TAV Flashcards
(43 cards)
Les médicaments anti-grippaux ?
2 familles :
- Dérivés de l’adamantane :
➪ amantadine (Mandatix®) - Analogues de l’acide sialique :
➪ zanamivir (Relenza®)
➪ phosphate d’oseltamivir (Tamiflu®)
Ce sont des médicaments dont la prescription doit être restreinte :
- Ne sont pas une alternative au vaccin anti grippal
- Exercent une pression de sélection et favorisent les mutations et l’émergence de résistance
- Traitement avant tout symptomatique : repos, antipyrétique, antalgique
- A réserver aux cas graves de grippes sur terrain particulier (femme enceinte, immunodéprimé, personne âgée ou souche particulière)
Amantadine (Mandatix®) : ➪ Mécanisme d'action ? ➪ Activité anti-virale ? ➪ 3 points faibles ? ➪ Utilisation thérapeutique ? ➪ Effets indésirables ? ➪ Précautions d'emploi ? ➪ Contre-indications ?
Amantadine (Mandatix®)
➪ Mécanisme d’action :
Interfère avec la protéine M2 (au niveau de l’enveloppe virale du virus grippal de type A) : inhibe la décapitation du virus
➪ Activité anti-virale :
Contre le virus grippal de type A
Préventif
Inconstante
➪ 3 points faibles :
Activité anti-virale limitée
Mauvaise tolérance
Emergence rapide de résistance
➪ Utilisation thérapeutique :
Prophylaxie de la grippe due au Myxovirus influenza de type A
1 à 2 prises / j pendant 8 j par voie orale
➪ Effets indésirables :
Neuro-psychiques
Cardio-vasculaires
➪ Précautions d’emploi :
Adaptation de posologie chez IR et par prudence chez la personne âgée
Surveillance particulière si ATCD psychiques, épilepsie, IC
➪ Contre-indications :
Femme enceinte
Allaitement
(De par l’effet tératogène)
Zanamivir (Relenza®)
Oseltamivir (Tamiflu®)
➪ Procédé d'obtention de l'oseltamivir ? ➪ Mécanisme d'action ? ➪ Activité antivirale ? ➪ Pharmacocinétique ? ➪ Utilisation thérapeutique ? ➪ Effets indésirables ?
Zanamivir (Relenza®)
Oseltamivir (Tamiflu®)
➪ Procédé d’obtention de l’oseltamivir :
Soit par synthèse totale (onéreuse et non rentable)
Soit par hémisynthèse (procédé industriel) à partir de l’acide shikimique (anis étoilé)
Difficultés de l’hémisynthèse :
- Rendement très faible
- Durée de 6 mois
D’où risques de pénuries en cas de pandémies grippales
➪ Mécanisme d’action :
Inhibition compétitive la neuraminidase (au niveau de l’enveloppe virale du virus grippal), ce qui empêche la libération de nouveaux virions et donc la propagation de l’infection
➪ Activité antivirale :
Sur les Myxovirus influenza de type A et B
Sur le virus de la grippe aviaire
Préventif et curatif
Attention ! Pour que ce soit efficace, il faut que l’antiviral soit présent dans la cellule avant l’arrivée du virus, d’où instauration précoce du traitement : dans les 48 heures qui suivent le début des symptômes ! Parfois, il est difficile de poser le diagnostic de grippe par manque de spécifique des symptômes, d’où intérêt du recours aux TROD (Tests Rapides d’Orientation Diagnostic).
➪ Pharmacocinétique :
Absorption orale rapide, biodisponibilité = 80%
Liaison aux protéines plasmatiques négligeable
Métabolisation hépatique pour libérer le carboxylate (métabolite actif) de demi-vie = 6-10 heures d’où 1 à 2 prises par jour
Elimination rénale sous forme active d’où adaptation de posologie chez IR
➪ Utilisation thérapeutique :
Traitement de la grippe :
- Oseltamivir : 150 mg / j en 2 prises pendant 5 jours par voie orale
- Zanamivir : par voie IV en ATU nominative
Prophylaxie de la grippe (surtout en post-exposition) :
- Oseltamivir : 75 mg / j en 1 prise pendant 7 jours par voie orale
➪ Effets indésirables : Troubles digestifs +++, d'où prise au moment du repas ! Céphalées Troubles de la vision Réaction allergique grave Troubles cardiaques Troubles neuropsychiques
Attention ! Oseltamivir utilisable chez les nourrissons de moins de 1 an et chez la femme enceinte !
Les médicaments anti-herpétiques d’une manière générale ?
Analogues nucléosidiques :
- Modification sur la base : antiviraux à usage local exclusif (rifluridine, ibacitabine)
- Modification sur le désoxyribose +++ : antiviraux utilisables par voie générale (aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir ➪ ce sont tous des acyclonucléosides (perte de la structure cyclique du désoxyribose)
Exception : foscarnet (acide phosphonique anti-CMV)
Actifs sur : - les Herpes Simplexe Virus HSV1 et HSV2 - les Virus Varicelle Zona VZV - le CytoMégaloVirus CMV Actifs uniquement sur les poussées
Mécanisme des acyclonucléosides ?
Pas d’action virostatique directe !
Ce sont des bioprécurseurs inactifs, qui nécessitent 3 phosphorylations ➪ on obtient alors des triphosphates (forme active).
La triphosphorylationest:
- Intracellulaire
- Réalisée par des kinases d’origine :
- Virale ➪ monophosphorylation uniquement
- Cellulaire ➪ mono, di, triphosphorylation
Les antiviraux, une fois triphosphorylés, entrent en compétition avec les nucléosides naturels vis-à-vis de l’ADN polymérase virale: grâce à l’analogie structurale qui existe entre eux.
➪ Affinité faible vis-à-vis des ADN polymérases cellulaires
➪ Affinité forte vis-à-vis des ADN polymérases virale ➔ inhibition de la synthèse de l’ADN viral
Les premiers anti-herpétiques n’étaient pas sélectifs, donc toxiques (affinité mixte). Les anti-herpétiques récents ont une affinité plus forte pour l’ADN polymérase virale ➪ bien meilleure tolérance.
Particularité de certains analogues nucléosidiques (aciclovir, famciclovir) :
La monophosphorylation doit être spécifiquement virale. Conséquence : l’activité est plus sélective, la toxicité est plus faible. La monophosphorylation est dépendante d’une kinase virale ➪ accumulation de l’antiviral triphosphorylé uniquement dans les cellules infectées.
Les anti-HSV ?
1 - Utilisables par voie générale :
Aciclovir (Zovirax®)
Valaciclovir (Zelitrex®)
Famciclovir (Oravir®)
Activité sur les HSV 1 et 2
La première phosphorylation est dépendante d’une kinase virale. Le virus de l’herpès est capable de mutation : le plus fréquemment un déficit en kinases, indispensable à l’activation des anti-HSV ➪ résistance croisée !
➪ Pharmacocinétique :
Aciclovir :
- Absorption digestive faible = 20% (VO suffisante, sinon voie parentérale pour les formes graves)
- Demi-vie plasmatique = 3 h, d’où plusieurs prises par jour !
- Peu métabolisé
- Elimination rénale sous forme inchangée
Valaciclovir : bioprécurseur de l’aciclovir à biodisponibilité augmentée
Famciclovir : bioprécurseur du penciclovir à biodisponibilité augmentée
➪ Indications :
Aciclovir : Traitement de référence des infections herpétiques à HSV 1 et 2 pour toutes les localisations !
Utilisable per os (comprimés, solutions buvables), voie parentérale, voie locale (pommades ophtalmique, crèmes dermiques)
Débuter le traitement dés le début des symptômes !
Traitement préventif au long cours des récurrences recommandé en cas de récidives d”infections herpétiques oculaires ou génitales fréquentes :
- > 3 épisodes de kératites herpétiques / an
- < 6 épisodes d’herpès génital / an
Valaciclovir : Mêmes indication que aciclovir mais nombre de prise diminué.
Utilisable per os uniquement (comprimés).
Famciclovir : Traitement curatif et préventif de l’herpès génital.
Utilisable per os uniquement (comprimés).
2 - Utilisables exclusivement par voie locale :
Toxicité trop importante pour la voie générale !
Trifluridine (Virophta®) en collyre : Traitement locale des kératites herpétiques.
Ibacitabine (Cuterpès®) en gel : Traitement de l’herpès labial.
Les anti-VZV : traitement du zona ?
Aciclovir (Zovirax®)
Valaciclovir (Zelitrex®)
Famciclovir (Oravir®)
Durée = 8-10 jours
Forme grave de zona ➪ IV
Zona de l’ID ➪ IV
Zona ophtalmique ➪ per os
Zona > 50 ans ➪ per os
!!! Il faut commencer le traitement précocement, c’est à dire 72 heures après suivants les premiers manifestations cutanées !!!
Les anti-VZV : traitement de la varicelle ?
Aciclovir (Zovirax®)
Banale et bénigne chez l’enfant donc pas d’administration d’aciclovir !
Indications limitées :
- Forme grave de l’adulte
- Forme grave du nourrisson < 1 an
- Varicelle de la femme enceinte
- Varicelle de l’ID
Durée = 8-10 jours
Administration IV
Traitement symptomatique des infections à VZV ?
- Pour éviter les surinfections : appliquer de l’antiseptique sur les lésions, éviter le grattage, couper les ongles
- Pour éviter la douleur : prise d’antalgique (pas d’AINS !!)
- Pour calmer les démangeaisons : anti-prurigineux, anti-histaminique
Les anti-CMV ?
1 - Médicaments anti-CMV de structure nucléosidique
Ganciclovir (Cymevan®)
Valganciclovir (Rovalcyte®) : précurseur du ganciclovir
Cidofovir
Brincidofovir : précurseur du cidofovir
2 - Médicaments anti-CMV dérivés de l’acide phosphorique
Foscarnet (Foscavir®)
3 - Letermovir en ATU
EI aciclovir, valaciclovir, famciclovir ?
Bonne tolérance
EI rares :
- Céphalées, troubles digestifs (nausées)
- Cristalluries
- Risque d’IR réversible :
➪ surtout avec aciclovir IV
➪ favorisée par surdosage et déshydratation
➪ association avec des produits nephrotoxiques
EI ganciclovir, valganciclovir ?
Toxicité élevée
- Toxicité médullaire dose-dépendante
- Neutropénie, thrombopénie, anémie
- Effet tératogène
EI cidofovir, brincidofovir ?
Toxicité élevée, EI fréquents
- Néphrotoxicité dose-dépendante ➪ IR parfois définitive
- Toxicité oculaire (➪ uvéite) ➪ parfois baisse de persistance de l’acuité visuelle
EI foscarnet ?
Très mauvaise tolérance
- Néphrotoxicité → IR
- Perturbations électrolytiques : faculté du foscarnet à chélater les ions di-valents (exemple : hypocalcémie)
- Ulcérations génitales
Précautions d’emploi ?
➪ Communes aux anti-herpétiques ?
➪ Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet ?
Communes aux anti-herpétiques :
- Adaptation posologique en cas d’IR
- Hydratation correcte
- Surveillance rénale
Spécifiques au ganciclovir, valaciclovir :
- Hémogramme régulier (surveillance d’une éventuelle apparition de neutropénie)
- Usage de facteurs de croissance hématopoïétiques
- Pas d’association aux traitements myélotoxiques
- Utiliser une contraception efficace pendant le traitement
Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincodovir :
- Prévention de la nephrotoxicité : hydratation par sérum physiologique
- Suivi ophtalmologique régulier
Spécifiques au foscarnet :
- Prévention de la nephrotoxicité : hydratation par sérum physiologique
- Hygiène intime rigoureuse
- Surveillance de l’équilibre hydro-électrolytique
+ supplémentation éventuelle (par exemple en calcium si hypocalcémie)
Contre-indications ?
➪ Communes aux anti-herpétiques ?
➪ Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir ?
➪ Spécifiques au foscarnet, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir ?
Communes aux anti-herpétiques :
- Réaction d’hypersensibilité
- Allaitement
Spécifiques au ganciclovir, valganciclovir :
- Neutropénie et thrombopénie sévères
Spécifiques au foscarnet, cidofovir, brincidofovir :
- IR
- Association aux médicaments nephrotoxiques (glycopeptides, aminosides, amphotéricine B)
Spécifiques au foscarnet, cidofovir, ganciclovir, valganciclovir :
- Femme enceinte (car tératogène)
Traitement de l’hépatite B aiguë ?
- Pas d’indication à traiter (taux de guérison spontanée = 95-99%) (car traitement non indiqué si risque de morbidité ou de mortalité nul ou faible)
- Repos
- Eviter les prises médicamenteuses potentiellement hépatotoxiques ou pouvant s’accumuler en cas d’IH (exemples : paracétamol, bzd, antiémétiques, etc.)
- Corticoïdes CI
- Alcool CI
- Eviter régime trop gras
Traitement de l’hépatite B chronique active ?
1 - Interféron α
2 - NUC
1 - Interféron α
2 formes IFNA α-2a et α-2b
Activité anti-virale et immunostimulante ➪ permet l’élimination définitive du virus par le système immunitaire !
Mécanisme d’action : Pas d’action directe sur les virus. Fixation sur un récepteur à la surface des cellules qui induit la biosynthèse de protéines antivirales. Celà perturbe la traduction des ARN messagers viraux (étape commune aux différents virus) ➪ inhibition de la synthèse des protéines virales.
➪ L’action n’est pas sélective : perturbation de la traduction des ARN messagers viraux et cellulaires et risque de mort de la cellule.
➪ L’étape qui est perturbée est commune aux différents virus.
IFN α pégylé (Pegasus®) : 1 injection SC / semaine pendant 48 semaines
EI : (dose-dépendants)
Fréquents :
- Syndrome pseudo-grippal (constant à l’instauration du traitement puis s’atténue par la suite)
- Asthénie
- Troubles digestifs (attention au risque de dénutrition)
- Troubles hématologiques
- Troubles neuro psychiques
- Alopécie (régressive à l’arrêt du traitement)
Sévères :
- Syndrome dépressif
- Dysfonctionnement thyroïdien
- Atteinte CV
Précautions d’emploi :
- Bilan clinique et biologique préalable puis régulier
- Education thérapeutique du patient
- Mise en garde des conducteurs et utilisateurs de machines
- Hydratation suffisante
- Apports nutritionnels
- Prévention du syndrome pseudo-grippal
- Conservation des solutions entre 2 et 8 °C
- IR sévère
- Femme enceinte
CI :
- Hépatites auto-immunes
- Patients transplantés traités par immunosuppresseurs
- Pathologie psychiatrique ou thyroïdienne décompensée
- Pathologie cardiaque sévère
- IR sévère
- Cirrhose décompensée
- Hypersensibilité
- Allaitement
+ :
- Traitement de durée limitée
- Pas de risque de survenue de résistance
- Possibilité d’un contrôle immunologique
- :
- Inconstance de l’efficacité
- Mauvaise tolérance
- Administration SC
- CI
2 - NUC
Mécanisme d’action : Sous forme de triphosphate active, inhibition de l’ADN polymérase virale ➪ inhibition de la réplication virale ➪ charge viral indétectable (mais ce n’est pas une éradication !)
Dérivés de nucléoSides : lamivudine, emtricitabine, telbivudine, entécavir
Dérivés de nucléoTides : adénofovir, ténofovir
Telbivudine, entécavir, adénifovir ➪ Hépatite B
Lamivudine, emtricitabine, ténofovir ➪ Hépatite B + antirétroviraux
+ :
- Efficacité + élevée
- Meilleure tolérance
- Adminitration VO
- :
- Durée de traitement indéterminée (le plus souvent à vie)
- Sélection de mutants résistants
➪ Rebond de la réplication virale
Les NUC de deuxième génération : entécavir, ténofovir
Puissants antiviraux
Barrière génétique de résistance élevée
Monothérapie de première intention de l’hépatite B chronique
Entécavir :
- Analogue nucléosidique de la guanosine
- Voie orale
- 1 prise / jour
- Elimination urinaire sous forme inchangée
- D si grossesse, CI si allaitement
Ténofovir :
- Activité conservée sur les souches résistantes à entécavir
- Interessant en cas de co-infection VIH-VHB
- Bioprécurseur rapidement transformé en ténofovir
- 1 cp / jour
- Elimination urinaire sous forme inchangée
- OK grossesse, CI allaitement
EI :
- Céphalées
- Vertiges
- Tb dig
- Spécifique au ténofovir : risque de diminution de la densité minérale osseuse, atteinte rénale (tubulopathie et IR)
Précautions d’emploi :
- Surveillance rénale (clairance et adaptation de posologie)
- Néphrotoxicité ++ des analogues nucléoTidiques (clairance, phosphatémie)
- Interactions à prévoir avec les médicaments altérant la fonction rénale
➪ Médicaments à prescription restreinte
➪ Informer le patient du traitement, des EI, des PE et convaincre de l’importante de l’observance (sinon risque de rebond de la réplication virale)
➪ Obstacles à l’observance thérapeutique :
- IFN α : thérapeutique lourde
- IFN α, NUC : ttm au long cours
Traitement classique de l’hépatite C chronique ?
Bithérapie : interféron pégylé α (1 inj SC / semaine) + ribavirine (2 prises / j VO)
Synergie d’action
La probabilité de réponse au ttm dépend du génotype, d’où durée de traitement variable de 24 à 48 semaines
Ribaviribe :
Analogue nucléosidique dérivé de la guanosine à base modifiée
Activité anti-virale : principale cible = VHC, utilisation systématique avec l’IFN α
Adm orale pendant le repas
Posologie dépendante du génotype, du poids et de la tolérance
EI :
- Anémie hémolytique
- Majoration des tb psychiques
- Effets tératogènes (test de grossesse avant, contraception efficace pendant et jusque 4 mois après)
- :
- Inconstance de l’efficacité
- EI fréquentes parfois sévères
- Ttm lourd, contraignant, surveillance étroite
➪ D’où nécessite de troupeaux des antiviraux plus puissants et mieux tolérés
Traitement de l’hépatite C chronique : premiers antiviraux directs ?
Inhibiteurs de la protéase du VHC
Guérison quasiment pour tous, en quelques semaines avec peu d’EI
Tolaprévir, Bocéprévir
Trithérapie : perinterféron α + ribavirine + tolaprévir OU bocéprévir
+ :
- Augmentent l’efficacité
- Diminuent la durée de ttm
- :
- En monothérapie ➪ sélection de mutants résistants donc échappement virologique
Traitement de l’hépatite C chronique : nouveaux antiviraux directs ?
Antiviraux ciblant le VHC à différentes étapes du cycle viral
3 classes pharmacologiques :
1 - Inhibiteurs de la protéase du VHC
2 - Inhibiteurs nucléos(t)idiques ou non de la polymérase NS5B
3 - Inhibiteurs de la protéine NS5A
+ :
- Meilleure puissance antivirale
- Activité le plus souvent pangénotypque
- Barrière génétique de résistance plus élevée
- Mécanisme d’action différent : pas de résistance croisée, association des NAAD pour faire face au risque d’émergence de mutants résistants
- Bonne tolérance
- VO en 1 prise / j
- Durée de traitement courte = 12 semaines
Nouvelles stratégies :
- Associations de 2 antiviraux direct avec 2 mécanismes d’action différents
- 1 prise / j pendant < 12 semaines
- Sans interféron et sans ribavirine
Prix exorbitant
Dernières reco sur la prise en charge des hépatites C virale ?
1 - Traitement devant être accessible à tous
2 - Dépistage universel
3 - Réalisation d’un bilan initial (mesure de la charge virale, évaluation de la fibrose, recherche de comorbidités, évaluation du risque d’EI)
4 - Parcours de soins simplifié et spécialisé
- Sofosbucir + velpatasvir (12 semaines)
- Glécaprevir + Pibrentasvir (8 semaines)
- Sofosbucir + lédispavir (8 semaines)
- Grazopévir + elbasvir (12 semaines)
5 - Mesure de la charge virale du VHC 12 semaines après arrêt
6 - Surveillance à long terme de la maladie hépatique sévère après guérison virologique
7 - Cas de la femme enceinte : traitement non recommandé par précaution
Traitement de l’hépatite C aiguë ?
Diminue le risque de transmission
Diminue le risque de passage à la chronicité
Combinaison d’antiviraux directs + MHD
IM :
- Risque de diminution de l’efficacité des NAAD : inducteurs de PGP et 3A4, IPP et pansements gastriques, certains antirétroviraux
- Risque d’augmentation des concentration s en NAAD : certains antirétroviraux
- Risque de potentialisation des médicaments associés : stationnes, substrats de PGP
Auto-tests de dépistage du VIH ?
Autotest VIH® :
- Test à usage unique
- Délivrable sans prescription médicale
- Réalisé en 20 min
- Fiable à 2 conditions : contamination par le VIH datant d’au moins 3 mois, réalisation minutieuse du test
- Portée limitée par : absence de remboursement, notice longue et complexe
Insti® (pas d’avantage majeur par rapport à l’autre)
