TP3 - DELECOES E MICRODELECOES CROMOSSOMICAS

Question 1

delecoes e microdelcoes

Answer 1

• Deleções e pontos de quebra em microdeleções se agrupam dentro de sequências adjacentes às repetições de baixa cópia (LCR)
• (LCRs) aumentam a probabilidade de ocorrerem recombinações não alélicas tanto dentro quanto entre cromossomos, resultando em deleções recorrentes.

Question 2

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Answer 2

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Question 3

Cri du chat syndrome

Question 4

dados gerais

Answer 4

• 46,XX,del(5p)
  a) deleção na extremidade curta do cromossomo 5
  b) 80 a 90 % casos com delecao terminal e 10 c delecao intersticial
  c) maioria de novo
  d) 80% to 90% are paternal in origin
  e) 10% to 15% result from unbalanced parental translocation
  f) mosaico, inversao, ring chromosomes sao menos comuns
• 1 em 15 ate 50k
• Critical chromosomal region 5p15.3–p15.2
  a) 5p15.3 responsible for the characteristic cry
  b) 5p15.2, which is responsible for the other significant clinical findings
• fenotipo classico
  a) miar do gato
  b) dismorfismo facial
  c) microcefalia
  d) psicomotor delay
  e) intellectual disability
• clinical spectrum and severity of the disease depend of the size of the deleted chromosomal region.
• Morbidity and mortality are the highest in the first few years
  of life
• No specific ultrasound findings have been reported to facilitate early detection
• para interstitial deletions or unbalanced chromosomal rearrangements
  a) estudar pais p FISH(podem ter rearranjo estrutural cromossomas)

Question 5

Características ultrassonográficas em fetos (87,2%)

Answer 5

✓ Restrição do crescimento intrauterino
✓ Microcefalia
✓ Hipoplasia cerebelar (29,8%)
✓ Anormalidades cardíacas (19,1%)
✓ Hidropisia fetal/acúmulo de líquido (17,0%)
✓ Ventriculomegalia (14,9%)
✓ Cisto no plexo coroide (12,8%)
✓ Hipoplasia do osso nasal (12,8%)
✓ Aumento da translucidez nucal/espessura da prega nucal”

Question 6

Diagnosis:

Answer 6

• invasive pre-natal test for array HGC

Question 7

Craniofacial Malformations e Developmental and Behavioral Manifestations e Complications
Heart or other organ defects

Answer 7

slide 5
(aqui MUITO RESUMIDO)

Craniofacial Malformations
- cara lua
- microcefalia
- large nasal bridge

Developmental and Behavioral Manifestations
- hiperatividade
- comportamento self-injurious
- movimentos repetitivos
- compreensao de comunicado melhor q abilidade p comunicar

Complications Heart or other organ defects
- renal
- dificuldades visuais e auditivas
- hipersensibilidade p o som

Question 8

chat:

Answer 8

A Síndrome do Choro do Gato, ou Cri du Chat syndrome em inglês, é uma condição genética rara que resulta de uma deleção (perda) na extremidade curta do cromossomo 5. A condição é assim chamada devido ao choro agudo e semelhante ao miado de um gato que muitas crianças afetadas produzem durante a infância, devido a anomalias nas cordas vocais.

A principal característica da Síndrome do Choro do Gato é o choro peculiar que se assemelha ao som de um gato, mas há uma variedade de características associadas, incluindo:

Atraso no Desenvolvimento: Crianças com essa síndrome frequentemente apresentam atraso no desenvolvimento motor e cognitivo.

Anomalias Faciais: Podem ter características faciais distintivas, como olhos amplamente espaçados, orelhas baixas implantadas, uma ponte nasal achatada, entre outros.

Problemas de Crescimento: Dificuldades no crescimento e desenvolvimento físico podem estar presentes.

Deficiência Intelectual: Muitas crianças com Cri du Chat syndrome têm deficiência intelectual leve a moderada.

Problemas de Saúde: Podem haver problemas de saúde associados, como cardiopatias congênitas e distúrbios do sistema nervoso.

É importante notar que a extensão e a gravidade dos sintomas podem variar consideravelmente de pessoa para pessoa. O diagnóstico geralmente é feito com base em características físicas e testes genéticos que confirmam a deleção no cromossomo 5. O tratamento é sintomático, visando o suporte necessário para as áreas afetadas do desenvolvimento. Equipes multidisciplinares, incluindo geneticistas, pediatras, terapeutas ocupacionais e fisioterapeutas, podem estar envolvidas no cuidado dessas crianças.

Question 9

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Answer 9

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Question 10

Wolf-Hirschhorn syndrome

Question 11

dados gerais

Answer 11

• 44,XY,del(4p)
• 1 em 50k (Female predilection of 2:1)

Question 12

Characteristic facial features

Answer 12

• microcefalia
• “Greek warrior helmet” appearance of the nose (the broad bridge of the nose continuing to the forehead)
• testa alta com proeminencia glabela
• hipertelorismo ocular
• deficiencia intelectual media a severa
  (…)

Question 13

Etiology

Answer 13

• Terminal or interstitial deletion of 4p
• Two critical regions within 4p16.3
• 75% : patientes com delecao de novo
  -13% deletion results from the unbalanced segregation of a parental balanced translocation

Question 14

detecao gravidez

Answer 14

considerada na presenca de
✓ symmetric IUGR
✓ microcephaly,
✓ hypoplastic nasal bone
✓ facial abnormalities
✓ cardiac anomalies
✓ single umbilical artery

Question 15

Diagnosis

Answer 15

invasive prenatal test and array HGC

Question 16

chat:

Answer 16

A Síndrome de Wolf-Hirschhorn é uma condição genética rara causada por uma deleção (perda) de material genético na parte curta do cromossomo 4. Ela foi descrita pela primeira vez pelos médicos alemães Kurt Hirschhorn e Klaus Wolf, daí o nome.

Características comuns da Síndrome de Wolf-Hirschhorn incluem:

Atraso no Desenvolvimento: Pode haver atraso no desenvolvimento motor e cognitivo, resultando em habilidades limitadas.

Deficiência Intelectual: Muitas pessoas afetadas apresentam algum grau de deficiência intelectual.

Características Faciais Distintivas: Isso pode incluir uma testa proeminente, nariz pequeno e largo, lábio superior curto e “boca de peixe”.

Problemas de Crescimento: Baixa estatura é comum, assim como deficiências no crescimento físico.

Problemas de Saúde: Pode haver diversas anomalias, como problemas cardíacos, renais e oculares.

Convulsões: Algumas pessoas com a síndrome podem ter epilepsia.

Dificuldades na Fala: Atrasos na aquisição da fala são comuns.

A gravidade dos sintomas pode variar, mas a síndrome geralmente resulta em desafios significativos no desenvolvimento e no funcionamento diário. O diagnóstico é frequentemente confirmado por análises genéticas que identificam a deleção no cromossomo 4. O tratamento é sintomático, com abordagens terapêuticas para atender às necessidades específicas da pessoa afetada. O acompanhamento médico e o suporte multidisciplinar são essenciais para otimizar o desenvolvimento e a qualidade de vida.

Question 17

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Answer 17

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Question 18

Deleções cromossómicas

Answer 18

• p cnv extensos
  a) fenotipos graves
  b) defice intelectual evidente
  c) anomalias congenitas
• Progenitores saudáveis não podem ter a mesma anomalia do descendente
  (podendo ser herdadas de progenitores com anomalia cromossómica equilibrada)
• técnica de FISH e cariótipo
  a) p estudar progenitores
  b) facilitadas pelo facto de já conhecermos as localizações envolvidas)
  c) nao HGC (só identificam ganhos ou perda de material cromossómico)

Question 19

(agora passamos p sindromes de microdelecoes)

Question 20

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Answer 20

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Question 21

MICRODELECOES

Answer 21

• não identificadas por cariótipo (CNVs <3Mb)
• pode ocorrer expressividade variável e penetrância incompleta
• Progenitores saudáveis ou pouco sintomáticos, podem ter a mesma microdeleção do
  descendente
• FISH
  a) p estudar pais
• se microdeleção seja herdada há risco de recorrência de 50% (viabilidade elevada do
  embrião)

Question 22

Williams-Beuren Syndrome

Question 23

dados gerais

Answer 23

• 7q11.23 microdeletion
• 1 em 10k
• Fenotype
  a) face caract
  b) cardiovascular disease
  c) hypercalcemia
  d) Sleep disorders
  e) overly friendly personality
  f) developmental delay
  g) intellectual disability, usually mild
• ## diagnostico postnatally e prenatal é dificil

Question 24

Fetal anomalies may include:

Answer 24

✓ intrauterine growth retardation (IUGR)
✓ cardiovascular abnormalities (ventricular septal defect, aortic
coarctation, pulmonary artery stenosis, Tetralogy of Fallot, right aortic
arch)
✓ Others structural anomalies: multicystic dysplastic kidney, duodenal
atresia
✓ fetal hypotonia (the absence of fetal movements is considered abnormal
when it exceeds 13 minutes before 20 weeks of pregnancy)

Question 25

dados imp

Answer 25

- maioria tem a condição como resultado de uma deleção de novo de 1,5 a 1,8 Mb na região 7q11.23 que inclui o gene Elastina (ELN) e outros 25-27 genes (fenótipo mais grave, com menor habilidade cognitiva, é observado em indivíduos com deleções muito grandes (>2-4 Mb)) - raro um afetado com pai com mm microdelecao

Question 26

risco recorrencia

Answer 26

**irmao do probando** - se pai tiver microdelecao, risco p cada irmao é 50% (n snedo possivel prever fenotipo peça expressao variavel) - se for mutacao de novo (pais nao afetados) risco p irmaos inf 1% mas maior que na populacao geral **filhos de probando** - 50% chance herdar microdelecao e ser afetado

Question 27

chat:

Answer 27

A Síndrome de Williams-Beuren, também conhecida como Síndrome de Williams, é uma condição genética rara que ocorre devido a uma deleção (perda) de material genético no cromossomo 7. Foi nomeada após os médicos neozelandeses J.C.P. Williams e A. J. Beuren, que descreveram a síndrome independentemente. A Síndrome de Williams-Beuren é caracterizada por uma combinação única de características físicas, padrões faciais distintivos e habilidades cognitivas específicas. Algumas características comuns incluem: 1. **Facial Distinctiveness:** Padrões faciais característicos, como uma testa larga, nariz pequeno com narinas largas, lábio superior curto e lábios cheios. 2. **Atraso no Desenvolvimento Cognitivo:** Embora as habilidades verbais geralmente sejam mais preservadas, muitas crianças com a síndrome podem ter um atraso no desenvolvimento cognitivo. 3. **Habilidades Sociais Aprimoradas:** As pessoas com a síndrome muitas vezes têm habilidades sociais notáveis, com uma inclinação para a interação social e uma capacidade expressiva extrovertida. 4. **Problemas Cardíacos:** Anomalias cardíacas, como estenose da aorta ou outras condições cardíacas congênitas, são comuns em indivíduos com a síndrome. 5. **Hipercalcemia:** Um aumento nos níveis de cálcio no sangue pode ocorrer. 6. **Estatura Baixa:** Muitas pessoas com a síndrome têm estatura abaixo da média. 7. **Habilidade Musical:** Algumas pessoas com a síndrome exibem habilidades musicais notáveis. A síndrome é geralmente diagnosticada por meio de testes genéticos para identificar a deleção no cromossomo 7. O tratamento é sintomático e envolve uma abordagem multidisciplinar que pode incluir terapia ocupacional, fonoaudiologia, e outros suportes conforme necessário. A Síndrome de Williams-Beuren é uma condição ao longo da vida, e o suporte contínuo é muitas vezes necessário para otimizar o desenvolvimento e a qualidade de vida.

Question 28

**How to explain incomplete penetrance and variable expression in microdeletion syndromes (CNVs)?**

Answer 28

**haploinsuf** - copia normal sem mutacoes - delecao gene cromossoma homologo cuasa doenca por haploinsuf **revelacao de mutacoes recessivas** - copia gene com mutacao recessiva - delecao outro gene do cormossoma homologo revela a doenca da mut rec

Question 29

**DiGeorge syndrome**

Question 30

dados gerais

Answer 30

- **22q11.2 deletion** - de novo 90% casosherdada de pai hetero 10% individuos

Question 31

risco recorrencia

Answer 31

- nos irmaos de um caso de novo é de 2-3% devido ao mosaico germinativo de baixo grau nos pais - nos filhos dos afetados e de 50%

Question 32

Clinical e Laboratory features

Answer 32

(MUITO RESUMIDO) **Clinical features** - Immune deficiency - Autoimmune disorders - Developmental delay and/or learning difficulties - Early-onset Parkinson disease **Laboratory features** - Hypothyroidism - Hypoparathyroidism and hypocalcemia - Growth hormone deficiency

Question 33

etiologia

Answer 33

- Deleção de 3 milhões de pares de bases (Mb) na região cromossômica 22q11.2 que é flanqueada por repetições de baixo número de cópias - deletion is due to a non-allelic meiotic recombination during spermatogenesis or oogenesis

Question 34

variable expression of the 22q11.2 phenotype

Answer 34

due to genetic modifiers on either the other 22q11.2 allele or on other chromosomes

Question 35

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Answer 35

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Question 36

delecoes e micro

Answer 36

**Delecoes** - Cri du chat syndrome -Wolf-Hirschhorn syndrome **micro** - Williams-Beuren Syndrome - DiGeorge syndrome