Semaine 7-2 : Réponse effectrice des LT

Question 1

Distinguez cellule primée de cellule effectrice.

Answer 1

Les cellules T naïves sont activées ou primées dans les organes lymphoïdes secondaires en réponse à la stimulation par les 3 signaux (TCR, co-stimulation et cytokines). En réponse aux cytokines, comme l’IL-2, ils vont rapidement proliférer et acquérir les molécules requises pour leurs fonctions spécialisées, donc auxiliaires ou cytotoxiques. La fonction effectrice ne requiert pas de co-stimulation, mais requiert la présence du TCR pour mettre en place la réponse effectrice.

Question 2

Comment la cellule CD8 peut-elle être primée?

Answer 2

Il y a deux manières.
La manière la plus fréquente repose sur la production d’IL-2 par les CD4. La CD4, une fois activée, produit de l’IL-2 qui permet à la CD8 de proliférer. Il n’y aura pas d’interaction directe entre la CD8 et la CD4, car la CD4 n’est pas une bonne CPA. Ainsi, ils vont interagir les deux sur une même CPA, et interagir via la cytokine.

La deuxième manière bien moins fréquente concerne une manière CD4-indépendante. Certaines CPA particulières qui ont des capacités de co-stimulation intrinsèque très élevées qui conduit à une production autocrine d’IL-2 par la CD8, qui est suffisante pour sa prolifération.

Question 3

Quelles sont les différentes phases de la réponse T?

Answer 3

Au début de l’infection, la charge virale augmente. La réponse T prend quelques jours à proliférer et se mettre en place. L’expansion des LT est concomitant au contrôle, donc quand la réponse T augmente, la charge virale diminue. Lorsque le pathogène est éliminé, il y a une phase de contraction où le cellules effectrices disparaissent, et un faible nombre de cellule mémoire persistent.

Question 4

Définissez une cellule T effectrice.

ANCIENNE QUESTION D’EXAMEN

Answer 4

1- Spécifique d’un Ag. En effet, les cellules T naïves sont générées aléatoirement, et ne sont donc pas nécessairement spécifiques d’un Ag. Les cellules effectrices, quant à elles, sont nécessairement spécifique d’un Ag, puisqu’elles l’ont déjà reconnu au moins une fois.

2. Possède une capacité de migration. (autres récepteurs que les cellules naïves)
3. Possède des fonctions spécifiques (cytotoxique, auxiliaire)
4. Contribue à l’élimination des pathogènes.
5. Peut, en général, générer des LT mémoires.

Question 5

Comment les récepteurs sont-ils modulés à la surface des cellules T effectrices? Nommez 2 exemples, et expliquer la raison de cette modulation.

Answer 5

Lorsque la cellule se différencie en cellule T effectrice, elle modifie plusieurs récepteurs de surface, qui deviennent alors très différents des LT naïfs.
1- Elle perd l’expression de la L-sélectine. En effet, l’expression de la L-sélectine permet le maintien des LT dans l’organe lymphoïde secondaire. Une cellule T effectrice perd l’expression de la L-sélectine, et gagne donc la capacité de migrer au site effecteur et quitter l’OLS.
2- Augmentation de LFA-1 (ligand ICAM-1) et CD2 (ligand CD58), qui sont déjà exprimées un peu sur les cellules T naïves. L’augmentation sur les cellules effectrice favorise l’adhérence entre la cellule cible et la cellule effectrice.

Question 6

Qu’est ce qui détermine la fonction effectrice d’une cellule T CD4 naïve?

Answer 6

Sa fonction va dépendre des cytokines (3ème signal) auxquelles elle sera exposée lors de sa stimulation.

Question 7

Discutez des TCD4 Th1. Les cytokines produites, leur FT, et leurs rôles.

Answer 7

Cytokines produites : IL-2, IFN-gamma, TNF- alpha.
FT: T-bet.
Rôles :
- Réponse cellulaire.
- Apportent de l’aide pour contrôler les infections intracellulaire (bactéries intracellulaires et virus)
- Peuvent augmenter l’activation des macrophages pour augmenter leur mécanisme microbicides
- Aident à la différenciation des TCD8 cytotoxiques.

Question 8

Discutez des TCD4 Th2. Les cytokines produites, leur FT, et leurs rôles.

Answer 8

Cytokines : Il-4 (seule à retenir), Il-5 et Il-13.
FT : Gata-3.
Rôles :
- Réponse humorale
- Apportent de l’aide pour le contrôle des infections parasitaires (helminthes) et induisent l’activation des éosinophiles, mastocytes et la production d’IgE (commutation de classe). C’est juste avec l’aide des Th2 qu’on peut faire des bons IgE.
- Rôle dans les allergies.

Question 9

Discutez des TCD4 Th17. Les cytokines produites, leur FT, et leurs rôles.

Answer 9

Cytokines : IL-17 (seule à retenir), Il-21, Il-22.
FT : RORgammaT.
Rôles : Aident pour contrôler les bactéries extracellulaires et les infections fongiques en stimulant les neutrophiles.
Vont aussi contribuer à l’homéostasie et à l’inflammation des épithéliums (intestin, peau)

Question 10

Discutez des TCD4 Tfh. Les cytokines produites, leur FT, et leurs rôles, ainsi que leur localisation.

Answer 10

Cytokines : Il-21
FT : Bcl-6
Localisation : OLS
Rôles : Maturation et production d’Ac en générale, impliquées dans presque toutes les réponses immunitaires.

Question 11

Discutez des TCD4 Treg. Les cytokines produites, leur FT, et leurs rôles.

Answer 11

Cytokines : Il-10 et TGF béta
FT : FoxP3
Rôles : Inhibition de la réponse T, et protection contre l’auto-immunité.

2 Sous groupes : Treg naturelles ou Treg induites.

Question 12

Comment est amorcée la réponse effectrice?

Answer 12

Il y a activation de la cellule T dans les organes lymphoïdes secondaires. Lorsque la cellule T est activée, elle modifie ses molécules d’adhésion et de migration, et peut ensuite migrer vers le site effecteur, qui peut être loin de l’organe lymphoïde secondaire. Les T effectrices passent notamment par le canal thoracique pour gagner le sang, et sont guidées par des molécules d’adhérence et chimiokines vers le site effecteur.

Une fois au site effecteur, il faut également que le LT effecteur reconnaisse son Ag via son TCR. Les premières interactions se font de manière Ag-indépendante, avec LFA-1 (ICAM) et CD2 (CD58) qui permettent de se coller à la cellule cible. Cela favorise l’interaction entre le CMH et le TCR. S’il n’y a pas de reconnaissance Ag, la cellule T continue son chemin, et ne retourne pas dans les organes lymphoïdes secondaires tout de suite. Si l’antigène est reconnu, il y a interaction et relargage des cellules effectrices. La cellule T est ensuite libérée.

Question 13

Quel est le rôle du TCR dans le ciblage des réponses effectrices?

ANCIENNE QUESTION D’EXAMEN

Answer 13

3 rôles.
Les deux premiers sont des évènements de localisation :
1- Il induit la liaison serrée (ou attachement) de la cellule effectrice à sa cellule cible, ce qui crée un mince espace dans lequel les molécules effectrices peuvent se concentrer. (serré et proche)
2- Il permet le relargage des molécules effectrices d’une manière ciblée grâce à la réorientation de la machinerie sécrétoire de la cellule effectrice. Donc, en face.

3- Il induit la synthèse et la sécrétion de molécules effectrices. En bref, une fois que la LT effectrice interagit avec le TCR, il relargue des cytokines effectrices, et le signal lui permet de resynthétiser ses molécules effectrices pour continuer ses fonctions.

Question 14

Quelles sont les deux types de molécules effectrices produites par une cellule T, et quelle est la différence entre les deux.

Answer 14

Cytotoxines : Stockées dans les granules cytotoxiques, donc déjà dans les CD8.
Cytokines : Néoproduites après l’interaction du TCR sur la cellule cible (CD4 ou CD8)

Question 15

Quelle est la différence entre cytokines et interleukine?

Answer 15

Cytokine : Petite molécule soluble sécrétée par une cellule qui altère le comportement ou les propriété de cette cellule (autocrine) ou d’une autre cellule (paracrine). LEs cytokines peuvent agir localement ou a distance.

Interleukine : Sous classe de cytokines servant à la communication. Portent un numéro.

Question 16

Discutez de l’IFN-gamma.

Answer 16

Produite par les cellules effectrices CD8 pour bloquer la réplication virale, ou par les Th1 pour activer les macrophages.

Question 17

Discutez de l’IL-2.

Answer 17

Produite par les Th1 pour induire la prolifération des LT (CD4 et CD8)

Question 18

Discutez du TNF-alpha.

Answer 18

Produite par les Th1, Th2 et certaines cellules cytotoxiques, vont induire l’activation des macrophages. Ce sont les meilleures pour le faire.

Question 19

Discutez de l’IL-4

Answer 19

Produite par les Th2, induit l’activation des cellules B et contribue à la commutation de classe des Ig.

Question 20

Discutez de l’IL-17

Answer 20

Produite par les Th17, favorise le recrutement des neutrophiles et l’homéostasie des épithéliums.

Question 21

Discutez de l’IL-10.

Answer 21

Produite par les Treg, les Th2et certaines Th1. Inhibe les réponses Th1 et la sécrétion de cytokines par les macrophages.

Question 22

Discutez du TGF-béta.

Answer 22

Produite par les Treg. Inhibe la prolifération des T, des B et l’activation des macrophages.

Question 23

Discutez des différents récepteurs de la fonction effectrice.

Answer 23

1. TNF alpha et TNF béta sont deux récepteurs retrouvés sous forme soluble ou membranaire. Les formes membranaires peuvent être rendues solubles par TACE. Le récepteur est TNFR1 et TNFRII, qui peuvent induire l’apoptose de la cellule cible ou induire son activation. Capable de tout selon l’environnement.
2. FasL. FasL est exprimé sur la cellule effectrice, et est membranaire. Fas est exprimé sur la cellule cible, est également membranaire, et son ligand est FasL. Fas contient un domaine de mort cellulaire, qui entraîne la mort de la cellule cible par apoptose.
3. CD40L. Toujours membranaire, et son ligand est CD40, exprimé par la cellule cible. Il est très important pour la fonction effectrice des cellules T CD4, en particulier ceux qui aident les LB et les macrophages. Ils n’ont pas de deaths domains, mais sont liés aux TRAFS. Ils ne veulent pas tuer les LB.

Question 24

Expliquez la mort sans granule.

Answer 24

Elle implique Fas/FasL. La cellule cible exprime Fas, et lorsqu’elle se lie à FasL, elle active ses domaines Deaths et FADD, et induit la mort par apoptose.

Question 25

Quelles sont les cibles des LTCD8 cytotoxiques?

Answer 25

Les cellules infectées par des pathogènes intracellulaires comme des virus ou des bactéries intracellulaires, en plus de cellules tumorales. Ils reconnaissent le CMH1.

Question 26

Vrai ou faux. Les LTCD8 induisent la mort par nécrose.

Answer 26

Faux, c’est la mort par apoptose, qui ne crée pas de débris ou d’inflammation.

Question 27

Pourquoi la cytotoxicité des CD8 est-elle aussi rapide?

Answer 27

Car ses molécules effectrices sont pré-existantes, et pas néoformées.

Question 28

Nommez et expliquez deux mécanismes d’induction de l’apoptose.

Answer 28

1. FasL/Fas. Implication dans la phase de contraction de la réponse lymphocytaire. Les LT activés expriment à la fois Fas et FasL. Comme les CTL, les Th1 et les Th2 peuvent induire l’apoptose par cette voie, pour réduire le pool de cellules effectrices.
2. Granules cytotoxiques : Mécanisme principal de la cytotoxicité Ag dépendant.

Question 29

Discutez des granules cytotoxiques, et des protéines cytotoxiques qu’ils contiennent.

Answer 29

Les granules cytotoxiques sont des lysosomes modifiés, qui contiennent plusieurs classes de protéines cytotoxiques, principalement des CTL. Ils sont sous forme active, mais ne peuvent pas être fonctionnels qu’après avoir été dégranulés, car le pH est trop acide pour qu’ils utilisent leurs fonctions dans le granule.

1- Perforines. Les perforines créent des pores dans la membrane de la cellule cible, et la perte de l’intégrité membranaire et du contrôle osmotique de la cellule-cible. Par contre, c’est insuffisant pour la mort cellulaire. Ils constituent la porte d’entrée dans la cellule cible des effecteurs de l’apoptose.

2- Granzymes. Ce sont des sérines protéases qui activent l’apoptose dans les cellules cibles. Il y en a 2 : Granzyme A, qui induit une apoptose lente, et Granzyme B. Les granzymes induisent l’apoptose en activant le caspases. En effet, le granzyme B clive et active la caspase 3, qui active CAD en clivant ICAD. CAD dégrade l’ADN, et cause la mort de la cellule. Le granzyme B et caspase 3 peuvent toutes les deux cliver BID, ce qui perturbe la membrane interne des mitochondries, et conduit à la libération des molécules pro-apoptotique de l’espace mitochondrial intermembranaire comme le cytochrome C. Les corps apoptotiques sont rapidement ingérés par les phagocytes, ce qui ne causent pas d’inflammation et donc un processus immunologiquement silencieux.

3- Granulysines (présentes chez l’homme mais pas la souris) : Action antimicrobienne, et à forte concentration, peut également induire l’apoptose de la cellule cible.

4- Serglycine : Proteoglycan qui sert de matrice pour empacter les granzymes dans les granules.

Question 30

Comment le CTL est-il un tueur en série?

Answer 30

Le signal du TCR induit une néosynthèse de perforines et granzymes. La cellule effectrice peut alors continuer son action et tuer d’autres cellules, car il y a génération d’un nouveau stock de granules.

Question 31

Est-ce que les LT CD8 ont seulement la cytotoxicité comme mécanisme effecteur?

Answer 31

Non! IIs ont aussi la capacité de produire des cytokines, comme l’IFNgamma, le TGF béta, et le LTalpha. L’IFN gamma inhibe la réplication virale et augmente la quantité de molécules CMH1 à la surface. Il active aussi les macrophages au site de l’infection qui servent de cellules effectrices et APC. Le TGF alpha et le LT alpha synergisent avec le l’IFNgamma pour activer les macrophages et les récepteur TNF pour activer l’apoptose.

Question 32

Expliquez comment les macrophages sont activés par les Th1, et comment ils deviennent des macrophages effecteurs.

Answer 32

Certains microorganismes peuvent se loger dans les phagosomes des macrophages, et évitent ainsi les CTL. Or, la cellule peut présenter son Ag par le CMH2. Une fois qu’une cellule Th1 reconnaît le peptide CMH, il va mener à l’activation du macrophage. C’est donc une coopération cellulaire pour développer la réponse effectrice.
Pour l’activation du macrophage, 2 signaux sont requis : CD40L et IFNgamma. Ces deux composantes mènent à la production de TGFalpha par le macrophage, ce qui active encore plus le macrophage et le rend éventuellement microbicide. L’activaton des macrophages peut également être faite par les CD8, mais plus ou moins par les Th2.

Le macrophage activé deviens effecteur. Il fait de la fusion phago-lysosome, et forme des composés toxiques dérivés de l’oxygène et de l’Azone, causant des dommages aux tissus environnant. La réponse est stoée par l’IL-10 et le TGFbéta.