TEMA 27: EFECTOS DE LOS F SOBRE EL HÍGADO Flashcards
factores de riesgo
1) ENFERMEDAD HEPÁTICA PREEXISTENTE: Los pacientes con una enfermedad hepática pueden tener un mayor riesgo de presentar RAM debido a una menor capacidad del hígado a metabolizar fármacos. Sin embargo, los pacientes que ya tienen enfermedad hepática como la cirrosis hepática como la cirrosis alcohólica o la hepatitis crónica vírica no presenta un mayor riesgo de experimentar reacciones idiosincrásicas a fármacos.
2) SEXO: Las mujeres parecen tener una predisposición mayor que los hombres a presentar enfermedades hepáticas inducidas por fármacos.
3) EDAD: Los pacientes de más edad presenta una mayor incidencia de enfermedades hepáticas. Son raras en niños excepto con el valproato sódico o síndrome de reye en niños (esteatosis hepática grave).
4) FACTORES GENÉTICOS: El perfil de los isoenzimas del cit 450 puede determinar la capacidad de cada sujeto para generar metabólicos tóxicos o la capacidad protectora cuando se expone a un fármaco.
acetiladores rápidos, acetiladores lentos.
5) INHIBIDORES ENZIMÁTICOS: Diltiazem + Estatinas Valproato sódico + otros antiepilépticos hepatotóxicos (alteran la función hepática)
6) ALCOHOL (Consumo crónico) Inductor del CIT 450 y como consecuencia puede aumentar la toxicidad de determinados fármacos. Dosis de paracetamol menores a las hepatotóxicas, pueden dañar el hígado en personas que consumen alcohol de forma abusiva y crónica. La toxicidad causada por isoniacida y metotrexato es mas probable en alcohólicos
Diagnóstico del daño hepático
Pruebas o exámenes comunes, para evaluar el funcionamiento del hígado:
Albúmina
Alfa-1 antitripsina
Fosfatasa alcalina (FA)
Alanina transaminasa (ALT)
Aspartato aminotransferasa (AST)
Gamma-glutamil transpeptidasa (GGT)
Tiempo de protrombina
Bilirrubina en suero
Bilirrubina en orina
BIOPSIA HEPÁTICA
VALORACIÓN HISTOLÓGICA
Signos clínicos en enfermedad hepática:
Fiebre y malestar general
Pacientes con hepatitis presentan: anorexia, vómitos y náuseas.
Malestar abdominal en el cuadrante superior derecho
Orina oscura, heces pálidas e ictericia.
Ascitis
La presencia de prurito indica colestasis (que va acompañada de ictericia)
Colestasis: Ictericia, prurito, coluria, acolia.
Fosfatasa alcalina, GGT, Bilirrubina.
Citólisis: GOT y GPT
MECANISMOS DE ACCIÓN TÓXICA
Dos tipos principales de mecanismos de acción tóxica:
A. Hepatotoxicidad directa es más frecuente
Suelen ser reacciones adversas de tipo A pq dependen de la dosis
B. Reacciones de tipo idiosincrásico, es menos frecuente (afectan uno de cada 1000 o 100000 pacientes)
estas serán de tipo B pq no dependen de la dosis, pueden estar involucradas reacciones alergicas, idiosincraticas
Un mismo fármaco puede producir RAM hepáticas por varios mecanismos.
HEPATOTOXICIDAD DIRECTA
Es más frecuente
Períodos de latencia cortos y constantes
Dosis-dependiente → REA tipo A
Predecible y reproducible
Suele conocerse en las fases iniciales del desarrollo del fármaco
Puede dar lugar a Necrosis zonal, a esteatosis y a colestasis.
En la necrosis zonal por acción tóxica directa, la afectación hepática es grave, la mortalidad es elevada y suele acompañarse de lesiones en otros órganos, especialmente en el riñón (necrosis tubular aguda). → suele acabar con fallo multiorgánico, muerte fulminante de 3-4 días
Fármacos: Paracetamol (Necrosis ) y Tetraciclinas (esteatosis).
HEATOTOXICIDAD DIRECTA POR PARACETAMOL
Excretado 1-2% en la orina sin cambio.
Se combina con el sulfato o con el ácido glucurónico y al conjugarse deja de ser tóxico y se elimina por la orina.
Sulfonación: Sulfato de acetaminofén predomina en el feto y en las primeras etapas de la vida.
Excretado en la orina.
No tóxico.
Glucuronidación: Glucurónido cetaminofén predomina en el adulto.(después de la edad de 10-12 años).
Excretado por la orina.
No tóxico.
5 – 10% Sistema de las oxidasas de función mixta del P450: N-acetil-pquinonimina
Metabolito tóxico, altamente reactivo.
Se une al hepatocito y causa necrosis.
Detoxificación por conjugación con glutation → dejando de ser tóxico y se elimina por orina.
Si las dosis son altas, se satura el glutatión y nos queda un reactivo oxidado que e smuy tóxico que es capaz de formar necrosis y acabará desencadenando una peroxidación lipídica (tiene capacidad oxidante muy alta). Esto pasa en personas con deficiente cantidad de G6PDH, cuando se acaba el glutation o pq la dosis de paracetamol e smuy alta.
Síntomas (paracetamol):
Sintomatología mínima (12-14 h)
Síntomas digestivos como náuseas, malestar general y diaforesis
Hepatotoxicidad (>24 h)
Dolor abdominal, hepatomegalia y elevación de las enzimas hepáticas
Puede producirse la muerte por fallo hepático (6-8 días) si no se trata al paciente.
DOSI TÓXICA:
Adultos: 150-250 mg/Kg peso corporal (x 60 Kg=9g paracetamol)
Niños parecen más resistentes que los adultos
Adultos: <125 mg/kg (no hepatotoxicidad)
250mg/Kg (daño hepático severo 50%)
350 mg/kg (daño hepático severo 100%)
Adolescentes: 125-150 mg/kg (dosis hepatotóxica)
Dosis letal :13-25 g/d
Sobredosis de paracetamol > 150 mg/kg peso corporal (70 Kg); 10,5 g dia; > 4g durante varios días
ETAPAS: La intoxicación por paracetamol tiene 4 estadios
Estadio I: 1er día, asintomático o síntomas GI (anorexia, náuseas y vómitos)
Estadio II: entre 24 y 72 horas, empiezan a subir marcadores hepáticos
Estadio III: aumento de las GPT y GOT, bilirrubina y tiempo de protrombina. Insuficiencia hepática (ictericia, encefalopatía), acidosis metabólica, insuficiencia renal (pq lo mismo que pasa en el hígado pasa en el riñón) y coma hepático
La encefalopatía: alteración hepática donde no es capaz de eliminar toxinas y se acumulan en el cerebro : Síndrome de Reye.
Estadio IV (>5 días): recuperación o muerte por edema cerebral, sepsis y fallo multiorgánico.
Antídoto: N-acetilcisteina pq es precursor del glutation, si hay suficiente glutation, el derivado oxidado que causa necrosis se va a conjugar y eliminar por orina.
FACTORES DE RIESGO
Polimorfismos genéticos
Edad
Inductores del citocromo P-450, alcohol
Depleción de glutation (alcohólicos y desnutrición)
TRATAMIENTO
N-acetil cisteína IV, metionina oral (precursores de glutatión por ser donantes de grupos –SH
< 2 horas, carbón activo y catárticos
REACCIONES IDEOSINCRÁTICAS
Menos frecuente.
Períodos de latencia más largos.
Mayor variedad de afectación hepática
Dosis independiente
No predecible ni reproducible
Afecta a una pequeña proporción de de pacientes tratados
Puede producir: Necrosis, Colestasis, Lesiones granulomatosas y Hepatitis.
Podemos distinguir dos grandes grupos:
→ a. Reacciones por mecanismos inmunitarios:
Aparecen tras sensibilización
1. Periodo de inducción relativamente fijo (1-5 semanas)
2. Recurrencia puntual de la disfunción hepática con pequeñas dosis del agente
3. Alta incidencia de fiebre, rash, eosinofilia, etc.
4. Granulomas
Características:
Incidencia baja
Mortalidad alta
Icterícia frequente:
Reexposición < 28 días
Mujeres obesas >40 años
Pacientes con antecedentes de alergia
Rara en niños
→ b. Reacciones idiosincráticas mediadas por la formación de metabolitos tóxicos (polimorfismos genéticos)
Aparecen tras un periodo de latencia de semanas o meses o reexposición.
Dosis-independiente
Factores que influyen en la biotransformación:
Factores genéticos
Polimorfismo genético (aumento de metabolitos tóxicos)
Cit. P450
N-acetiltransferasa
Deficiencia de GSH-sintetasa
Medicamentos: isoniazida, halotano, clorpromazina.
La isoniazida (INH) fármaco de primera línea para la tuberculosis: Hepatitis (0,3-4%) entre les 4-8 Semanas del tratamiento
Va a dar neuritis periférica, y cuando se acetila acaba dando un compuesto oxidado que va a dar necrosis hepática, Entonces los acetiladores lentos tienen más probabilidad de tener la neuritis, y los acetiladores rápidos tienen más probabilidad de sufrir alteraciones hepáticas.
En la tabla lo naranja es el tipo a (mec inmun) y amarillo (idiosinc)
CLASIFICACIÓN CLÍNICO PATOLÓGICA
4.1. Interferencia con el metabolismo de la bilirrubina
- RIFAMPICINA Y ACIDO FUSIDICO
- SALICILATOS Y SULFONAMIDA
4.2. Lesiones hepáticas agudas
- NECROSIS
- ESTEATOSIS
- COLESTASIS
4.3. Lesiones hepáticas crónicas
- CIRROSIS
- HEPATITIS
- ESTATINAS Y FIBRATOS
INTERFERENCIA CON EL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
Los fármacos pueden afectar al metabolismo de la bilirrubina (BB) en cualquiera de sus etapas, desde su síntesis, su transporte en la sangre o en el hígado, su conjugación o su eliminación hacia el canalículo biliar: RIFAMPICINA, ÁC. FUSÍDICO
Hiperbilirrubinemia aislada o puede ir acompañada de una lesión en el hígado o en la vesícula biliar
Mecanismo: Competición del fármaco con la BB en su absorción en el hepatocito.
La bilirrubina se elimina conjugandose y forma parte de las heces.
SALICILATOS Y SULFONAMIDA: Compite con la bilirrubina por su unión a la albúmina, provocando un incremento de la bilirrubina libre → hiperbilirrubinemia aislada
Rifampicina (RIF) (antituberculoso) y Ácido fusídico:
(se excretan de forma inalterada en la bilis) altera el metabolismo y la excreción de la bilirrubina provocando Hiperbilirrubinemia aislada por competición del fármaco con la BB en su absorción en el hepatocito. La RIF puede producir en las primeras semanas de tratamiento ictericia asintomática (coloración de piel y ojos) que desaparece en unos días con tratamiento y es debida a un mecanismo de competencia entre la captación de bilirrubina y de RIF por la célula hepática. Se produce un aumento de la bilirrubina en sangre.
Los salicilatos y las sulfonamidas pueden competir con la bilirrubina por su unión a la albúmina, provocando un incremento de la bilirrubina libre, y por tanto, con mayor capacidad de atravesar barreras, incluida la hematoencefálica.
LESIONES HEPATICAS AGUDAS (NECROSIS)
La necrosis supone la muerte celular de los hepatocitos y se puede producir por mecanismos de peroxidación lipídica, alquilación, arilación o uniones covalentes de los tóxicos o sus metabolitos a las macromoléculas hepatocelulares, los cuales interfieren en las funciones de los hepatocitos o bien por reacciones imnunitarias La muerte celular se produce con rotura de la membrana sin que haya cambios estructurales detectables precozmente. Sin embargo, se producen cambios morfológicos como edemas citoplasmáticos, hinchamiento del retículo y desagregación de polisomas, acumulación de triglicéridos en forma de lípidos, hinchamiento de mitocondrias, desagregación de orgánulos, del núcleo y rotura plasmática. Los cambios bioquímicos son complejos.
LESIONES HEPATICAS AGUDAS (ESTEATOSIS)
Esteatosis: Consiste en un aumento del contenido en lípidos, más del 5% del peso (contenido normal de grasa). La acumulación de lípidos se explica por impedimento de liberación de triglicéridos al plasma o de la síntesis de lipoproteínas encargadas de sacar las grasas del hígado
Tipos:
Macrovesicular
Alopurinol, Halotano, Isoniazida, Metildopa
Microvesicular
Ac. Valproico, Tetraciclinas, Ibuprofeno ,AAS
LESIONES HEPATICAS AGUDAS (COLESTASIS)
Es la parada del flujo biliar: trastorno del fluido biliar que impide la llegada de la bilis del hepatocito al duodeno. Presenta un periodo de latencia de aprox. 15 días. Esta lesión es menos frecuente que la esteatosis y la necrosis. En la colestiasis aparece un tinte amarillo de la piel y de las conjuntivas. (fenotiacinas y esteroides). Esto tmb altera los niveles de bilirrubina y por eso aparece ictericia
Una obstrucción permanente y prolongada de la vía de excreción biliar causa inflamación, formación de cicatrices y alteraciones hepáticas (cirrosis).
En un cuadro permanente, la bilis al no poderse eliminar por los conductos biliares al intestino, pasa a la circulación general y llegará al corazón pudiendo producir parada cardiaca y muerte del paciente
Colestasis sin alteración hepatocelular: La producen los anticonceptivos orales y esteroides anabolizantes.
Colestasis con alteraciones moderadas: Hepatitis colestásica. La producen Fenotiazinas y Amoxicilina/ac. Clavulánico.
Daño hepático mixto: Colestasis aguda y daño hepatocelular agudo. La producen: Fenitoína, Clorpromazina y ADT.
LESIONES HEPATICAS CRÓNICAS (CIRROSIS)
Cuando hay una cirrosis, el hígado forma nódulos delimitados por tejido fibroso. La funcionalidad de estos nódulos no es igual a la del hígado normal. Fibrosis densa irreversible
Lo puede dar el Metotrexato
LESIONES HEPATICAS CRONICAS (HEPATITIS)
Inflamación del hígado con infiltraciones de células plasmáticas y linfocitos
Ictericia, dolor, cansancio generalizado, aumento del hígado
Lo puede dar el Paracetamol (aunque este dará necrosis) y los ADT
Hepatitis crónica activa: la dan Metildopa, Nitrofurantoina
Colestasis crónica: Fenotiazinas y clorpromazina
Fibrosis y Cirrosis hepática: Isoniazida y Metotrexato
Tumores hepáticos: ACO, esteroides anabolizantes, y paracetamol
LESIONES HEPATICAS CRONICAS (ESTATINAS Y FIBRATOS)
Aumento de Transaminasas Importancia clínica Aumento de Transaminasas mantenido
El paciente se verá afectado si las transaminasas aumentan y se mantienen en el tiempo. Es normal que con las estatinas hay aun aumento ligero pero con el trascurdso del tratamiento lso valores de transaminasas vuelven a la normalidad pero si aumentan 5 veces y se mantiene durante el tiempo. Si que puede producir una lesión crónica.
PREVENCIÓN HEPATOTOXICIDAD POOR F
No readministrar fármacos de la misma familia que el agente sospechoso (reacciones cruzadas)
Evitar la administración conjunta de inductores o inhibidores del citocromo P450: la consecuencia de esto son metabolitos oxidados que se están produciendo en el hígado.
Mayor precaución en pacientes susceptibles: ancianos, alcohólicos, desnutridos, HIV+.
Monitorización de transaminasas durante los primeros 6 meses ante fármacos: (pq son el primer síntoma)
Nuevos que pertenezcan a una familia que produzcan reacciones hepatotóxicas.
Que presenten una estructura química novedosa.
En los que en la realización de ensayos clínicos hayan mostrado señales de potencial tóxico (elevación de transaminasas).
