire + prononcée (10x plus puissante) avec prasugrel
114
Métabolisme du Clopidogrel
CYP impliqué ?
- 85 % inactif par hydrolysation carboxyestérase hépatique
- 15 % oxydation hépatique par CYP450 --> actif
- intermédiaire : 1A2, 2B6, 2C19
- Actif : 3A4, 2B6, 2C9, 2C19 (moindre)
115
La pharmacocinétique du clopidogrel est influencée par les _________ du _______.
Un métabolisme plus lent provoque :
- polymorphismes génétiques
- CYP2C19*2 et Pgp
- perte de fonction du CYP
- Risque de récurrence ischémique
- Haute réactivité plaquettaire du Clopidogrel.
*30-60% des patients seraient des non-répondants* --> dose de charge + élevé diminuait la non réponse (600 mg)
116
Métabolisme de prasugrel
CYP impliqués ?
pro-médicament
Intermédiaire : thiolactone inactif Hydrolyse par estérase intestin
Actif : 3A4, 2B6, 2C9 et 2C19 (deux derniers sont moindres)
117
Liaison protéique :
- 2-oxo clopidogrel :
- Clopidogrel actif :
- Prasugrel actif :
Durée d'action clopidogrel :
Durée d'action prasugrel :
- 98 %
- 94 %
- 98 %
- 3-10 jours
- 7-10 jours
118
Élimination clope/prasu
- Rénale
- Fécale
T1/2
- 50/60 %
- 46/27 %
- Ticlopidine : 24-36h post 1 dose, 4 jours post 14 doses
- Clopidogrel actif : 30 minutes
- Prasugrel actif : 8 heures
119
Quels sont les effets indésirables du clopidogrel/prasugrel et ticlopidine
- Diarrhée (ticlopidine >clopidogrel)
- Rash
- Saignements (prasugrel>clopidogrel)
- Neutropénie (ticlopidine >clopidogrel
généralement dans les 12 premières semaines, surveiller FSC, réversible à l’arrêt (après 1 à 3 semaines)
- Thrombocytopénie
**ticlopidine, surveiller FSC
120
Indication :
Ticlopidine
Clopidogrel
Prasugrel
- Prévention primaire et secondaire des AVC
- Prévention secondaire des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'athérothrombose confirmé par un AVC, IM ou maladie vasculaire périphérique.
- Prévention secondaire (en association avec AAS) des événements athérothrombotiques chez les patients présentant un SCA.
- Réduction des événements cardiovasculaires chez les patients avec un syndrome coronarien aigu
121
Interactions médicamenteuses
Clopidogrel -->
Prasugrel -->
- IPP, inhibiteurs du 2C19 (on diminue l'inhibition plaquettaire car pro-drogue)
inhibiteur 2B6
- Inhibiteurs 3A4, 3A5 et 2B6
122
Mécanisme d'action du ticagrélor
Ticagrélor et son métabolite actif lient sélectivement et de façon réversible le récepteur plaquettaire (P2Y12) à un site distinct de celui de l’ADP
◼ Effet réversible sur la fonction plaquettaire
◼ Fonction plaquettaire pleinement retrouvée < 5 jours après la dernière dose
123
Indication du ticagrélor
prévention secondaire des évènements athérothrombotiques chez les patients présentant un SCA
124
Ticagrélor --> F = ?
| Distribution : Liaison protéique ?
F = 36 %
| Liaison protéique : 99 %
125
Métabolisme du ticagrélor
CYP ?
Début d'action ?
Durée d'action ?
Élimination ?
- Actif sans biotransformation
- médicament actif (30 % de l'activité)
CYP 3A4
Action débute en 30 minutes
3-5jours
* Fèces < 1% urine
* T 1⁄2 métabolite actif 7-9h
126
Différence entre ticagrélor et clopidogrel
- Début d’action + rapide et inhibition
plaquettaire + prononcée pour le ticagrélor
- Durée effet ad 48 hres après l’arrêt, mais disparaît complètement en 3 à 5 jours
- Efficacité présente tant chez les répondants et les non répondants au clopidogrel.
127
Effets indésirables du ticagrélor
- nausées, dyspepsie
- Hypotension
- Pauses ventriculaires asymptomatiques
- Dyspnée
- Saignements mineurs
- Saignement majeurs Clopidogrel > Ticagrélor
128
Interactions médicamenteuses avec ticagrélor
INHIBITEURS FORTS DU 3A4.
Kétoconazole --> C-I (augmentation du Cmax du ticagrélor)
Omeprazole, clarithromycine
129
VOIR DIAPO 108-109-110
Changement, diminution, augmentation d'intensité.
130
Qu'est-ce que doit contenir l'approche personnalisé
```
Diminution intensité
✓Monitorage
✓Pas fait en clinique Ex. PK/PD
✓Score prédictif
✓DAPT score
```
131
Quel est le mécanisme d'action du Dipyridamole ?
- Inhibition de la phosphodiestérase plaquettaire, amenant uneaugmentation des niveaux d’AMPc et de GMPc
◼ AMPc = inhibiteur puissant de l’agrégation plaquettaire
◼ GMPc = effet anti-agrégant
- Bloque la recapture de l’adénosine
◼ Adénosine = Stimule adényl cyclase des plaquettes et de là l’AMPc
- Stimulation directe des PGI2 (inhibition de l’activation plaquettaire)
- Vasodilatateur
132
Quel est l'indication de la Dipyridamole
- Seul: scintigraphie myocardique (vasodilatateur coronarien)
- Association : prévention de l’AVC chez le patient ayant
déjà subi un AVC ou un ICT
133
Quels sont les effets indésirables de la Dipyridamole
- Céphalées (diminution après quelques mois)
- Dyspepsie, douleurs abdominales
- nausées
- Diarrhées
134
Quel est le mécanisme d'action de l'anagrélide
- Inhibition de la phosphodiestérase III plaquettaire-
→inhibe ainsi la libération d’acide arachidonique
→Augmente le taux d’AMPc= Inh agr. PLQ
- Inhibition de la mégakariocytopoïèse
→réduit le nombre de plaquettes
135
Quels sont les indications de l'anagrélide
Thrombocytémie secondaire à une néoplasie lymphoproliférative
→Réduire la numération plaquettaire et
→ risque de thrombose associé
136
Début d'action de l'anagrélide ?
| Durée d'action ?
- 7 à 14 jours initialement, réponse complète en 4 à 12 semaines
- 6-24 heures (à l'arrêt du rx, le décompte de plaquette commence à augmenter dans les 4 jours)
137
Quels sont les effets indésirables de l'anagrélide ?
* Céphalées >40%
* Palpitations >25%
* Asthénie
* Diarrhée
* Œdème
138
Absorption anagrélide ?
Métabolisme ?
Élimination ?
- F = 70 %, augmentation avec aliments
- Hépatique via CYP1A2 (2 métabolites)
- 70 % rénale
139
Quels sont les inhibiteurs GP IIB/IIIa
- eptifibatide (Intégrilinmd)
◼ peptide synthétique, non immunogénique
- tirofiban (Aggrastatmd)
◼ non peptide synthétique, non immunogénique
140
Quels sont les effets indésirables des inhibiteurs GP IIB/IIIa
- Saignements, hémorragie
- Thrombocytopénie
- Hypersensibilité
141
Quel est le mécanisme d'action des inhibiteurs GP IIB/IIIa
* liaison réversible au récepteur GP IIb/IIIa à la surface des plaquettes
* prévient la fixation du fibrinogène au niveau des plaquettes activées
142
Quels sont les indications des inhibiteurs GP IIB/IIIa
- Syndrome coronarien aigu
| - angioplastie coronarien
143
Mécanisme d'action des thrombolytiques
• Permettent la transformation de plasminogène (précurseur inactif) en plasmine.
• La plasmine formée entraîne la lyse du caillot de fibrine
◼ seuls Rx permettant la dissolution du caillot
Activation directe du plasminogène, avec une meilleure spécifiée de côté du TNKase pour la fibrine.
144
Indication des thrombolytiques
- Infarctus du myocarde avec élévation du segment ST
- EP
- AVC
145
Quels sont les effets indésirables des thrombolytiques ?
• Saignements
• Allergie
• Hyperthermie
- principalement avec la streptokinase
146
De quelle façon se fait l'administration des thrombolytiques ?
Élimination ?
- Adm IV : grosse molécules
- Conc à l’équilibre sont atteintes rapidement avec 1 ou 2 bolus pour TNK et le rt-PA (nécessite une perfusion également en plus du bolus)
Hépatique, saturable (diminution d'élimination lors d'augmentation de doses)
147
Plus le médicament est ______, il y aura moins de _______ qui se convertira en ______ pour dégrader la _____ AINSI que d'autres __________.
Moins il y a de plasmine circulante, le risque de _________ diminue.
Mesuré par une _____ des niveaux de ______ et _______ circulante.
- spécifique
- plasminogène
- plasmine circulante
- fibrine
- Protéines circulantes
- Fibrinolyse systémique
- diminution
- plaminogène
- fibrinogène
148
Quel est le mécanisme d'action de l'acide tranexamique ?
| antifibrinolytique
- Analogue de la lysine
Compétitionne pour les sites de liaison de la lysine sur le plasminogène et la plasmine bloquant ainsi leur interaction avec la fibrine
149
Quel est l'indication de l'acide tranexamique ?
- Prévention hémorragies chez hémophiles lors extraction dentaire
- Ménorragie
150
F acide tranexamique ?
Métabolisme ?
Élimination ?
Début d'action ?
- 100 % en IM, 45 % en Po (pas en rince)
- < 10 % est métabolisé
- 95 % sous forme inchangé par voie rénal.
T1/2 de 10h PO
Bolus IV : 5 minutes
Perfusion IV : 0,5-1h
PO : 2-3 heures
151
Quels sont les effets indésirables de l'acide tranexamique ?
```
PO :
• Céphalées 50%
• Arthralgie/lombalgie 6-20%
• No/Vo/D >10%
IV
- Hypotension lors administration IV rapide
```
