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3021 final > produits biologiques > Flashcards

produits biologiques Flashcards

1
Q

Importance accrue

A

-nouvelles options txiques pr plusieurs maladies

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2
Q

Description produits bio (3)

A
  • dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants et ne sont pas synthétisés par voie chimique
  • fabriqués à partir d’animaux ,µorganismes, ¢ mammifères ou purifiés de sources naturelles
  • ce sont des protéines ou peptides thérapeutiques
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3
Q

Description physique

pro.bio.

A
  • molécules de grosse taille (1-1000 kda)

- structure est + complexe (prim,sec,tertiaire et quaternaire)

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4
Q

Processus de fabrication (5 steps)

A
  • identification de la séquence génétique qui code la prot
  • intro de cette séquence génétique ds une ¢ hôte
  • modification dlea ¢ hôte pr qu’elle produse la prot
  • culture des ¢ hôtes modifiées
  • extraction et purification del a protéine
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5
Q

Exemples de produits et leurs ¢ hôtes

choix de la ¢ hôte dépend

A

… de la protéine et des modifications translationnelles qu’on a besoin pr notre prot.
eg : ecoli : capable de faire la glycosylation

adalimumab, trastuzumab,rituximab => CHO

insuline,pegloticase : ecoli

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6
Q

caractéristiques des pro.bio durant le procesus

A
    • sensibles aux procédés de fabrication comparé aux petites molécules
  • petits changements peuvent entrainer des changements importants (cinétique ou l’effet)
    =>on doit démontrer que changements n’ont pas d’impact singificatif sur qualité du produit)
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7
Q

4 grps de pro.bio

autres pro.bio

hormone d croissance, interféron a et b

A
  1. possède une act. enzymatique ou fct de régulation : EPO,insuline
  2. cible une act. spécifique ou sert de vecteur pr d’autres composés ou prots : trastuzumab, infliximab
  3. vaccin protéine : vaccin pr hépatite B
  4. utilisé pr des fins diagnostiques : dérivé de prot. purifié pr test de tuberculose
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8
Q

Exemples de pro.bio

A

anticorps monoclonaux, ou mab

-fragment fab (lié à antigène) et fc ( pas liaison antigénique)

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9
Q

Particularités PK

Absorption

A
  • F faible ,hydrophile
  • admin par voie parentérale (IV, SC’ IM)
  • molécules <16kda : absorbables par diffusion via capillaires sanguins
  • grosse mol. : implique le syst.lymph.
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10
Q

qques facteurs pouvant influencer abs.

A

mtb ou catabolisme pré-syst.

dose

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11
Q

Particularités PK

distribution

  • sont où ?
  • mvt des molécules du sang vers tissu dépend (2)
  • mol. peuvent traverser les ¢ par ?
  • distribution aux tissus périphériques p-e limité par ?
  • cerveau ?
A
  • demeurent ds réseau vasculaire
  • Gradient de pression hydrostatique entre sang et tissus ET ET taille des pores para¢
  • phagocytose, pinocytose (phase fluide) , endocytose médié par des rc
  • liaison très importante de la prot à sa cible tx
  • pro.bio très lipophiles ou poids < 600 Da peuvent diffuser à travers les ¢ endothéliales
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12
Q

Particularités PK

mtb et élim (3)

A
  • pas substrats de cyp
  • substrats pr des protéases tissulaires
  • catabolisés en peptides ou AA ds le foie /rein/circ.sang
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13
Q

Particularités PK

mtb, élim

au niveau cellulaire, le catabolisme des pro.bio peut impliquer (3)

A

Système réticuloendothélial ak macrophages et monocytes

voie spécifique n-linéaire

voie n-spécifique linéaire

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14
Q

Particularités PK

voie d’élimination spécifique «target mediated drug disposition»

internalisation et destruction du pro.bio (5)

A
  • mx se lie ak forte affinité à un rc => influence le pk du mx
  • intéraction entre FAB de l’AC et sa cible
  • mx se lie à la cible, le complexe est internalisé et dégradé par lysosomes
  • associé à des produits qui ont des cibles situées sur les mbr ¢
  • non linéaire
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15
Q

Particularités PK

voie d’élimination n-spécifique (4)

igg captés par endocytose => igg se lient au rc

either => igg dégradés

ou
=> complexes transportés vers mbr et libérés ds matrice

A
  • linéaire
  • intéraction entre FC d’un AC et rc FC sur les ¢ des monocytes et macrophages
  • rôle protectrice des rc FCrn
  • qd taux igG est high et que rc FCrn sont saturés, + d’igG sont éliminés
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16
Q

Particularités PK

mtb et élim

qu’arrive-t-il aux peptides et aa qui résultent du catab.

A
  • recyclés pr former d’autres prots. endogènes

- élimination des petites prots (`<30 kda) => peut avoir lieu par voie rénale

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17
Q

Particularités PD

Caractéristiques (2)

A
  • effets secondaires : on retrouve souvent moins d’e.i ak les pro.bio pcq cibles + spécifiques
  • Immunogénicité : les grosses molécules ont un pot. plus élevé de déclencher une rx immunitaire vs les petites mol.
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18
Q

Particularités PD

Immunogénicité

A
  • manif comme rx aigue, locale, syst.
  • causées par AC formés contre pro.bio
  • AC on pvr neutralisant tandis que d’autres se lient au mx sans effet
19
Q

Particularités PD

facteurs pouvant influencer l’immunogénicité

A
  • plus le produit ressemble à une prot.humaine moins le corps va pvr l’attaquer
  • plus on utilise le tx, plus on a de chance de dév. une résistance
  • route d’application
20
Q

Analyses pk/pd

  • approches pk incluent
  • mm méthode n-cmpt est employée, pas tjs appropriée car :
A
  • compartimentales (pop)
  • PBPK

=> présume que la pk du mx est linéaire

21
Q

Analyses pk/pd

Analyses pk cmpt (pop)
(2)

-modèles relativement simples, élimination p-e décrite comme :

A

-modèles structuraux à 1 ou 2 cmpt sont souvent employés

processus linéaire , processus n-linéaire, 2 processus // (lin et n-éli)

22
Q

Analyses pk/pd

analyses PK cmpt (population)

modeles de PK plus élaborés peuvent tenir compte de l’élimination qui dépend des cibles (2)

A
  • incluent une clairance n-lin (saturable)

- éq. différentielles décrivent les [c] de mx libre, les niveaux de la cible et des complexes mx-cible

23
Q

Analyses pk/pd

PBPK

principes de l’analyse pbpk pr les pro.bio sont identiques à ceux qu’on applique pr l’analyse des petites molécultes :

A
  • chaque cmpt représente tissu/organe

- mvt des mol. dépend de plusieurs paramètres physio. : débit sangun, liaison prot.

24
Q

Analyses pk/pd
PBPK (suite)

on doit tenir compte de phénomènes supp :

A
  • abs par le syst.lymph
  • liaison pot. aux rc FcRn et recyclage des mol.
  • clairance médiée par l’int. avec la cible
25
Q

Analyses pk/pd

modèles PD (3)

A
  • rép PD d’un pro.bio p-e décrite par un mod. direct/indirecte
  • rép pd p-e reliée à la [c] totale du mx à sa [c] libre
  • éq. linéaires : emax ou emax sigmoidales
26
Q

Analyses pk/pd
Résumé

Suppositions

Approche cmpt : (3)

A
  • réponse immunitaire n’influence pas la PK
  • mx se lie ak une forte affinité à un seul rc (TMDD)
  • rc (cible) n’est pas recyclé lors de son élimination (TMDD)
27
Q

Analyses pk/pd

suppositions

approche pbpk

A

-on peut avoir plusieurs suppositions p/r aux paramètres estimés par le modèle, surtout s’il y une absence de données ds la littérature

28
Q

Analyses pk/pd

Avantages

Approche cmpt (2)

A
  • on peut utiliser des modèles relativement simples ou plus mécanistiques
  • modèle simple p-e assez rapide à réaliser
29
Q

Analyses pk/pd

avantages

pbpk

A
  • on peut utiliser des données précliniques pr prédire l’Effet chez l’H
  • on peut prédire l’effet d’un changement physiologique sur pk/pd
30
Q

Analyses pk/pd

limites

approche cmpt (3)

A
  • analyse qui p-e complexe
  • risque d’avoir trop de paramètres ds modèle
  • pr utiliser l’approche tmdd, bcp de données sont nécessaires
31
Q

Analyses pk/pd

limites

pbpk

A
  • analyses très complexes qui peuvent prendre bcp de temps à compléter
  • parfois difficile de trouver des valeurs nécessaires pr décrire les processus physio du modèle
32
Q

Analyses pk/pd

whatever approche de pk/pd (3)

A
  • préconiser le choix du modèle le plus simple
  • analyse dépendra tjs des données qui sont disponibles
  • choix du modèle sera aussi dicté par le but ultime de l’analyse
33
Q

Défis : dév. d’un pro,bio (2)

A
  • choix de la dose initiale

- processus de fabrication

34
Q

défis

choix de la dose initiale :

A
  • effets pxgiques chez les H p-e difficiles à prédire à partir des effets observés chez les animaux
  • effets tox. p-e difficiles à prédire. NOAEL ne se traduit pas tjs en une absence d’effets néfastes chez l’H
  • on tente d’établir la dose associée avec l’effet biologique minimum
35
Q

défis

processus de fabrication (3)

A
  • mx bio sont sensibles aux procédés de fabrication
  • modif au niveau de la fab. peut entrainer des changements importants des prop. physicochimiques du pro.bio
  • mm ak processus de fab. identique, 2 sites de fab peuvent produire des molécules diff.
36
Q

biosimilaires

aussi connu comme (3)

A
  • mx biologique biosimilaire (canada)
  • produits médicinaux biologiques semblables (eu)
  • produits protéiques de suivi (usa)
37
Q

biosimilaires ne sont pas ?

principes de bases ?

A

biologiques génériques

profils pk semblables peuvent mener à un effet PD différent

ou

pk différents associés à effet pd semblable

38
Q

biosimilaires :

caractéristiques à démontrer

A
  • études PK qui sont suffisantes pr les petites molécules génériques ne sont pas suffisantes pr les biosimilaires
39
Q

base d’un dév. d’un produit biosimilaire repose sur la similitude de qualité (2)

A
  • faut avant tout démontrer que les produits semblables au niveau de leur caractéristiques physico-chim
  • on démontre qu’il n’y a pas de différentes importantes au niveau préclinique et clinique
40
Q

biosimilaires (5 étapes)

A

comparatives analytiques
=> comparatives précliniques => essais cliniques PK/PD => évaluaton de l’immunogénicité (clinique) => essais cliniques supplémentaires

41
Q

biosimilaire :

le but n’est pas de démontrer :

A

que les 2 produits sont identiques, mais plutôt de démontrer qu’ils sont très similaires

42
Q

Pour mettre un prod. biosimilaire sur le marché, ilfaut :

A

effectuer plusieurs comparaisons entre pro. biosimilaire et produit original

43
Q

biosimilaire ?

modélisation simulation?

A

-p-e utilisées à plusieurs stades lors du dév. d’un biosimilaire

3021 final (8 decks)

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