Problème 5 - Cancers Flashcards
(83 cards)
1
Q
Qu’est-ce qu’une leucémie aiguë ?
A
Prolifération néoplasique clonale très maligne d’une cellule souche hématopoïétique provoquant une accumulation intramédullaire de ces cellules immatures et un arrêt de maturation.
2
Q
Quelles sont les critères diagnostics d’une leucémie aiguë ?
A
> 20% de blastes dans la moelle ou le sang périphérique OU mise en évidence d’une anomalie cytogénétique caractéristique.
3
Q
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome d’insuffisance médullaire.
A
Expansion clonale de cellules cancéreuses et l’arrêt de maturation entraîne pancytopénie par envahissement de l’espace physique, compétition pour facteurs de croissance.
- Anémie normochrone normocytaire (fatigue, dyspnée, tachycardie, souffle)
- Neutropénie (infections)
- Thrombocytopénie (hémorragies, hématomes, purpura, saignement muqueux ou thrombopénie centrale ou CIVD)
4
Q
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome infiltratif.
A
Infiltration tissulaires (surtout leucémies lymphoblastique ou myéloïde monocytiques)
- Hypertrophie gingivale
- Atteinte cutanée (nodule dermiques leucémides)
- Atteinte neuro-méningée (diplopie, anesthésie de la houppe du menton)
- Atteinte testiculaire
- Syndrome cave supérieur (masse médiastinale antérieure)
Infiltration des organes lymphoïdes secondaires (surtout lymphoblastique) :
- Adénopathies
- Splénomégalie / hépatomégalie
5
Q
Leucémies aiguës : modes de présentation -> syndrome tumoral.
A
- Hypertrophie des organes hématopoïétiques : peut causer douleurs osseuses (ex: douleur sternale)
- Tumeurs localisées (chlorome) : masse isolée de myéloblastes
6
Q
Leucémies aiguës : modes de présentation -> symptômes d’hypermétabolisme (altération de l’état général)
A
Fatigue, perte de poids, anorexie, diaphorèse nocturne.
7
Q
Leucémies aiguës : modes de présentation -> anomalies métaboliques fréquemment retrouvées.
A
- Hyperkaliémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover) ou augmentation de l’excrétion de la muramidase dans l’urine entraînant perte de K+ et hypokaliémie.
- Hyperphosphatémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Hyperuricémie (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Élévation LDH (lyse des cellules tumorales à haut turnover)
- Hypoglycémie (par consommation par les blastes)
8
Q
Quels sont les facteurs de risque d’une leucémie aiguë ?
A
La plupart des leucémies aiguës sont primaires, mais 10-20% sont secondaires à une cause :
- Génétique (anémie de Fanconi, trisomie 21, neurofibromatose)
- Chimiothérapie antimitotique et/ou radiothérapie (agents alkylants, antimétabolites)
- Produits chimiques (benzène, hydrocarbure aromatique)
- Syndrome myéloprolifératif
9
Q
Qu’est-ce qu’une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ?
A
Prolifération clonale des cellules souches hématopoïétiques de la lignée myéloïde causées par des mutations oncogéniques empêchant la différenciation et entraînant une accumulation de blastes myéloïdes immatures dans la moelle osseuse +/- dans le sang périphérique.
10
Q
LMA : épidémiologie.
A
- Forme la plus fréquente de leucémie chez l’adulte.
- Incidence augmente avec l’âge (âge moyen = 65 ans)
- Forme rare chez l’enfant (10-15% des leucémies de l’enfant)
- Présentation est plus aiguë chez patients plus jeunes (AML de novo plutôt qu’évolution à partir d’un syndrome myélodysplasique)
- Chez patients âgés est souvent évolution d’un syndrome myélodysplasique / myéloprolifératif.
11
Q
Comment réalise-t-on le diagnostic d’une LMA ?
A
- FSC :
- Pancytopénie : anémie normochrome normocytaire, thrombocytopénie, agranulocytose.
- Présence de blastes en périphérie : 10% des cas, absent (toujours faire médullogramme)
- Si évolution à partir d’un syndrome myélodysplasique : peuvent présenter anémie macrocytaire, poikilocytose et GR nucléés
- Examen de la moelle osseuse :
- Aspiration médullaire : présence de blastes (>/= 20% de blastes pour diagnostic), déviation gauche, diminution ou même absence des lignées normales.
- Biopsie de la moelle : hypercellularité.
- Analyses pour caractériser les leucoblastes.
- Morphologie (noyau) : chromatine fine et plus immature et présence de nombreux nucléoles larges.
- Cytochimie positive pour myélopéroxydase (réagit avec granules primaires des cellules myéloïdes), estérases non spécifiques.
- Peut avoir présence de corps d’Auer (très spécifique) = granules ayant la forme de bâtonnets.
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux) : CD13, CD33, CD117, cMPO
- Analyse cytogénétique pour détecter anomalies génétiques spécifiques.
12
Q
LMA : classification de l’OMS. LMA avec anomalies cytogénétiques récurrentes.
A
- LMA associées avec des mutations génétiques ou anomalies chromosomiques connues.
- 30% des LMA de novo.
- Détection d’une de ces anomalies est diagnostic d’une LMA : pas besoin du critère de > 20% de blastes dans la MO.
- Identification spécifiques a valeur pronostique :
- t(8;21) bon pronostic.
- t(15;17) bon pronostic
- inv(16) bon pronostic
- délétions chromo 5 ou 7 (mauvais pronostic)
- trisomie 8 (mauvais pronostic)
13
Q
LMA : classification de l’OMS. LMA avec signes de dysplasie.
A
- LMA associée à dysplasie dans >/= des cellules d’au moins 2 lignées myéloïdes sans ATCD de yndrome myélodysplasique.
- Comprend les LMA faisant suite à une syndrome myélodysplaique connu.
14
Q
LMA : classification de l’OMS. LMA secondaire à des traitements.
A
- Agents alkylants et/ou radiations ionisantes :
- 4-7 ans après exposition
- patients présentent souvent myélodysplasie évoluant en LMA
- incidence haut d’anomalies des chromo 5 et 7
- pauvre réponse au traitement
- Inhibiteurs de la topoisomérase II
- 3-5 ans après exposition
- sans phase myélodysplasique
- translocation 11q23 fréquente
- répondent assez bien à chimio (similaires aux patients avec LMCA de novo)
15
Q
LMA : classification de l’OMS. LMA non spécifiés.
A
- LMA sans présentation clinique distinctive ou anomalie cytogénétique connue.
- 50% des LMA de novo tombent dans cette catégorie.
- Classés selon caractéristiques morphologiques, histochimiques et immunophénotypique.
- de M0 à M7 (classification FAB)
- classification FAB : combinaison de différents marqueurs immunologiques selon les patterns de différenciation cellulaire hématopoïétique (avec CD13, 14, 33, 34, etc.)
16
Q
LMA : présentation clinique.
A
- Insuffisance médullaire avec pancytopénie :
- saignements et hémorragies plus important avec variante promyélocytaire.
- saignements des gencives, du nez, pétéchies, ménorragie chez la femme.
- Signes tumoraux (hyperplasie médullaire avec douleur sternale)
- Signes infiltratifs :
- atteinte gingivale (hypertrophie des gencives), atteinte cutanée et atteinte neuroméningée caractéristique des formes myélomonocytiques et monocytiques.
- Chlorome (plus rare pour LMA) : masse tumorale isolée de myéloblastes impliquant la colonne vertébrale ou régions inattendues comme le tractus urinaire, le système digestif ou biliaire.
- Leucostase : si niveau de blastes primitifs < 100000/uL = syndrome caractérisé par ischémie de multiples organes + dysfonction pulmonaire et du SNC.
- Symptômes constitutifs généraux.
- Pâleur, saignement des muqueuses, ulcères aphteux, gingivite, pharyngite.
17
Q
LMA : leucémie promyélocytaire (M3). Définition ?
A
- Variante de la leucémie myéloïde aiguë causée par une translocation : t(15;17)
- Créé un gène de fusion : PML est fusionné avec récepteur de l’acide rétinoïque.
- Protéine de fusion résultante (PML-RARa) agit comme un répresseur de transcription
- Entraîne arrêt de différenciation au stade de promyélocytes.
- Bon pronostic, car la fonction de l’oncogène PML-RARa peut être inhibé par traitement spécifique soit l’administration d’acide tout-trans rétinoïque (ATRA) qui promet la différenciation des promyélocytes.
- Patients présentent une tendance intense à saigner :
- sécrètent granule activant cascade de coagulation
- se présente avec saignement ou caillots et coagulogramme anormal
- souvent coagulation intravasculaire disséminée
- requiert suivi complet de coagulation
18
Q
Pronostic de LMA.
A
- Décès secondaire à insuffisance médullaire en < 6 mois sans traitement.
- En général, 1/3 des patients atteignent une guérison à long terme.
- Patients plus vieux ont un pronostic nettement moins bon :
- incidence plus élevés de cytogénétique défavorable
- souvent secondaire à myélodysplasie ou SMP
- statut de performance plus bas (difficile de passer à travers chimio)
19
Q
Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA) : définition et épidémiologie.
A
Définition : prolifération clonale de lymphoblaste (pré-B ou pré-T) entraînant leur accumulation dans la moelle osseuse +/- dans le sang périphérique.
Épidémiologique :
- Cancer le plus fréquent chez l’enfant (< 15 ans)
- La plupart des cas de LLA sont des enfants : incidence maximale entre 3-7 ans, 75% des cas chez < 6 ans.
- 85% sont des LLA-B (enfance) et 15% sont des LLA-T (adolescence, surtout garçons).
20
Q
Comment peut-on diagnostiquer LLA ?
A
FSC :
- Pancytopénie avec anémie normochrome normocytaire.
- Leucocytose composée principalement de lymphoblastes.
Examen de la moelle osseuse (aspiration + biopsie) :
- Hypercellularité
- Présence de > 20% lymphoblastes
- Diminution ou absence des autres lignées
Analyses pour caractériser les blastes :
- Morphologie : lymphoblastes ont chromatine + condensée, pas de granules (vs myéloblastes)
- Cytochimie (coloration histochimique) : myélopéroxydase négatif et estérase négatif, PAS positif (de manière constante seulement pour L3)
- Marqueurs immunologiques (cytométrie de flux)
- TdT est positif pour toute la lignée lymphoïde
- CD19, CD22, CD79 pour lignée B
- CD2, CD3, CD7 pour lignée T
- Cytogénétique (détection anomalies génétiques par caryotype ou analyse moléculaire)
- Hyperdiploïdie ou hypodiploïdie, t(9,22), t(12,21), réarrangements du gène MLL.
21
Q
Comment va-t-on classifier les LLA ?
A
Leucémie lymphoblastique aigue B (LLA-B) :
- LLA-B avec anomalies génétiques récurrentes.
- t(9;22) : BCR-ABL 1 : chromosome Philadelphie, fréquence augmente avec l’âge, pronostic pauvre.
- t(12,21) : anomalie la plus commune chez l’enfant, bon pronostic.
- t(v; 11q23) : réarrangement de MLL. Anomalie commune chez les bébés < 1 an. Mauvais pronostic.
- avec hyperdiploïdie (> 50 chromosomes) : bon pronostic.
- avec hypodiploïdie (< 44 chromosomes) : mauvais pronostic.
- LLA-B non spécifiées
Leucémie lymphoblastique aigue T (LLA-T) : caryotype anormale dans 50-70% des cas impliquant l’activation de la voie NOTCH
22
Q
Manifestation cliniques de LLA.
A
- Insuffisance médullaire causant pancytopénie.
- Symptômes d’infiltration tumorale sont plus communs dans LLA que dans LMA : lymphadénopathie, splénomégalie, hépatomégalie.
- 50% ont une grosse masse médiastinale + sa biopsie montre les mêmes LT que dans la moelle et le sang.
- Expansion médullaire causant douleur osseuse (dont douleur sternale)
- Infiltration de SNC entraînant syndrome méningé.
- Céphalées, nausées, vomissements, vision trouble, diplopie.
- Associé à la surexpression de IL-5
- Infiltration testiculaire entraînant oedème testiculaire
- Compression médiastinale dans LAL-T
- Adénopathies médiastinales
- Hypertrophie du thymus
- Autres anomalies : hypogammaglobulinémie, augmentation LDH, augmentation acide urique, hyperphosphatémie, hypocalcémie, hyperkaliémie.
23
Q
Pronostic de LLA ?
A
- 95% des enfants atteignent rémission et 85% atteignent guérison complète.
- 35-45% des adultes atteignent guérison complète : ce taux descend à 5% pour > 70 ans.
- Mauvais si rechute durant chimio ou < 6 mois après rémission.
24
Q
Traitements de la leucémie aiguë ?
A
- Traitement de soutien :
- Support transfusionnel :
* culots globulaires (conserver hématocrite entre 25-30% pour réduire nb de transfusions)
* plaquettes (si < 10000/uL)
* parfois besoin de plasma frais pour facteurs de coagulation
- Facteurs de croissance (G-CSF) :
* Pour réduire la période de neutropénie sévère après la chimiothérapie
- Traitement anti-infectieux :
* isolement
* traitement précoce antibio et agressif dès les premiers signes d’infection
* enlever dents infectés, drainer abcès, enlever corps étrangers infectés
* parfois, prophylaxie avec fluoroquinolone
- Prévention du syndrome de lyse tumorale
* prévention hyperuricémie : diurèse agressive + alkalinisation des urines + allopurinol
* prévention hyperphosphatémie : hydratation IV ++
Souvent, on va installer un cathéter veineux central aux patients qui servira pour la chimio, les transfusions, l’antibiothérapie, la nutrition parentérale.
- Traitements spécifiques :
- Chimiothérapie d’induction :
* But est d’induire rémission complète : < 5% blastes a/n de la MO, FSC normale et pas de manifestations.
* Responsable d’une pancytopénie sévère transitoire (aplasie de 1-3 semaines)
* Atteinte de la rémission complète : 60-80% des patients avec LMA, 70-90% des patients avec LLA (meilleur taux chez enfants)
- Traitement de consolidation :
* Indispensable au maintien de la rémission complète (guérison) car le patient en rémission a encore des cellules tumorales prêtes à proliférer si on leur donne la chance.
* Différentes modalités selon patients : chimio intensive (1 à 4 cycles selon âge et type de LA), allogreffe de cellules souches (patients avec cytogénétique de mauvais pronostic)
- Traitements de maintien :
* Chimio ambulatoire (en grande partie PO)
* LLA : pendant 2 ans pour filles et adultes et 3 ans pour garçons
- Traitement des rechutes : chimio et nécessité de recours à l’allogreffe si possible.
- Thérapie dirigée vers SNC (surtout pour LLA) :
* Importance de traiter sites qui pourraient contenir cellules cancéreuses non détectées (50% vont faire rechute à partir du SNC qui sont non traités)
* Les médicaments donnés a/n systémique n’atteignent pas le SNC.
* Traitement spécifique nécessaire pour prévenir ou traiter l’atteinte du SNC (seulement dans certains cas spécifiques).
* On donne généralement méthotrexate intrathécale (espace SA) car on essaie d’éviter radioation chez l’enfant. - Greffe de cellules souches.
- Allogénétique :
* Faire typage HLA dans la famille pour trouver donneur compatible.
* Greffe de cellules allogéniques enclenche un effet anti-leucémique allogénique faisant partie de la stratégie curative.
* Danger de réaction greffon contre hôte.
- Autologue :
* Cellules souches du patient enlevées, traitées par radiation et réinsérées.
* Chez patients jeunes avec première rechute, peut augmenter les chances d’une 2e rémission.
Considérer la greffe quand : rechutes, consolidation si patient jeune (< 55-60 ans), mauvais pronostic (cytogénétique) et donneur familial possible.
Cas particuliers :
- LLA BCR-ABL1 positif, soit t(9;22) :
- Utilisation d’inhibiteur de la tyrosine kinase.
- Permet d’atteindre rémission chez la majorité des patients.
- Par contre les rechutes sont communes car instabilité génomique.
- LMA promyélocytique :
- Variante de la leucémie myéloïde aiguë causée par une translocation t (15;17)
- Bon pronostic, car la fonction de l’oncogène PML-RARa peut être inhibé par traitement spécifique soit l’adminstration d’acide tout-trans rétinoïque (ATRA)
25
Quelles sont les principales différences entre les leucémies aigues et chroniques ?
Pathophysio :
* A : mutation entraînant hyperprolifération avec bloc de différenciation.
* C : mutation entraînant hyperprolifération mais maturation préservée.
Labos :
* A : accumulation de blastes (> 20%)
* C : accumulation de cellules matures.
Clinique :
* A : Pancytopénie (insuffisance médullaire)
* C : Souvent asymptomatique
Évolution :
* A : mort en 6 mois si pas de traitement.
* C : progression lente sur plusieurs années.
Traitement :
* A : se traitent généralement bien.
* C : se traitement généralement mal.
26
Définition de la leucémie myéloïde chronique.
Mutation entraînant un réarrangement BCR-ABL1 (95% = chromosome de Philadelphie t(9;22)) qui code pour une protéine de fusion (p210) ayant une activité tyrosine kinase constitutionnelle causant une hyperprolifération de cellules souches hématopoïétiques avec différenciation normale, ce qui entraîne une augmentation de cellules sanguines matures dans le sang.
27
Dans la LMC, qu'est-ce que le chromosome de Philadelphie ? Épidémio de LMC ?
- Translocation du gène ABL1 du chromosome sur le gène BCR du chromosome 22
- Entraîne hyperactivité d'une tyrosine kinase (acquiert activité constitutionnelle)
- Peut être détectée par caryotype ou examens moléculaires plus avancés (FISH, PCR)
Épidémio :
- 15% des leucémies
- Entre 20 et 50 ans
28
Comment diagnostique-t-on LMC ?
FSC :
- Leucocytose > 50 000
- Déviation gauche de la différentielle : présence de neutrophiles non segmentés, métamyélocytes, myélocytes et promyélocytes et même quelques blastes.
- Basophilie (si > 50/uL = mauvais pronostic), éosinophilie.
- Anémie normochrome normocytaire ou normale
- Thrombocytose, thrombopénie ou normal
Examen de la moelle osseuse (aspiration et biopsie) :
- Hypercellularité
- Prédominance granulopoïétique
- Parfois présence de fibrose
Analyses cytogénétiques :
- Présence de BCR-ABL1 (translocation 9;22) résultant en une protéine chimérique p210
Autres :
- Phosphatase alcaline leucocytaire (PAL) très diminuée voir absente : peut aider à différencier leucocytose infectieuse/inflammatoire
- Acide urique et LDH augmentés
- Vitamine B12 augmentée (leucocytose augmente transcobalamine I)
29
Manifestation clinique de LMC
Souvent ASX (découverte fortuite dans 50% des cas) ou quelques symptômes d'hypermétabolisme.
Début insidieux si symptomatique.
Présentation généralement 40-60 ans mais peut apparaître à tout âge.
1. Phase chronique (maladie stable, facile à contrôler, dure 3-4 ans, patients souvent ASX)
- Anémie légère à modérée (ou même pancytopénie) : pâleur dyspnée, fatigue, tachycardie.
- Splénomégalie : souvent massive, pesanteur abdominale, inconfort, satiété précoce, danger d'infarctus splénique.
- Symptômes d'hypermétabolisme : fatigue, perte de poids, anorexie, diaphorèse nocturne.
- Goutte et insuffisance rénale due à hyperuricémie.
- Saignements dus à thrombopathie.
2. Phase d'accélération :
- Augmentation d'anémie, thrombocytopénie, leucocytose progressive.
- Augmentation de basophilie, éosinophilie
- Augmentation des blastes en circulation et dans la moelle osseuse
- Splénomégalie progressive
3. Transformation aigue
- Caractérisée par > 20% de blastes dans la MO
- Inévitable si maladie suit son cours
- Pronostic très sombre
- LMA dans 2/3 des cas
- LLA dans 1/3 des cas (changement de lignée)
30
Traitement et pronostic de LMC
Inhibiteur de la tyrosine kinase :
- Inhibiteur de la protéine BCR-ABL formée par la translocation t(9;22)
- Imatinib = 1ère ligne de traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
- Si échec on peut augmenter doses ou essayer un autre inhibiteur de la tyrosine kinase.
- Haut taux de rémission moléculaire et effet durable à long terme mais rechute si arrêt.
Transplantation moelle allogénique :
- Seule mesure curative mais risque de décès 20-30% (et risques augmentent avec âge)
- Chez patients < 60 ans si échec de l'imatinib
Autres :
- Allopurinol
31
Définition de leucémie lymphoïde chronique (LLC)
Groupe hétérogène de maladie caractérisée par l'accumulation dans le sang de lymphocytes matures entraînant une lymphocytose chronique.
2 types :
- Leucémie lymohocytique chronique B (la plus commune)
- Leucémie lymphocytique chronique T (rare) : généralement CD4+, caractérisé par adénopathies plus marquées, lésions cutanées, arthropathies.
32
Épidémio de LLC
- Incidence maximale > 60 ans
- Plus fréquent chez les hommes
- Cause inconnue mais semble avoir une prédisposition génétique
33
Comment diagnostique-t-on LLC ?
FSC :
- Lymphocytose (> 5x10^9)
- Anémie variable et multifactorielle :
* anémie hémolytique auto-immune (cellules normales reçoivent signaux aberrants et produisent auto-anticorps)
* secondaire à l'hypersplénisme
* secondaire au traitement
* infiltration médullaire (tardive)
- Neutropénie et thrombocytopénie variables : auto-immune ou non.
Frottis sanguin:
- Lymphocytes nombreux, petits et matures.
- Présence de cellules en dégénérescence (smudge cells) : lymphocytes anormaux fragiles sont brisés lors du frottis.
Examen moelle osseuse (aspiration + biopsie) :
- Infiltration lymphocytaire intramédullaire (lymphocytes > 25-30% de la cellularité)
- Diminution des autres lignées
Cytogénétique (caryotype, FISH, PCR):
- Trisomie 12, délétions 13q14
Cytométrie de flux (DIAGNOSTIC) :
- Faite sur le sang périphérique et montre pattern caractéristique
- Lymphocytes monoclonaux (expression d'une seule chaîne légère)
- CD19+, CD20+, CD23+ (marqueurs B)
- CD5+ (marqueur T se retrouve de façon aberrante sur LB = caractéristique)
Faire test de Coombs direct.
34
Manifestations cliniques de LLC.
- Souvent asymptomatique : découvert lors d'une FSC de routine.
- Lymphadénopathies symétriques : généralement cervical, axillaire ou inguinal, généralement discrets et non douloureux.
- Sx constitutionnels : fatigue, fièvre, hypersudation nocturne, perte de poids.
- Dysfonction immunitaire fréquente.
* Hypogammaglobulinémie et dysfonction immune cellulaire (prédispose aux infections)
* Cytopénies auto-immunes : anémie hémolytique auto-immune, thrombocytopénie auto-immune, neutropénie auto-immune.
- Syndrome de cytopénies par infiltration médullaire (tardif)
35
Évolution et pronostic de LLC.
- Maladie indolente avec progression lente mais non curable :
* Histoire naturelle = augmentation de lymphocytose avec envahissement organes, infections et insuffisance médullaire tardive.
- Possibilité de transformation en néoplasies plus agressives (5%) :
* Lymphome à grandes cellules B (syndrome de Richter)
* Lymphome prolymphocytaire
- Pronostic prédit par staging de Rai ou Binet, en gros.
* Faible risque si lymphocytose dans sang et moelle osseuse seulement.
* Intermédiaire si lymphadénopathie ou splénomégalie ou hépatomégalie.
* Haut risque si lymphocytose avec anémie ou thrombocytopénie.
- Autres facteurs pronostic : LDH, cytogénétiques, temps de dédoublement des leucocytes, expression des CD38, B2-microglobuline.
36
Traitement de LLC.
Les guérisons sont très rares, donc l'approche est plus conservatrice :
- But = contrôler les symptômes.
- Plusieurs patients n'ont jamais besoin de traitements.
- Si asymptomatique, observation et suivi seulement.
Si symptomatique ou stades plus avancés :
- Chimio
- Anti-CD20 (rituximab)
- Corticostéroïdes surtout pour les phénomènes auto-immuns
- Radiothérapie pour réduire la taill des grosses adénopathies
- Splénectomie pour contrôler cytopénies hémolytiques
37
Définition des syndromes myéloprolifératifs (SMP)
Groupe de conditions causées par des mutations d'une cellule souche entraînant la prolifération anormale d'une ou plusieurs lignées hématopoïétiques avec capacité de différenciation conservée causant augmentation dans sang périphérique d'une ou de plusieurs lignées.
38
Syndromes myélodysplasiques : pathophysio générale
Mutation (JAK-2 ou Ph) entraîne activation constitutionnelle de différentes tyrosines kinases :
- Prolifération non contrôlée des cellules sanguines (facteur de croissance-indépendante)
- Mutations n'altèrent pas la capacité de différenciation.
- Entraîne production exagérée de cellules sanguines matures.
39
Principaux types de syndromes myélodysplasiques et anomalie prédominante.
- Polycythémie vraie (PV) : érythrocytose.
- Thrombocythose essentielle (TE) : thrombocytose.
- Myélofibrose (MF) : fibrose de la MO, hématopoïèse extramédullaire.
- Leucémie myéloïde chronique (LMC) : granulocytose.
40
Caractéristiques générales des syndromes myélodysplasiques.
- Augmentation dans le sang périphérique d'une ou de plusieurs lignées.
- Absence d'insuffisance médullaire (sauf myélofibrose avancée)
- Très souvent asymptomatique, ou symptômes généraux (fatigue, diaphorèse, etc.)
- Hématopoïèse extramédullaire (ils ont tous une splénomégalie)
- Transformation possible en leucémie aiguë.
41
Définition de la polycythémie vraie.
Augmentation de la concentration d'hémoglobine au-dessus de la normale pour l'âge et le sexe causée par une mutation somatique d'une cellule souche hématopoïétique entraîne la prolifération exagérée des GR. Il y a souvent aussi une production excessive des autres lignées myéloïdes (granulocytes et plaquettes), mais c'est surtout la polycythémie qui cause les symptômes.
42
Polycythémie vraie : épidémio.
- Pic d'incidence vers 60-80 ans
- Homme > femme
- 97% des patients avec PV ont la mutation JAK2
43
Diagnostic différentiel de la polycythémie vraie.
Une bonne façon de différencier la polycythémie vraie des autres formes de polycythémie est de doser l'érythropoïétine sérique.
- Dans PV, EPO est très basse.
- Dans les autres formes, EPO sérique est souvent augmentée.
44
Qu'est-ce que la polycythémie relative ou factice ? (pseudopolycythémie)
Par hémoconcentration : volume de GR normal.
- Déshydratation
- Vomissements
- Entéropathie
45
Qu'est-ce que la polycythémie absolue (érythrocytose) ?
Réelle augmentation du volume de GR.
- O2 dépendante (sécrétion appropriée d'EPO causée par hypoxie tissulaire)
* Maladie pulmonaire MPOC
* Tabagisme
* Haute altitude
* Apnée obstructive du sommeil
* Hémoglobinopathies
* Shunt cardiaques
- O2 indépendante
* Certains tumeurs sécrétant EPO (foie, rein, cérébrale)
* Administration EPO
* Causes endocriniennes (androgènes, Cushing, phéochromocytome)
* Certains défauts congénitaux
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Quels sont les critères diagnostics de polycythémie vraie ?
Nécessite soit A1 + A2 ou A1 + 2 critères mineurs.
Majeurs :
- A1 : Hb augmentée (hommes > 185 g/L, femmes > 165 g/L) ou augmentation du volume globulaire > 25%
- A2 : mutation dans JAK2 (souvent JAK2V617F)
Mineurs :
- B1 : hypercellularité médullaire + panmyélose (hyperplasie des 3 lignées myéloïdes)
- B2 : diminution de EPO sérique
- B3 croissance spontanée des colonies érythroïdes in vitro en l'absence EPO.
47
Investigations à faire pour la polycythémie vraie.
Éliminer causes secondaires de polycythémie :
- Saturation en O2
- Carboxyhémoglobine (grands fumeurs)
- Dosage de EPO (élevée dans les causes secondaires)
FSC :
- Augmentation hémoglobine, hématocrite, et GR
- Leucocytose (50% des patients)
- Basophilie, éosinophilie
- Thrombocytose (50% des patients)
Frottis sanguin :
- Plaquettes anormales (anisoplaquettose, plaquettes géantes)
Recherche de mutation JAK2 dans la moelle et GR périphériques :
- Par caryotype, FISH, PCR
- Présente chez 97% des patients
Examen de la moelle osseuse (médullogramme + biopsie) :
- Moelle hypercellulaire
- Panmyélose (hyperplasie érythroïdes, granulaire et mégacaryocytaire)
- Magacaryocytes très augmentés et se regroupent en ilots
Autres trouvailles au labo :
- Acide urique sérique augmentée (peut donner goutte) et B12 augmentée
- Déficience en fer fréquente (consommation ++) : si microcytose sans anémie = suggère polycythémie vraie.
- Augmentation vitesse de sédimentation
- Augmentation des cellules progénitrices érythroïdes circulantes : CFU-E, BFU-E
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Manifestations cliniques de la polycythémie vraie
Apparition généralement insidieuse, surtout chez adultes (âge médian 60 ans).
Hyperviscosité et hypervolémie :
- Pléthore au visage (teint rouge)
- Hypertension artérielle
- Dilatations des veines au fond d'oeil
- Vertiges
- Paresthésies
- Céphalées
- Dyspnée
- Manifestations thromboemboliques
Hypermétabolisme :
- Asthénie
- Perte de poids
- Fébricule
Hépatosplénomégalie.
Augmentation de l'histamine en circulation :
- Prurit à l'eau (surtout après bain chaud)
- Ulcères gastriques avec épigastralgies
Autres : goutte (due à production accrue d'acide urique)
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Complications de la polycythémie vraie.
- Thromboemboliques, surtout si > 60 ans, antécédents de thrombose, facteurs de risque cardio-vasculaires, plaquettes très hautes.
- Hémorragiques (dysfonction plaquettaire)
- Évolution en myélofibrose: 30% des patients.
- Transformation en leucémie aiguë : 5% des patients.
50
Traitement et pronostic de la polycythémie vraie.
- Phlébotomies :
* pour maintenir hématocrite < 45% chez homme ou < 42 chez femme.
* parfois : transfusions d'échange en enlevant sang qu'on replace par salin ou par du plasma si le patient ne peut tolérer des phlébotomies de larges volumes, mais qu'il faut réduire son hémoglobinémie d'urgence.
- Aspirine (pour diminuer risque thrombotique sans augmenter risque de saignement)
- Inhibiteurs à JAK2
- Parfois nécessité de cytoréduction (hydroxyurée) :
* inhibe la synthèse d'ADN et cause mégaloblastie + hématopoïèse inefficace mais ne réduit pas le nb de cellules souches.
* Peut causer : stomatite, intolérance GI, hépatite, rash, fièvre, cytopénie variable.
- Ne pas donner de fer (car sinon encourage polyglobulie)
- Antihistaminique si trop de prurit
- Bon pronostic (survie > 10 ans)
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Définition de la thrombocytose essentielle (TE)
Augmentation du nombre de plaquette causée par une hyperprolifération des mégakaryocytes :
- Causé par une mutation dans cellules hématopoïétique.
* 50% ont mutation dans JAK2
* 10% ont mutation dans gène MPL (récepteur tyrosine kinase normalement activé par la thrombopoïétine)
- Entraîne hyperproduction de plaquette thrombopoïétine-indépendante
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Épidémio de thrombocytose essentielle (TE)
2 groupes de patients :
- 50-60 ans femmes > hommes
- Femmes dans la trentaine
Étiologie inconnue.
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Diagnostic différentiel de la thrombocytose essentielle (TE)
Les autres causes de thrombocytose sont à exclure :
- Thrombocytose réactive :
* Saignement
* État inflammatoire (infections chroniques, maladie inflammatoire, néoplasie)
* Post-splénectomie ou hyposplénisme
* Anémie hémolytique ou ferriprive
- Thrombocytose endogène
* Polycythémie vraie
* Myélofibrose primaire
* Leucémie myélofibrose primaire
* Myélodysplasie
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Critères diagnostics de la thrombocytose essentielle (TE)
1. Numérotation plaquettaire >/= 450 x 10^9/L (soutenue)
2. Présence d'une mutation pathogénétique reconnue (JAK2 ou MPL)
3. Exclusion de d'autres SMP, SMD ou néoplasie myéloïde
- absence de chromosome Philadepphia ou réarrangement BCR-ABL t(9:22)
- absence de fibrose dans la moelle osseuse
4. Exclusion d'une thrombocytose seconaire et réserves en fer normales
5. Myélogramme avc hyperplasie mégacaryocytaire mais ratio E:G normal
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Trouvailles aux laboratoires pour la thrombocytose essentielle.
Formule sanguine :
- Plaquettes augmentées ++
- Leucocytose légère
- Hémoglobine normale sauf si hémorragie
Frottis sanguin :
- Anisoplaquettose
- Plaquettes géantes ou dégranulées.
Examen de la moelle osseuse :
- Cellularité médullaire normale ou augmentée
- Hyperplasie mégakaryocytaire ++
- Mégacaryocytes en amas
Tests de coagulation anormaux :
- TS, agrégation plaquettaire
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Manifestations cliniques de la thrombocytose essentielle.
Souvent asymptomatique.
- Hémorragie : due à dysfonction plaquettaire (thrombopathie, anomalies qualitatives)
- Complications thromboemboliques :
* due à augmentation marquée du nombre de plaquettes
* surtout si facteurs de risques (> 60 ans, tabac, HTA, diabète, ATCD)
- Symptômes vasomoteurs :
* érythermalgie : sensation de brûlure dans les mains et les pieds.
* causée par occlusion des petites artérioles par agrégats de plaquettes
* soulagée par aspirine
- Céphalées
- Paresthésies
- Acrocyanose
- Étourdissements, syncope
* Splénomégalie (40%) ou atrophie splénique par infarctus
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Évolution de la thrombocytose essentielle.
- Myélofibrose (envirion 30% des patients après plusieurs années)
- Transformation en leucémie myéloïde aigue, myélofibrose ou polycythémie vraie (< 5%)
- Survie moyenne de 10-15 ans
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Traitement et pronostic de la thrombocytose essentielle.
Traitement vise à réduire le risque de thrombose et d'hémorragie :
- Dépister et traiter les facteurs de risques cardiovasculaires : tabagisme, cholestérol, HTA, diabète, obésité.
- Aspirine
- Cytoréduction pour diminuer les plaquettes (hydroxyurée) : selon risque de thrombose. Généralement si plaquettes > 1 000 000.
- En urgence, aphérèse des plaquettes.
Les patients ont généralement un bon pronostic (survie moyenne 10-20 ans ou plus) en fonction de l'âge et des facteurs de risques.
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Définition de la myélofibrose.
Fibrose de la moelle osseuse secondaire à la libération de facteur fibrogéniques (PDGF, TGF-B...) par des cellules sanguines (généralement mégakaryocytes) produites en excès suite à la transformation néoplasique d'une cellule souche hématopoïétique.
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Pathophysio de la myélofibrose.
- Mutation entraînant transformation néoplasique de cellules souches hématopoïétiques.
* JAK2 chez 50% des patients
* TET-2 chez 15% des patients
* Gène MPL
* Calciréticuline
- Hyperplasie de mégakaryocytes anormaux dans la MO
- Entraîne production de PDFG et autre stimulant production de collagène par fibroblaste
- Fibrose réactive généralisée progressive de la moelle osseuse
- Remplacement fibrotique entraîne insuffisance médullaire
- Hématopoïèse extramédullaire extensive dans la rate, foie, ganglions lymphatiques.
Formes secondaires : peut être secondaire à d'autres syndromes myéloprolifératifs, on ne peut les distinguer.
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Diagnostic de la myélofibrose.
FSC :
- Anémie modérée à sévère et normocytaire
- Leucocytose et thrombocytose initialement puis progression vers pancytopénie
- Basophilie, éosinophilie
Frottis sanguin :
- Dacryocytes (cellules en larmes) : érythrocytes endommagés par leur formation dans MO fibrotique.
- Leucoérythroblastose (présence d'érythroblastes et de leucoblaste)
* à cause de l'érythropoïèse extramédullaire
* à cause de la distorsion de la MO
- Anisocytose, poïkilocytose
- Peut présenter plaquettes géantes et leucocytes dysplasiques (Pelger-Huët)
Examen de la moelle osseuse (biopsie nécessaire) :
- Aspiration donne souvent un dry tap (aspiration blanche)
- Biosie montre : hyperplasie myéloïde, MO fibrotique (dépôts de réticuline ++), mégakaryocytes atypiques.
Autres :
- Augmentation du LDH sérique
- Augmentation de l'acide urique sérique
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Diagnostic différentiel de la myélofibrose.
- Fibrose réactive (infections, inflammations)
- Autres syndromes myéloprolifératifs
- Syndromes myélodysplasiques
- Leucémies aiguës
- Cancers avec métastases médullaires
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Manifestations cliniques de la myélofibrose.
Apparition insidieuse.
Surtout chez adultes 50-70 ans.
- Anémie normocytaire normochrome : peut entraîner insuffisance médullaire avec pancytopénie.
- Splénomégalie massive (à cause de l'hématopoïèse extramédullaire) : lourdeur viscérale, inconfort abdominale, satiété précoce. Peut entraîner hypertension portale secondaire.
- Symptômes reliés à l'hypermétabolisme : perte de poids, fatigue, anorexie, fièvre, diaphorèse nocturne.
- Goutte par élévation de l'acide urique.
- Hépatomégalie
- Problèmes de saignements.
- Douleurs osseuses si myélofibrose aiguë, surtout au sternum.
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Évolution de la myélofibrose.
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Traitement et pronostic de la myélofibrose.
Traitement est palliatif et vise à contrôler les symptômes :
- Transfusions sanguines (pouvant entraîner hémochromatose)
- Acide folique
- Allopurinol
- Splénectomie :
* avantages : pour soulager symptômes et éviter hypersplénisme.
* désavantages : risque de diminuer érythropoïèse extramédullaire.
- Chimio
- Anti-JAK2 (+/- efficace)
Pronostic est mauvais : survie 3-5 ans.
Transplantation de cellule souche allogénique peut être curative chez jeunes patients.
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Définition du syndrome de lyse tumorale.
Combinaison des suivants :
- Hypocalcémie
- Hyperuricémie
- Hyperphosphatémie
- Hyperkaliémie
- Insuffisance rénale
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Pathophysio du syndrome de lyse tumorale.
- Destruction d'une grande quantité de cellules néoplasiques lors de chimiothérapie ou spontanément dans les cancers à turnover très rapide.
- Entraîne libération massive de contenus intracellulaires :
* Hyperuricémie (acides nucléiques métabolisés en acide urique) : peut entraîner précipitation dans les tubules rénaux entraîne IRA.
* Hyperphosphatémie entraînant hypocalcémie réciproque : peut causer précipitation de phosphate de calcium qui entraîne IRA. Hypocalcémie cause irritabilité neuromusculaire et tétanie.
* Hyperkaliémie (K+ est le principal cation intracellulaire) : peut causer arythmies ventriculaires fatales.
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Épidémiologie du syndrome de lyse tumorale.
- Surtout avec tumeurs à division rapide :
* leucémies aigues
* lymphomes non Hodgkin
* autres néoplasies hématologiques
* rarement avec des tumeurs solides
- Généralement 1-5 jours après initiation de la chimio.
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Prévention du syndrome de lyse tumorale.
- Hydratation vigoureuse IV
- Allopurinol
- Alcalinisation des urines avec bicarbonate de sodium
- Monitoring biochimique sérique.
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Traitement du syndrome de lyse tumorale.
- Rasburicase (oxydase d'urate qui transforme acide urique en substance soluble)
- Hémodialyse
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Définition de la neutrophilie.
Neutrophiles circulants absolus > 7,5 x 10^9/L
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Diagnostic différentiel de la neutrophilie.
Neutrophilie primaire :
- Héréditaire
- Leucémie myéloïde chronique
- Syndromes myéloprolifératifs (PV, TE, myélofibrose)
Neutrophilie secondaire :
- Infections :
* surtout infections bactériennes
* accompagné d'une déviation gauche de la différentielle
* accompagné de corps de Döhle +/- granulations toxiques cytoplasmiques
- Inflammation et nécrose tissulaire.
* Arthriste rhumatoïde, infarctus du myocarde, truma, myosite, brûlure, hépatite, néoplasies.
- Médicaments
* Corticostéroïdes (inhibe margination)
* Facteurs de croissance (G-CSF)
- Stress/exercice/épinéphrine
- Tabagisme : cause la plus fréquente de neutrophilie légère.
- Aplénisme : diminution de la destruction.
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Investigation de la neutrophilie.
- Anamnèse et examen physique : présence de fièvre, de symptômes d'infection, d'adénopathies, splénomégalie.
- Revoir FSC antérieure (variation de la normale ?)
- Différentielle et frottis sanguin : déviation à gauche de la différentielle, corps de Döhle, granulation toxiques cytoplasmiques.
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Définition de la monocytose.
Monocytes circulants absolus > 0,8 x 10^9/L. Rare.
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Diagnostic de la monocytose.
- Infections bactériennes chroniques : tuberculose, endocardite bactérienne.
- Collagénoses : arthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé.
- Infections protozoaires.
- Neutropénie chronique.
- Facteurs de croissance.
- Lymphome Hodgkin, leucémie myéloïde aigue et autres néoplasies.
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Définition de la basophilie.
> 0,1 x 10^9/L. Rare.
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Diagnostic différentiel de la basophilie.
- Syndromes myéloprolifératifs
| - Parfois réactifs dans certaines infections/inflammation
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Définition de l'éosinophilie.
Éosinophiles circulants absolus > 0,5 x 10^9/L.
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Diagnostic différentiel de l'éosinophilie.
- Réactions allergiques : asthme, urticaire, rhinite allergique.
- Infections parasitaires : helminthe, isospora belli, dientamoaba fragilis.
- Médicaments :
* antagonistes des récepteurs de leucotriènes
* GM-CSF
* pénicillines
- Maladies hématologiques :
* syndrome myéloprolifératifs (surtout leucémie myéloïde chronique)
* lymphome de Hodgkin
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Investigation de l'éosinophilie.
- Frottis sanguin.
| - Au besoin : recherche de parasites dans les selles et examen de la moelle.
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Approche d'une adénopathie.
Histoire :
- Âge
- Douloureux ou non
- Sx constitutionnels (perte de poids, anorexie, fièvre, diaphorèse nocturne, fatigue)
- Sx associés (arthralgies, malabsorption)
- Exposition (chats, tics, ITSS)
- Médicaments
Examen physique :
- Caractéristiques des lymphadénopathies :
* sensibilité
* forme et consistance
* mobilité (adhérence au plan profond?)
* taille
* limites
- Splénomégaie, hépatomégalie
Investigation :
- FSC, différentielle, frottis sanguin.
- Marqueurs d'inflammation
- Tests d'infections ciblés selon patient.
- Biopsie d'excision.
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À quoi pense-t-on lors d'une adénopathie localisée ?
- Infection locale :
* pyogène (pharyngite, abcès, otite...)
* virale
* tuberculose
* maladie des griffes du chat
- Lymphome :
* Hodgkin
* Non-Hodgkin
- Carcinome (secondaire) :
* axillaire : néo poumon, sein, mélanome
* supra-claviculaire : néo poumon, gastro-intestinal (ganglion Troisier), thyroïde.
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À quoi doit-on penser lorsqu'on voit une adénopathie généralisée ?
- Infection :
* bactérienne (syphillis, tuberculose, endocardite bactérienne)
* virale (mononucléose, rubéole, VIH, hépatite)
* fungique (histoplasmose)
* protozoaire (toxoplasmose)
- Maladies inflammatoires :
* sarcoïdose
* arthrite rhumatoïde
* lupus érythémateux disséminé
* maladie sérique
- Néoplasies :
* leucémies (surtout lymphoïdes)
* lymphomes
* macroglobulinémie de Waldenstrom
* carcinome métastatique
- Autres :
* réaction aux médicaments : allopurinol, carbamazépine, phénotoïne, post-vaccination.
* hyperthyroïdisme (hyperplasie réactionnelle)
