Síntesis de hormonas esteroideas y ácidos biliares Flashcards
Mencione las características estructurales de los AB
- Epimerización del -OH en posición 3 de beta a alpha
- Se añade un -OH en la posición 7
- Acortamiento de la cadena lateral
- Reducción del doble enlace, si queda en -cis (β5) es para vertebrados superiores y en -trans (α5) vertebrados inferiores.
Describa la estructura básica en relación a las posiciones R1 a R8
Encontramos que R1 siempre tendrá un grupo -OH, mientras que R2 y R8 -H. Las posiciones R3 a R7 pueden variar en si presentan un -OH o -H, pero si tienen 2 posiciones en un mismo carbono si uno es un -OH el otro residuo obligatoriamente tiene un -H, no puede haber dos residuos -OH en un mismo carbono.
¿A qué se le atribuye la hidrofobicidad o hidrofilicidad a los AB?
No depende de la cantidad de -OH que tengan, sino la posición en la que se encuentran y su capacidad de acceder al solvente, el AB más hidrofobico es el ácito litocólico que no presenta ningun residuo -OH.
¿Cuánto de AB se sintetiza por día y cuanto se elimina aproximadamente?
~0,2-0,6 g/d por dia se sintetiza en el hígado, y se elimina por las heces la misma cantidad aporximadamente, incluyo con la reabsorción en el intestino para la circulación enterohepática.
Mencione algunas de las funciones biológicas de los AB que no incluya la emulsificación de grasas a nivel intestinal
- Favorece la acción de la enzima pancreáticas a nivel intestinal
- Protege de posibles bacterias patógenas en el intestino delgado
- Favorece la transcripción de genes
- Modula la absorción de electrolítos a nivel del colon
- Induce el flujo biliar en el hígado
- Promueve la mitosis durante la regeneración hepática
- Favorece la solubilización del colesterol en la bilis
- Previene la formación de calculos biliares
¿Quién se encarga de agregar residuos -OH para formar los AB?
Unas enzimas llamadas citocromos P450, también podemos encontrar en la síntesis de AB la acción de deshidrogenasas
Mencione las características de las CYPs
- Son monooxigenasas
- Presentan asociado un grupo HEMO formado por un anillo tetrapirrólico que en el centro tiene un átomo de hierro.
- Pueden ser solubles o de membrana.
- Presentan pseudogenes, es decir, no presentan promotor y no se expresan.
¿Cómo se clasifican los citocromos p450?
- FC-E: síntesis, degradación de compuestos Endógenos
- FC-X: detoxificación de Xenobióitcos
- FC-S: síntesis y catabolismo de metabolitos Secundarios
¿Cómo funcionan los citocromos P450?
Tenemos el grupo HEMO con el centro el átom de hierro 3+, la valencia del hierro hace que el díametro sea mayor que el espacio para alojarlo y genera una “montaña”. Asocia a su sustrato, y recibe e- de la oxidación del NADPH por la adrenoxina.
El Fe3+ pasa ahora a Fe2+ y asocia una molécula de O2, se produce un rearreglo e- y vuelve a recibir 1e-, uno de los oxígenos sale como H2O y se recupera el Fe3+.
El oxígeno asociado a la molécula de Fe3+ se incorpora en el sustrato como -OH.
¿Cuales son los principales AB?
Acido cólico
Acido quenodeoxicólico
¿Qué vías se pueden utilizar para la síntesis de AB?
- VÍA CLÁSICA= dada principalmente en el hígado, para formar ácido cólico (CA) y quenodeoxicólico (CDCA), estos pueden salir del hígado hacia la bilis como AB libres o principalmente conjugados a glicina o taurina. Mediado por CYP7A1. 90%
- VÍA ÁCIDA= se obtiene CDCA, y se produce la adición de residuos -OH en posición 24 y 25 generando los oxiesteroles. Los oxiesteroles pueden ser captados por macrófagos, cerebro, glándula adrenal y el híagdo. 10%
¿A qué se les llama ácidos biliares primarios y secundarios?
Los ácidos biliares primarios son aquellos sintetizados por el organismo, a partir del colesterol por acción de las CYPs, mientras que los ácidos biliares secundarios son los que se obtienen a partir de los primarios por acción de la microbiota intestinal.
Ej: en este caso vuelve a los AB más hidrofóbicos para favorecer la emulsificación de grasas.
ácido cólico se obtiene ácido taurodeoxicólico (pierde -OH en posición 7α)
ácido quenodeoxicólico se obtiene el ácido litocólico (idem)
Mencione los transportadores que participarían en la circulación enterohepática
ASBT a nivel de los colangiocitos y los enterocitos
¿Qué es el spillover?
Es un proceso que se en el hígado, cuando no hay posibilidades de enviar los AB hacia el canalículo biliar, y se mandan hacia circulación a traves de 2 transportadores MRP3 y MRP4. Generalmente se pone en manifiesto durante la STASIS hepática, es decir, cuando los AB se comienzan a acumular en el hígado por no poder enviarlo hacia el canalículo biliar.
¿Cómo se regulan las CYPs? Describa 3 formas distintas
A nivel de la transcripción génica de la enzima.
1. Los AB actúan como un feedback negativo, en la vía de síntesis de las CYPs. Los AB se unen al receptor de farnezoide X (FXR) en el hepatocito y este complejo transloca al núcleo donde se une a secuencia del ADN, reprimiendo la expresion de CYP7A1.
2. El complejo AB-FXR puede asociarse al receptor RXR, y ese complejo se asocia una secuencia del ADN diferente donde aumenta la transcripción de la proteína SHP. SHP se une a la secuncia promotora de CYP7 y forma un complejo con otras dos proteínas (HNF-4a y FTF) reprimiendo la transcripción CYP7A1.
3. Los AB puede actuar a nivel del intestino, interaccionan con el receptor FXR y transloca al núcleo estimulando la transcripción del FGF19. FGF19 sale hacia circulación y llega al hígado donde inhibe la transcripción de CYP7A1.
4. Los glucocorticoides cumplen una función inhibitoria, estimulan FGF21 y este se une a receptores en el hepatocito donde inhibe el gen de CYPs.
