Robbins Flashcards
(193 cards)
1
Q
Uit welke structuur ontstaat de Müllerse duct (paramesonefrische duct) en de duct van Wolff (mesonefrische duct)?
A
Uit intermediate mesoderm
2
Q
Wat ontstaat uit de Müllerse duct?
A
- uterus
- tubae
- cervix
- bovensten 1/3 vagina
3
Q
Wat ontstaat uit de duct van Wolff?
A
- Epididymis
- Vas deferens
- Vesiculae seminalis
4
Q
Welke structuren onstaan uit de urogenitale sinus?
A
vestibule van de externe genitalia.
5
Q
Waar ontstaat het epitheel van de vagina, cervix en urinewegen uit?
A
Vorming door inductie van basale cellen uit het onderliggende stroma die squameuze en urotheliale differentiatie ondergaan.
Een gedeelte van deze cellen differentieert niet en vormen de reservecellen van de cervix (kunnen zowel squameus als cylindercel differentiatie ondergaan)
6
Q
Hoe gaat de Müllerian ducts in regressie?
A
Door Müllerian Inhibiting Substance uit de zich ontwikkelende testis.
7
Q
Wat ontstaat uit resten van de ducti van Wolff?
A
epitheliale inclusies naast de ovariae, tubae en uterus. In de cervix en vagina kunnen deze resten cysteus zijn en worden Gartner duct cysten genoemd.
8
Q
Hoe is de cortex van het ovarium opgebouwd?
A
Laag dichtopeengepakte stromale cellen en een dunne laag acellulair collegeenachtig bindweefsel. Hierin follikels in meerdere stadia van ontwikkeling –> Graafse follikel –> corpus luteum –> corpus albicans.
9
Q
Beschrijf de medulla van het ovarium
A
Los mesenchymaal weefsel met resten van mesonefrische duct (rete ovarrii) en kleine klusters ronde tot polygonale epithelioide cellen (hilus cellen) rondom vaten en zenuwen.
10
Q
Waar komen deze hiluscellen vandaan en wat produceren ze?
A
Het zijn resten van de gonade uit zijn ambisexuele fase. Ze produceren steroid en lijken op de interstitiele cellen van de testis.
Zelden lijden ze tot masculiniserende tumroen = hilaire cel tumoren.
11
Q
Uit welke celtypen zijn de plicae van de tuba opgebouwd?
A
- gecilieerde cylindrische cellen
- niet gecilieerde cylindrische secretoire cellen
- intercalated cellen = inactieve secretoire cellen
12
Q
In welke drie anatomisch en functioneel verschillende regionen is de uterus opgebouwd?
A
- cervix
- lower uterine segment
- corpus
13
Q
Hoe is de cervix opgebouwd?
A
- endocervix : cylindrisch, mucus secernerend epitheel
2. ectocervix (vaginale portio) : meerlaging niet verhoornend squameus epitheel
14
Q
Hoe verandert de squamocylindrische overgang met de leeftijd?
A
opwaardse migratie
15
Q
Wat gebeurt er in de transformatiezone?
A
metaplasie van glandulair epitheel naar squameus epitheel.
Deze immature squameuze cellen zijn gevoelig voor HPV (daar ontwikkeling kanker)
16
Q
Oorzaken van leukoplakie van de vulva
A
- inflammatoire dermatosen (psoriasis, chron dermatitis
- vulvaire intra-epitheliale neoplasie, Paget of zelfs invasief carcinoom
- epitheliale aandoeningen zonder duidelijk etiologie (lichen sclerosis en squameuze cel hyperplasie = lichen simplex chronicus)
17
Q
Histologische kenmerken van lichen sclerosis van de vulva
A
- dunner worden van de epidermis met verlies van retelijsten
- hydropische degeneratie van de basale cellen
- oppervlakkige hyperkeratose
- minimaal perivasculair mononucleair ontstekingsinfiltraat.
18
Q
Klinische kenmerken van lichen sclerosis van de vulva
A
Gladde, witte plaques of papulae die over de tijd met elkaar vervloeien.
Oppervlak soms perkamentachtig
Wanneer gehele vulvu aangedaan, dan atrofie en verstijving en vaginale opening vernauwd.
Iets verhoogd lifetime risico op ontwikkelen van PCC
19
Q
Pathogenese lichen sclerosis van de vulva
A
onbekend. Zeer waarschijnlijk auto-immuun proces.
20
Q
Pathogenese plaveiselcel hyperplasie van de vulva
A
chronisch wrijven
Geen pre-neoplasma, maar wel vaak aanwezig aan de randen van gevorderd carcinoom
21
Q
Histologische kenmerken van plaveiselcel hyperplasie van de vulva
A
- acanthose en hypergranulose
- significante hyperkeratose
- toegenomen mitotische activiteit in stratu basalis en spinosus
- soms toegenomen leukocyten infiltratie in de dermis
22
Q
Noem benigne exofytische laesies van de vulva
A
- Condylomata acuminatum (HPV 6 en 11)
- Condylomata latum (syphilis)
- fibro-epitheliale poliep (?)
- vulvaire papillomatose (?)
23
Q
Histologische kenmerken van condylomata acuminata van de vulva
A
- vertakkende boomachtige structuren van stroma met plaveiselcelepitheel.
- karakteristieke virale cytopathologische veranderingen = koilocytische atypie (kernvergroting, atypie + perinucleaire halo)
24
Q
Onderverdeling vulvaire plaveiselcellige carcinomen
A
- 30% = Basaloide en wratachtige carcinomen = hoog risico HPV (vnl 16, maar ook 18 en 31)
- 70% = verhoornend PCC (niet HPV gerelateerd)
25
Waaruit ontstaan basaloide en wratachtige carcinomen van de vulva
Uit klassiek vulvaire intra-epitheliale neoplasie = klassiek VIN.
26
Histologische kenmerken klassieke VIN
1. kernatypie van plaveiselcellen
2. toegenomen mitosen
3. gebrek aan uitrijping
27
Risicofactoren klassieke VIN
1. op jonge leeftijd sex
2. multipele bedpartners
3. partner die veel andere bedpartners heeft
28
Epidemiologie klassieke VIN
vooral jonge vrouwen (spontane regressie komt voor)
| Bij oudere vrouwen of + immunosuppressiva (> 45) hoger risico op progressie naar invasief carcinoom
29
Macroscopie klasieke VIN en geassocieerd carcinoom
Discrete witte hyperkeratotische, vleeskleurige of gepigmenteerde licht verheven lesies.
Carcinomen kunnen exofytische of geindureerd zijn met vaak ook ulceratie.
30
Hoe onstaat niet HPV-geassocieerd carcinoom van de vulva
Premaligne laesie = gedifferentieerde VIN of VIN simplex. Vaak bij lang bestaande lichen sclerosis of plaveiselcelhyperplasie = chronische irritatie = graduele evolutie van het maligne fenotype.
Wellicht allelische imbans.
31
Histologische kenmerken van gedifferentieerde VIN
1. duidelijke atypie van de basale laag
| 2. ogenschijnlijk normale maturatie en differentiatie van de oppervlakkig lagen = gedifferentieerd!
32
Hoe is de metastatische verspreiding van VIN gelinked
1. grootte van de tumor
| 2 cm en lymfkliermeta's =
33
Zeldzame varianten van PCCs
1. verruceus carcinoom : paddestoelachtige tumoren die lijken op condylomata acuminata.
2. basaalcel carcinoom : zie BCC vd huid.
= beide geen associatie met HPV
= zelden metastasen.
34
Glandulaire neoplasma's van de vulva
NB soort van ectopisch borstweefsel :D
1. Papillair hydradenoom
2. Extramammaire morbus Paget
35
Histologische kenmerken van papillair hydradenoom (zweetklier)
1. scherp begrensde nodus vnl op labia majora of interlabiale vouw met neiging tot ulceratie
2. lijkt op intraductaal papilloom van de borst
3. papillaire projecties met 2 lagen epitheel (opp= cylindrische secretoire cellen, basaal= platte myoepitheliale cellen
36
Macroscopische kenmerken van extramammaire Morbus Paget
jeukend, rood, schilferend, scherp begrensd kaartachtig gebied meestal op de labia majora. soms met palpabele submucosale verdikking op nodus.
37
Histologische kenmerken van extramammaire morbus Paget van de vulva.
1. intra-epitheliale proliferatie van maligne cellen
2. cellen liggen enkel of in kleine klusters
3. duidelijk onderscheid van epitheelcellen door halo en fijn granulair cytoplasma dat PAS+
4. ultrastructureel apocriene, eccriene en keratinocyt differentiatie : afkomstig van primitieve kiemcellen van de mammary-like klierbuizen van de vulvulaire huid.
38
Frequentie van voorkomen maligne melanoom van de vulva
Zeldzaam = 5% van alle vulvaire kankers en 2% van alle melanomen bij vrouwen.
39
Piekincidentie van vulvair melanoom
60-70 jaar
40
5-jaars overleving van vulvair melanoom
32% (laat ontdekt). Meerderheid van de tumoren snelle verticale groei.
60% mortaliteit bij lesies dieper dan 1 mm.
41
Benigne tumoren van de vagina
1. stromale tumoren (stromale poliep)
2. leiomyomen
3. hemangiomen
42
Meest voorkomende maligniteit van de vagina
metastase van de cervix (1-2%)
gevolgd door PCC van de vagina (meestal achterwand vagina bij overgang naar ectocervix)
Kinderen: embryonaal rhabdomyosarcoom (sarcoma botryoides)
43
Precursorlaesie leasie PCC vagina
vaginaal intra-epitheliale neoplasie - analoog aan cervicale squameuze intra-epitheliale lesies (SILs).
44
Metastaeringspatroon PCC vagina
1. bovenste 1/3 : regionaal iliacaal
| 2. onderste 2/3 : inguinaal
45
Histologische kenmerken van sarcoma botryoides (grapelike)
Onder het epitheel dichtopeengepakte cellen, diepere regionen fibromyxoid oedemateus stroma met hierin kleine tumorcellen met ovale kernen met een kleine protrusie van het cytoplasma (tennisracket). Zelden striatie van het cytoplasma.
CAVE diagnose inflammatoire poliep.
46
Door welke organismen wordt de flora in de cervix gedomineerd?
lactobacilli (melkzuurproductie: pH 4.5)
47
Hoevaak komen endocervicale poliepen voor?
2-5% van de volwassen vrouwen.
48
Histologie van endocervicale poliepen
los fibromyxomateus stroma met gedilateerde, mucus-secerenderende endocervicale klieren vaak met inflammatie.
49
Oorzaak van cervix carcinoom
HPV 16 (60%) en 18 (10%) (Harald zur Hausen Nobel 2008)
50
Hoeveel hoog risico oncogene HPVs zijn er geidentificeerd?
15
51
Risicofactoren voor het ontwikkelen van cervix carcinoom
1. HPV exposure :
- multipele bedpartners
- partner met multipele voorgaande of huidige bedpartners
- jonge leeftijd eerste sexervaring
2. Virale oncogeniteit :
- persisterende infectie met HPV 16 /18
3. Inefficientie immuunrespons :
- immunosuppressie
- bepaalde HLA typen
4. co-carcinogenen :
- hoge pariteit
- gebruik van OAC
- nicotine gebruik
52
De meeste HPV-infecties worden geklaard
1. 50% binnen 8 maanden
2. 90% binnen 2 jaar
* duur gerelateerd aan type HPV. Hoog risico duurt langer
53
Welke cellen van de cervix raken door HPV geinfecteerd?
1. de immature basale cellen van het squameuze epitheel tpv epitheliale 'breaks'
2. immature metaplastische squameuze cellen tpv de plavei-cylindrische junctie
54
In welke cellen vindt HPV replicatie plaats (cervix)
maturerende, niet-prolifererende cellen
| --> reactievatie van de mitotische cyclus
55
Welke twee eiwitten van het HPV functioneren als oncogenen
E6 en E7
56
Welk effect hebben E6 en E7 op de cel?
1. promotie van de celcyclus door te binden aan RB en opregulatie van cycline E (E7)
2. interruptie van celdood pathways door te binden aan p53 (E6)
3. inductie van centrosoom duplicatie en genomische instabiliteit (E6 en E7)
4. preventie van replicatieve senescence door opregulatie van telomerase (E6)
57
Hoe verandert de fysieke staat van het virus in verschillende lesies
1. integratie in het DNA (kankers)
| 2. vrij (episomaal) viraal DNA (condylomata en de meeste pre-kankers
58
Waarom minder vaak HPV infectie in glandulaire of neuro-endocriene cellen
deze cellen ondersteunen geen effectieve HPV replicatie.
59
Welke classificatie wordt nu gehandhaafd voor cervicale intra-epitheliale neoplasie?
1. low-grade squamous intra-epithelial lesion = LSIL = CIN I
| 2. HSIL = CIN II en III
60
Relatie LSIL en HPV infectie
1. 80% associatie met high risk HPV
2. productieve HPV infectie
3. geen significante disruptie of verandering van de host celcyclus
61
Natuurlijk beloop van LSIL
60% regressie
30% persisteert
10% transformatie naar HSIL
62
Relatie HSIL en HPV infectie
1. 100% associatie met high risk HPV
2. progressieve deregulatie van de celcyclus: toegenomen proliferatie, verminderde maturatie
3. minder virus replicatie
63
Natuurlijk beloop HSIL
30% regressie
60% persisteert
10% transformatie naar carcinoom (in 2-10 jaar)
20% van de HSIL ontstaat de novo
64
Naast HPV infectie ook nog andere omstandigheden belangrijk voor de ontwikkeling naar carcinoom
1. immuunstatus
| 2. omgevingsfactoren
65
Wat gebeurt er ultrastructureel wanneer er halo's rondom de kernen gezien worden bij HPV
disruptie van het cytoskelet net voordat het virus weer losgelaten wordt in de omgeving.
66
Hoe wordt ki-67 gebruikt bij de beoordeling van LSIL/HSIL
= cellulaire proliferatie marker
| Normaal alleen zichtbaar in de basale laag van het epitheel. Bij LSIL of HSIL zichtbaar door de gehele breedte.
67
Hoe wordt p16 gebruikt bij de beoordeling van LSIL/HSIL?
= cycyline kinase inhibitor = cel cyclus regulator --> voorkomen dat RB gefosforyleerd wordt.
HPV geinfecteerde cellen geven overexpressie van p16. Deze kan niet binden aan RB doordat deze is geinactiveerd door E7.
68
Welke subtypen cervicale tumoren zijn er (%)
1. plaveiselcelcarcinoom (80%)
2. adenocarcinoom (15%)
3. adenosquameus en neuroendocrien (5%)
69
Piekincidentie cervicaal carcinoom
45 jaar
70
Waarom adenocarcinoom, neuroendocrien en adenosquameus carcinoom van de cervix vaker presentatie met geavanceerde ziekte?
Pap screening minder effectief voor deze tumoren. Dus ook minder goede prognose.
71
Macroscopische morfologie van invasief cervicaal carcinoom
exofytisch of infiltratief
72
Histologie PCC van de cervix
nesten en tongen van maligne squameus epitheel (wel/niet verhoornend) die onderliggend stroma invaderen
73
Histologie adenocarcinoom cervix
proliferatie van glandulair epitheel bestaande uit maligne endocervicale cellen met grote, hyperchromatische kernen en relatief mucine-arm cytoplasma (donker uiterlijk)
74
Histologie neuro-endocrien carcinoom van de cervix
lijkt op kleincellig carcinoom van de long
75
Kenmerken van advanced carcinoom van cervix
directe verspreiding naar paracervicale weefsels, urineblaas, urethers, rectum en vagina.
Locaal en afstandsmetastasen (lever, longen, beenmerg en andere structuren)
76
Beschrijf de T1 (cervix carcinoom) van TNM classificatie
```
T1 : tumor beperkt tot de cervix
* 1a1 = alleen microscopisch zichtbaar
stromale invasie max diepte 3 mm.
horizontale spreiding max 7 mm.
* 1a2 = stromale invasie >3 en max 5 mm.
horizontale spreiding max 7 mm.
* 1b1 = klinisch zichtbaar, maar max 4 cm.
* 1b2 = groter dan 4 cm.
```
77
Beschrijf de T2 (cervix carcinoom) van TNM classificatie
T2 : tumor invadeert buiten de uterus, maar niet naar de buikwand of onderste 1/3 van de vagina
* 2a = tumor zonder parametrium invasie
* 2a1 = klinisch zichtbaar, maar max 4 cm
* 2a2 = groter dan 4 cm.
* 2b = parametria invasie
78
Beschrijf de T3 (cervix carcinoom) van TNM classificatie
T3 : tumor invadeert de buikwand --> in onderste 1/3 van de vagina, veroorzaakt hydronefrose of dysfunctionerende nier.
* 3a = tumor invadeert onderste 1/3 vagina
* 3b = tumor invadeert buikwand, veroorzaakt hydronefrose of dysf. nier.
79
Beschrijf de T4 (cervix carcinoom) van TNM classificatie
T4 = tumor invadeert mucosa van de blaas of het rectum of breidt zich verder uit dan de pelvis.
80
Stadium IIIB cervixcarcinoom
T1, T2, T3 met N1 en M0 .. of...
| T3b met Nany en M0
81
Klinische kenmerken cervixcarcinoom
meer dan 50% ontdekt bij vrouwen die niet mee deden met regulaire screening
82
Behandelingsmogelijkheden cervixcarcinoom
1. cone biopsie
2. hysterectomie + LKdiss
3. RTx en chemotherapie (advanced)
83
Welk celtype geeft een slechtere prognose bij cervixcarcinoom?
kleincellig neuroendocrien
84
5 jaars overleving voor Ia, Ib, II en III
1a: 95%
1b: 80-90%
II: 75%
III: minder dan 50%
85
Waaraan gaan de meeste stadium IV cervixcarcinoom pt dood?
locale extensie in blaas, uretheren ipv afstandsmetastasen.
86
Hoeveel reductie heeft vroege detectie gegeven van stadium IV cervixcarcinoom?
meer dan 2/3 in de 50 jaar.
87
Welke componenten bestrijken het cervix kanker screenings en preventie programma
1. cytologische screening en management van Pap smear afwijkingen
2. histologische diagnose en verwijdering van premaligne laesies
3. chirurgische verwijdering van invasieve kankers (RTx en chemo)
4. HPV vaccinatie
88
Wat is de vals negatieve rate van de Pap test
10-20% (sampling error)
89
Hoe is de cytologie screening opgezet?
begin bij 21 jaar of binnen 3 jaar na sexuele activiteit. Daarna jaarlijks.
Na 30ste, na drie op eenvolgende normale cytologie testen dan elke 2-3 jaar.
90
Hoe is de HPV screening opgezet?
vrouwen 30 jaar of ouder (eerder wordt niet geadviseerd vanwege hoge prevalentie van HPV en lage specificiteit van positief resultaat)
1 = normale cytologie en negatieve HPV rescreenen elke 3 jaar.
2 = normale cytologie en high-risk HPV, cervicale cytologie herhaald binnen 6-12 maanden
3 = afwijkende Pap test: kolposcopie van cervix en vagina : biopten
a. LSIL = conservatief met herhaalde smears en close follow up.
b. HSIL = cervicale conisatie (excisie). Follow up smears en klinische onderzoek gehele leven omdat vaginale, vulvaire of cervicale kankers zich later kunnen ontwikkelen.
91
Tegen welke HPV typen wordt gevaccineerd en hoeveel procent maken zij uit van de totale hoeveelheid cervicale kankers?
HPV 6 en 11 (condyloma's) en 16 en 18 (70%).
| Er blijft natuurlijk risico bestaan op ontwikkeling van cervixcarcinoom door andere high risk HPV typen!
92
Waar bestaat het vaccin tegen HPV uit?
niet-infecties, DNA vrij virusachtige partikels die geproduceerd zijn door recombinant technologie. Het produceert hoge levels van serum antilichamen voor iig 5 jaar.
93
Hoeveel % HSILs wordt door de vaccinatie tegen HPV 16 en 18 voorkomen
100%
94
Waar begint de menstruatiecyclus mee?
Shedding van de bovenste helft tot 2/3 van het endometrium = functionals = hormonaal responsieve bovenste zone
95
Onder welke factoren ontvouwt zich de proliferatieve fase?
Onder invloed van oestrogeen (geproduceerd door de granulosa cellen van het zich ontwikkelende follikel in het ovarium) ondergaat de basalis (onderste 1/3 van het endometrium) extreem snelle groei van zowel klierbuizen als stroma.
96
Hoe zien de klierbuizen en het stroma er tijdens de proliferatieve fase uit?
1. klierbuizen: recht met regulaire lange pseudogestratificeerde cylindrische cellen. Veel mitosen. Geen mucus secretie of vacuolisatie.
2. stroma : dikke compacte spoelcellen met weinig cytoplasma maar met veel mitotische activiteit.
97
Wat gebeurt er tijdens/na de ovulatie met het endometrium?
1. afname van groei (afname mitotische activiteit)
2. productie progesteron door corpus luteum
3. secretoire vacuoles onder de kernen in het glandulaire epitheel zichtbaar.
98
Wanneer is de secretoire activiteit van het endometrium het meest zichtbaar?
gedurende de derde week van de cyclus (18-24d) : de vacuoles gaan nu boven de kernen liggen en worden in het lumen uitgescheiden.
De klierbuizen raken gedilateerd.
99
Hoe kenmerkt zich het endometrium gedurende de vierde week?
De klierbuizen zijn geslonken en gedraaid en hebben een zaagtand aspect = secretoire uitputting.
100
Welke stromale veranderingen kenmerken de late secretoire fase (progesteroneffect)
dag 21-22: prominente spiraalarterien en toename in grondsubstantie en oedeem tussen de stromale cellen.
dag 23-24 (tot 28d): stromale cel hypertrofie met accumulatie van eosinofiel cytoplasma = pre-deciduale veranderingen en revitalisatie van stromale mitosen.
--> ook lymfo's en neutro's = geen ontsteking.
101
Wat gebeurt er als het corpus luteum ophoudt met productie van progesteron?
disintegratie van de functionalis : begint met escape van RBC in het stroma.
102
Hoe acteren de hormonen oestrogeen en progesteron op celniveau?
1. autocrien en paracrien via kernreceptoren (E2-a, Pr-a en Pr-b)
2. cross-talk tussen stroma en epitheel
groeifactoren (ILGF en EGF)
103
Wat doet progesteron op de klierbuizen en het stroma
1. initieel inhibitie proliferatie klierbuizen en stroma
2. promotie differentiatie klierbuizen en stroma
3. afname E2 receptor expressie (endometrium minder responsief op E2
104
Oorzaken abnormaal uterien bloedverlies
1. dysfunctioneel uterien bloedverlies (DUB, grootste groep)
2. chronische endometritis
3. endometriumpoliep
4. submucosaal leiomyoom
5. endometrium neoplasmata
105
Oorzaken dysfunctioneel uterien bloedverlies (DUB)
1. anovulatoire cyclus
2. inadequate luteale fase
3. endometriumveranderingen door OAC
4. menopausale en postmenopausale veranderingen
106
Oorzaken anovulatoire cycli
1. endocriene oorzaak (schildklier, bijnier, hypofyse tumoren)
2. primaire lesie in het ovarium, zoals granulosa-theca tumor PCO
3. gegeneraliseerde metabole verstoring (obesitas/ondervoeding/ chron systeemziekte)
107
Wat is het resultaat van een falen van een ovulatie
= verlengde excessieve endometriumstimulatie door oestrogenen.
1. self-limiting architecturele veranderingen van de klierbuizen (cysteuze dilatatie)
2. niet geplande stromale breakdown zonder aanwijzingen voor secretoir endometrium
108
Oorzaak inadequate luteale fase
= inadequate corpus luteum functie --> lage progesteron output met vroege menstruatie
Vaak infertiliteit met toegenomen bloeding en amenorroe
109
Histologische kenmerken inadequate luteale fase
biopt op uitgerekende postovulatoire datum laat secretoir endometrium zien dat achterloopt op de karakteristieken die verwacht worden voor die datum.
110
Wat is het common response pattern dat geinduceerd wordt door OAC
Discordante verhouding tussen klierbuizen en stroma : inactieve klierbuizen tussen grote cellen met abundante cytoplasmaresten van decidua van zwangerschap.
111
Wat zijn kenmerkende menopausale en postmenopausale veranderingen
= anovulatoire cycli
1. af en toe nog klierbuizen
2. ovarium falen en atrofie van endometrium
3. kan milde hyperplasie met cysteuze dilatatie van klierbuizen geven.
112
Twee vormen van infectie van het endometrium
1. acute endometritis
| 2. chronische endometritis
113
Oorzaken acute endometritis
1. bacteriele infectie na geboorte of miskraam. Meestal agv achtergebleven resten.
Agentia: groep A hemolytische S.C. & Staphylococcen e.a.
114
Oorzaken chronische endometritis
1. chronische PID
2. post-partum/abortus
3. IUD
4. TBC (miliar / drainage tuberculeuze salpingitis
5. 15% onbekend. Wsch Chlamydia : AB!
115
Wat is endometriose?
= endometrium buiten de uterus (soms alleen maar stroma)
116
Waar kan endometriose voorkomen?
1. ovariae
2. uterus ligamenten
3. rectovaginale septum
4. cul de sac
5. pelvisch peritoneum
6. dunne darm/ colon en appendix
7. cervixmucosa, vagina en tubae
8. laparotomie litteken
117
Welke klachten hebben vrouwen met endometriose?
1. infertiliteit
2. dysmenorrhoe
3. pelvic pain
118
Hoeveel % van de vrouwen heeft last van endometriose?
10%
119
Welke twee theorien zijn er t.a.v. de ontwikkeling van endometriose?
1. metastatische theorie (implantatie van endometrium na bv retrograde menstruatie
2. metaplastische theorie (direct ontstaan uit coelomisch epitheel)
120
Hoeveel % van de vrouwen heeft last van retrograde menstruatie
76-90%
121
Welke factoren predisponeren tot endometriose?
1. specifieke individuele factoren
2. genetische factoren
3. hormonale factoren
4. immunologische factoren
122
Is endometriose "at risk" epitheel?
ja, er kan carcinoom uit ontstaan. Mutaties in endometriotische cysten zijn gelijkend op deze gevonden in ovarium endometrioid adenocarcinoom
123
Histologische kenmerken van endometriose
aanwezigheid van stroma en klierbuizen met of zonder aanwezigheid van hemosiderine.
Zelden alleen stroma aanwezig. Wanneer alleen klierbuizen, dan moet het van andere entiteiten onderscheiden worden, zoals endosalpingiosis.
124
Wat is adenomyosis
Lijkt op endometriose, maar dan groei van endometrium tussen spiervezels van het myometrium.
125
Macroscopische kenmerken endometriumpoliepen
1. exofytische massas met variabele grootte (0,5 - 3 cm) die uitpuilen in het cavum.
2. single of multipel
3. meestal sessiel, maar ook gesteeld
4. asymptomatisch, maar meestal BV
126
Microscopische kenmerken endometriumpoliepen
1. klierbuizen in poliepen zijn hyperplastisch of atrofisch. Soms secretoire kenmerken (functionele poliep)
127
Onder welke omstandigheden ontstaan hyperplastische endometriumpoliepen
1. gegeneraliseerde endometrium hyperplasie
2. responsief op eostrogeen / weinig tot niet op progesteron
- -> associatie met Tamoxifen (zwak oestrogeeneffect)
128
Onder welke omstandigheden ontstaan atrofische endometriumpoliepen?
Vooral in postmenopausale tijdperk en zijn de geatrofieerde hyperplastische poliepen.
129
Komen adenocarcinomen vaker voor in endometriumpoliepen
nee, zelden.
130
Cytogenetische kenmerken van endometriumpoliepen
stromale cellen in endometriumpoliepen bevatten 6p21 rearrangements waarbij het HMGIY gen betrokken is. Dit gen is ook rearranged bij verschillende andere benigne mesenchymale tumoren.
131
Hoe wordt endometriumhyperplasie gedefinieerd?
toegenomen proliferatie van de endometriumklierbuizen in relatie tot het stroma: toegenomen klierbuis-stroma ratio.
132
Waarom behoeft endometriumhyperplasie een speciale aandacht?
relatie met endometriumcarcinoom : ze delen specifieke moleculaire veranderingen.
133
Welke gemeenschappelijke genetische verandering wordt gevonden in een significant aantal hyperplasieen en gerelateerde endometriumcarcinomen?
Inactivatie van tumorsuppressorgen PTEN
30-80% endometriumcarcinoom
20% hyperplasie
134
Wat doet PTEN en gebeurt er bij inactivatie van PTEN?
= tumor suppressor gen.
1. hoofdfunctie in tumorigenese is defosforylatie van het lipide molekuul PIP3 dat de fosforylatie van AKT blokkeert. AKT is een centrale factor in de PI3K groei-regulatoire pathway.
2. Wanneer PTEN inactief is, dan is AKT fosforylatie gestimuleerd en stimuleert het de eiwitsynthese en celproliferatie en inhibeert het apoptose.
3. activatie van AKT kan leiden tot fosforylatie van de E2 receptor (ligand E2-onafhankelijke manier = activatie van pathways die normaal door E2 geactiveerd worden).
135
Welke patienten hebben een kiembaanmutatie van PTEN?
Cowden syndroom
136
Met welke toestand is endometrium hyperplasie geassocieerd?
verlengde stimulatie door E2
137
Welke patienten zijn at risk voor ontwikkeling van endometrium hyperplasie/endometriumcarcinoom (verlengde E2 stimulatie van het endometrium)
1. obesitas
2 menopause
3. PCO (incl Stein-Leventhal syndroom)
4. functionele granulosa celtumor van ovarium
5. excessieve corticale functie (corticale stromale hyperplasie)
6. verlengde administratie van E2
138
Welke typen metaplasie kan men in het endometrium tegenkomen (veranderde cellulaire differentiatie)
1. squameuze metaplasie
2. trilhaar metaplasie
3. mucineuze metaplasie
139
Hoe ontstaat mucineuze metaplasie in het endometrium?
veranderingen in epitheliale-stromale interacties waarbij basale endometriumcellen tot andere differentiatie pathways aangezet worden.
140
Wat is de meest voorkomende kanker van de vrouwelijke tractus genitalis?
endometriumcarcinoom
= 7% van alle invasieve kankers bij vrouwen (exclusief huidkanker)
= vroeger cervixcarcinoom vaker, maar nu minder door betere screening en eradicatie van SILs.
141
Met welke klinische kenmerken zijn endometrioid carcinomen geassocieerd?
1. obesitas
2. diabetes (60%)
3. hypertensie
4. infertiliteit
5. verlengde E2 stimulatie
142
Welke moleculaire veranderingen zijn geassocieerd met type 1 endometriumcarcrinoom (endometrioid)
1. PTEN (vroeg event)
2. PIK3CA (geassocieerd met invasie = laat event)
3. KRAS (20%)
4. MSI (20%)
5. B-catenine (20%)
6. p53 (50%, alleen slecht-gediff en laat event)
143
Wat is de rol van PIK3CA bij ontstaan van endometriumcarcinoom?
rol in de invasie (laat event)
= catalytische subunit van PI3K= lipide kinase dat PIP2 naar PIP3 fosforyleert en dus de werking van PTEN direct antagoneert.
144
Welke genetische events liggen ten grondslag aan HNPCC (lynch)
kiembaanmutatie van MMR-genen dat leidt tot MSI
145
Hoe zijn de MMR-genen aangedaan bij sporadische vorm van MSI
epigenetische silencing via promotor hypermethylatie.
146
Hoe wordt het endometriumcarcinoom gegradeerd?
```
G1 = goed gediff = minder dan 5% solide groei
G2= matig gediff = minder dan 50% solide groei
G3 = weinig gediff = voornamlijk solide groei; > 50%
```
147
Wat is de gemiddelde leeftijd voor het krijgen van een endometrioid endometriumcarcinoom?
55-65 jaar
148
Welke endometriumcarcinomen worden gerekend tot de type 2 carcinomen?
1. sereus carcinoom (meest voorkomend)
2. heldercellig carcinoom
3. mixed müllerian tumor
149
Wat is de precursor van een type 2 endometriumcarcinoom?
endometrium intra-epitheliaal carcinoom
150
Welke genetische events liggen ten grondslag aan de ontwikkeling van een type 2 endometriumcarcinoom
1. p53 mutatie (> 90%)
2. aneuploidie
3. PIK3CA
151
Wat is de gemiddelde leeftijd voor het krijgen van een sereus endometriumcarcinoom?
65-75 jaar
152
Welke klinische kenmerken zijn geassocieerd met een type 2 endometriumcarcinoom?
- endometrium atrofie
| - dun fysiek uiterlijk.
153
Hoevaak is squameuze metaplasie geassocieerd met een endometrioid carcinoom?
20% , maar wordt niet meegenomen in de gradering van de tumor.
154
Hoeveel procent van de endometriumcarcinomen is een type 2 endometriumcarcinoom?
15% = per definitie een graad 3 tumor!
155
Wat voor een soort mutaties zijn de meest voorkomende van p53?
= missense mutations
156
Welke typen puntmutaties zijn er?
1. basensubstitutie (structuur kan veranderen)
| 2. frameshiftmutatie (vaak ingrijpender dan no 1.
157
Wat gebeurt er bij een basensubstitutie?
een nucleotide wordt uitgewisseld voor een andere
158
Welke 3 verschillende gevolgen kunner er zijn bij een basensubstitutie?
1. silent mutatie: nieuwe codon codeert (toevallig) voor hetzelfde AZ, en heeft dus geen gevolgen voor het fenotype.
2. missense mutatie: nieuwe codon codeert voor een ander AZ
3. nonsense mutatie: nieuwe codon is een stopcodon, waardoor het eiwit ingekort wordt.
159
Welke twee vormen van basensubstitutie zijn er?
1. transitie: purine vervangen door een andere purine (A en G) of een pyrimidine voor een pyrimidine (C en T). Transities zijn de meest voorkomende puntmutaties want hier vindt geen structuurverandering plaats
2. transversie: purine vervangen door een pyrimidine (A of G voor C of T) of andersom.
160
Wat gebeurt er met het gemuteerde p53 eiwit bij sereus carcinoom en hoe wordt dit zichtbaar gemaakt?
accumulatie van veranderd p53 eiwit in de kern, dat middels IHC gedetecteerd kan worden: sterke diffuse aankleuring van de kernen.
161
Wat is de precursor van sereus endometriumcarcinoom
Endometrium intra-epitheliaal carcinoom (EIC)
162
Waarom zijn EICs vaak bij diagnose al gemetastaseerd?
- neiging tot loslaten van cellen in het cavum die transtubair (of via lymfbanen) verspreiden en implanteren op het peritoneum, zoals de ovariele tegenhanger.
163
Morfologie sereus carcinoom van het endometrium
1. vaak in kleine atrofische uterus met grote bulky tumoren of diep invasief in het myometrium
164
Microscropische kenmerken van het sereus carcinoom van het endometrium
1. papillair (soms glandulair) groeipatroon
2. cellen met cytologische atypie met hoge kern-cytoplasma verhouding.
3. atypische mitosen.
4. heterochromasie
5. prominente nucleoli
165
Hoe kan men onderscheid maken tussen een sereus carcinoom met glandulair groeipatroon en een hooggradig endometrioid carcinoom?
kenmerkend voor sereus carcinoom is de ernstige cytologische atypie.
166
Wat is de overleving bij sereus endometrium carcinoom?
```
Afhankelijk van stadium en graad
50% 3 jaarsoverleving
35% 5 jaarsoverleving
Bij negatieve peritoneale cytologie:
* stadium I: 80-85%
--> voordeel van profylactische RTx of chemo is onduidelijk.
```
167
Wat zijn maligne mixed müllerian tumoren (MMMTs)?
= voorheen carcinosarcoom
= endometrium adenocarcinoom met maligne veranderingen in het stroma (variete maligne mesodermale componenten incl spier, kraakbeen en osteoid)
168
UIt welke cel ontstaat een MMMT?
uit dezelfde voorlopercel (zijn eigenlijk carcinomen met sarcomateuze differentiatie)
169
In welke groep vrouwen komen MMMTs voor?
postmenopausale vrouwen (postmenosaal BV)
170
Macroscopie van MMMTs
vleziger dan adenocarcinomen, maar kunnen bulky en polypoid zijn en soms uitpuilen door het cervicale ostium.
171
Histologische kenmerken van MMMTs
1. adenocarcinoom (endometrioid, sereus of heldercellig)
2. maligne mesenchymale elementen
* metastasen vaak alleen epitheliale componenten
172
Wat bepaalt de outcome van MMMTs
1. diepteinvasie en stadium
| 2. graad en type adenocarcinoom (sereus slechtste prognose - 5 jaarsoverleving 25-30%)
173
Tumoren van het endometrium met stromale differentiatie
1. adenosarcoom
| 2. stromale tumoren (benigne stromale noduli en stromaal sarcoom)
174
Macroscopie adenosarcoom van het endometrium
breedbasige polipeuze groeiwijze, soms uitpuilend door cervicale ostium
175
Microscopie adenosarcoom van het endometrium
maligne stroma met benigne, maar abnormaal gevormde klierbuizen.
176
Epidemiologie adenosarcoom van het endometrium
vrouwen 40-50 jaar
| vaak laaggradig, 25% recurrence
177
DD adenosarcoom van het endometrium
grote benigne poliepen.
| Belangrijk om onderscheid te maken vanwege oophorectomie (adenosarcomen zijn E2 sensitief)
178
Microscopie benigne stromale nodus endometrium
circumscript aggregaat van endometrium stromale cellen in het myometrium dat niet doordringt in het myometrium.
179
Microscopie stromaal sarcoom van het endometrium
neoplastische endometrium stroma dat tussen bundels myometrium ligt. Mgl ook endolymfatische stromale myose = lymfinvasie.
180
Wat is de recurrence rate van het stromale sarcoom van het endometrium?
50%
stadium I = 36%
stadium III/IV = > 80%
181
Komen afstandsmetastasen voor bij het stromale sarcoom van het endometrium
ja.
| dood door meta's in 15%
182
Wat is de 5 jaars overleving van een stromaal sarcoom van het endometrium?
50%
183
Welke translocatie is geassocieerd met het stromale sarcoom van het endometrium?
t(7;17)(p15;q21) = fusie van twee polycomb groep genen JAZF1 en JJAZ1 met de productie van een fusietranscript met anti-apoptotische kenmerken.
184
In welke hoedanigheid ontstaat het fusietranscript JAZF1-JJAZ1 in normale endometrium stroma cellen?
door aan elkaar 'naaien' van m-RNA's niet door translocatie = pro-survival gen dat bij het sarcoom omgezet is in een pro-neoplastisch gen.
185
Welke tumoren onderscheiden we in het myometrium?
1. Leiomyomen (=meest voorkomende tumor in vrouwen)
| 2. Leiomyosarcomen
186
Cytogenetica leiomyomen
De meesten hebben normale karyotypen
| Ongeveer 40% hebben simpele chromosomale afwijkingen.
187
Histologie leiomyomen
gedraaide bundels glad spierweefsel die lijken op het niet aangedane myometrium.
a. uniformiteit spiercellen
b. ovale kern met slanke bipolaire cytoplasma uitlopers
c. zelden mitosen
d. benigne varianten : atypische, symplastische met kernatypie en reuscellen. Daarnaast cellulaire leiomyomen. Lage mitotische index.
NB 1. benigne metastaserend leiomyoom: groeit in vaten en migreert naar andere locaties (long)
2. disseminerend peritoneale leiomyomatose: multipele kleine noduli op het peritoneum (benigne)
188
Macroscopie Leiomyoom
scherp begrensde, discrete, ronde, stevige, grijswitte tumoren varierend in grootte.
Vooral in corpus (intramuraal of submucosaal, of subserosaal)
Karakteristiek gedraaid vezelig patroon.
Grote tumoren vaak gebieden die geelbruine of rode verweking laten zien = rode degeneratie.
189
Macroscopie leiomyosarcoom
Twee distinctieve patronen
1. bulky vlezige massa's die de wand invaderen
2. polypoide massa's die in het lumen uitpuilen.
190
Hoe wordt microscopisch onderscheid gemaakt tussen leiomyomen en leiomyosarcomen van het myometrium?
obv:
1. kernatypie (+ grote epithelioide cellen)
2. mitotische index (10 per 10 HPF)
3. zonale necrose
191
dd leiomyosarcoom van het myometrium
= mitotisch actief leiomyoom bij zwangere vrouwen.
| = smooth muscle tumors of uncertain malignant potential
192
Piekincidentie van leiomyosarcoom
40-60 jaar
193
5 jaars overleving leiomyosarcoom
```
40% (anaplastisch 10-15%)
vaak recurrence (> 50%)
disseminatie naar longen, bot en hersenen.
```
