Sélection De Dose Optimales Flashcards
(16 cards)
Quelles sont les doses tester en phase 1a et 1b?
Phase 1a : SAD
Phase 1b : MAB
Quelles sont les objectifs de FIH?
– Évaluer l’innocuité du médicament chez l’humain (objectif principal)
– Évaluer la pharmacocinétique du médicament chez l’humain
– Établir la dose maximale tolérée (MTD), si possible
- Généralement chez les jeunes volontaires sains et populations spéciales
Quels sont les autres paramètres additionnels qui peuvent être évaluer par FIH?
- Biomarqueurs
- PK/PD
- critères cliniques
Quelles sont les avantages et inconvénients des design hybride?
- Plus rapide
- Protocole plus complexe
- Gestion plus complexe
Le design des études dépend de quels facteurs?
– Mécanisme d’action (MOA)
– Propriétés de la drogue
– Information pré-clinique
– Finance
– Sécurité
– Éthique
Quelles est la taille des cohortes testant la dose de écart?
plusieurs petites cohortes de 8-12 sujets
Quels sont les différents algorithmes de dosage?
- Échelle allométrique : la plus utilisée
- Échelle mécanistique
- Médicament similaire/approche comparative
Quelles sont les principales voies d’élimination des grosses molécules?
Excrétion rénale et dégradation protéolytique
Quels sont les facteurs qui doivent être pris en compte dan sle choix de la dose initiale maximale recommandée?
• Médicaments affectant le système immunitaire
• Médicaments avec une nouvelle action en mode
• Médicaments à forte relation dose-réponse
• Lorsqu’il y a peu de connaissances sur la nature de la cible
• Lorsque les modèles animaux disponibles sont d’une pertinence discutable
Que réflète NOAEL?
Indice reflétant l’innocuité de la drogue et qui sert de point de départ pour le calcul d’une dose qui devrait être sécuritaire chez l’humain
Quels sont les avantages du guide de la FDA?
– Facile d’utilisation
– Supportée par des évidences historiques (majoritairement des molécules
pharmaceutiques “conventionnelles”)
Quels sont les désavantages du guide de la FDA?
– Objectif primaire: NOAEL
– Objectif secondaire: dose active pharmacologique
– Normalisation avec l’homme est simplifiée
– Emphase sur la dose plutôt que sur l’exposition
– Étape 5 (PAD) souvent ignorée
Que permet la phase 0?
– Confirmer un mécanisme d’action
– PK de base (si possible)
– PD de base (si possible)
– Choisir parmi un groupe de molécules
– Voir la distribution (PET)
– Ne remplace pas la Phase
Quels sont les avantages de la phase 0?
– Petite dose, donc peu ou pas toxique
– Données chez l’humain vs animal
– Moins de travaux pré-cliniques requis
– Meilleure vitesse de développement vs la sélection des
molécules prometteuses
– Peut-être plus utile pour des produits biologiques
puissants vs maladies graves ou orphelines
Qu’est-ce que le TGN1412?
Anticorps monoclonal humain qui se lie, mais qui est
aussi un agoniste puissant du récepteur CD28 du
système immunitaire des cellules T
Suite à l’étude de Tegenero, quelles étaient les préoccupations pour certains médicaments?
– Biologiques avec un nouveau mécanisme d’action
– Nouveaux agents à action spécifique à l’espèce
– Nouveaux agents ciblant le système immunitaire
