Transplantation

Question 1

Quel évènement a indiqué que la génétique joue un rôle dans la transplantation et sa réussite?

Answer 1

Première transplantation humaine réussie était une greffe de rein identique à deux jumeaux (1954)

Question 2

Que causent les médicaments utilisés dans la transplantation?

Answer 2

Immunosuppression

Question 3

Conséquence d’une immunosuppression insuffisante

Answer 3

Rejet aigu ou chronique

Question 4

Conséquence d’une immunosuppression excessive

Answer 4

Effets adverses, infections, néoplasies

Question 5

% de variabilité dans la disponibilité des drogues et leurs effets qui peut être expliqué par la génétique

Answer 5

20 à 95%

Question 6

Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur WTWT

Answer 6

Dose - -

Question 7

Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur VWT

Answer 7

Dose -

Question 8

Adaptation de la dose:
- métabolisme VWT
- récepteur WTWT

Answer 8

Dose -

Question 9

Adaptation de la dose:
- métabolisme WTWT
- récepteur VWT

Answer 9

Dose +

Question 10

Paramètres utilisés pour faire le Suvi Thérapeutique Pharmacologique (STP)?

Answer 10

Cmax
AUC (représente l’exposition à la drogue)
Cmin

Question 11

AUC ou C0 pour la STP:
1) Cyclosporine
2) Sirolimus
3) Tacrolimus
4) Mycophenolate mofetil

Answer 11

1) AUC
2) C0
3) C0
4) AUC

Question 12

En fonction de quoi varie la fourchette thérapeutique visée?

Answer 12

Type d’organe
Temps post transplantation
Association des immunosuppresseurs utilisés
Survenue d’effets adverses
Méthode analytique

Question 13

3 intérêts d’utiliser la PGM en transplantation

Answer 13

1) Optimiser la dose de départ
2) Mieux comprendre les [] jugées inhabituelles
3) Id patients à risque d’inefficacité ou de toxicité

Question 14

Qu’est-ce qu’inhibent le tacrolimus et la cyclosporine?

Answer 14

Calcineurine

Question 15

Le tacrolimus et la cyclosporine sont-ils des substrats de la Pgp?

Answer 15

Oui

Question 16

Par quoi sont métabolisés les inhibiteurs de la calcineurine?

Answer 16

CYP3A5 et CYP3A4 (intestin, foie)
CYP3A5 (rein)

Question 17

SNP le + étudié CYP3A5 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme, la clairance, la [] du médicament et l’adaptation de la dose pour inhibiteur calcineurine

Answer 17

*3
Expression – -> clairance – -> []++
Dose - élevée pour les homozygotes allèle variant

Question 18

SNP le + étudié CYP3A4 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme

Answer 18

*22
Expression - -

Question 19

Il existe un allèle *1B de CYP3A4, + présent chez les africains, qui augmente la capacité métabolique de CYP3A4 mais n’a pas d’impact dans le métabolisme des substrats. Quel est sa particularité?

Answer 19

Il est en DL avec CYP3A5*1

Question 20

Nom de l’enzyme auxiliaire donnant des électrons pour la famille CYP, et numéro d’allèle muté

Answer 20

POR*28

Question 21

Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans l’intestin

Answer 21

Expression PgP – -> absorption des médicaments ++ -> [] sang ++ -> dose ++ pour homo WT pour obtenir la même exposition systémique

Question 22

Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans les reins

Answer 22

Expression – -> excrétion du médicament – -> accumulation du médicament au niveau rénal -> néphrotoxicité (risque ++ pour homo allèle muté)

Question 23

Effets des génotypes CYP3A4 et A5 sont-ils dépendants ou indépendants?

Answer 23

Indépendants

Question 24

Tacrolimus et POR28. Patient qui exprime CYP3A5 et allèle variant POR28. Quelle conséquence sur sa dose requise de tacrolimus par rapport à WT WT?

Answer 24

Besoin de dose 25% plus élevée

Question 25

Effet de POR*28 chez les personnes n'exprimant pas CYP3A5?

Answer 25

Aucun

Question 26

Effet des SNPs PgP sur la PK du tacrolimus

Answer 26

Lien soupçonné mais incertain

Question 27

Pourquoi l'expression de CYP3A5 dans les reins pourrait-elle jouer un rôle protecteur?

Answer 27

Elle pourrait limiter l'exposition des cellules rénales aux inhibiteurs de la calcineurine et ainsi éviter le développement de dysfonction rénale

Question 28

Pourquoi peut-il être pertinent de génotyper l'organe transplanté (rein) avant la prise de cyclosporine?

Answer 28

Il y a un risque de néphrotoxicité avec allèles variants ABCB1 et l'exposition au médicament

Question 29

Greffe hépatique. Influence du génotype du donneur vs receveur lors de la prise de tacrolimus

Answer 29

Receveur: tacrolimus métabolisé majoritairement dans le foie dans la phase aigue le temps que l'organe transplanté prenne son rôle Donneur: par la suite, le foie reprend son rôle de métaboliseur et il est donc important de connaître le génotype du donneur

Question 30

On a fait une étude sur l'optimisation de la dose initiale de tacrolimus en fonction du l'utilisation d'un test de génotypage de CYP3A5. A-t-on observé un effet au niveau clinique?

Answer 30

Non, pas vraiment, pas d'effet significatif sur le rejet ou la survie avec l'utilisation du génotypage

Question 31

Est-il recommandé de génotyper CYP3A5 dans les transplantations? Pourquoi?

Answer 31

Non, car l'effet est limité aux paramètres PK, et il n'y a pas d'évidence d'amélioration clinique avec l'utilisation du génotypage.

Question 32

Fait-on un génotypage systématique pour les polymorphismes CYP3A et PgP lors de la prise d'inhibiteurs de la calcineurine?

Answer 32

Non

Question 33

Inhibiteurs de TOR (sirolimus). De quoi sont-ils les substrats et par quoi sont métabolisés?

Answer 33

Substrats de Pgp Métabolisés par CYP3A dans l'intestin et le foie

Question 34

A-t-on trouvé des associations entre les polymorphismes ABCB1 (3435C>T) et CYP3A5 et les ratios C/D pour le sirolimus?

Answer 34

CYP3A5: ratio C/D sign. + élevé chez les patients homozygotes *3 ABCB1: aucune différence

Question 35

Citer 2 anti-prolifératifs

Answer 35

Mycophénolate mofétil (MMF) Azathioprine

Question 36

Quel est l'effet de MMF au niveau des lymphocytes?

Answer 36

MMF inhibe IMPDH -> diminution du pool du guanine -> inhibition synthèse ADN -> prévient prolifération des lymphocytes T

Question 37

Quelle est la forme active de MMF?

Answer 37

MFA

Question 38

Pour quel isoforme de IMPDH le MPA a-t-il le plus d'affinité?

Answer 38

IMPDH2 (5x)

Question 39

Conséquence du niveau d'activité basal d'IMPDH (variabilité inter-individuelle) sur le risque de toxicité et de rejet lors de la prise de MMF

Answer 39

Si la personne a un niveau d'activité bas, elle présente un plus grand risque de toxicité avec le MPA, et si la personne a un niveau élevé, elle est plus à risque de rejet

Question 40

SNP dans IMPDH2 et prise de MMF. Conséquence sur le risque de rejet

Answer 40

Risque ++ de rejet car diminution de l'effet anti-prolifératif du MPA

Question 41

À part IMPDH, y a-t-il d'autres polymorphismes qui jouent un rôle dans l'efficacité/toxicité du MPA? Si oui, exemple de gène? Les évidences sont-elles claires?

Answer 41

Oui, par exemple UGT1A9 et UGT1A8, qui métabolisent le MPA, et MRP2 et OATP La contribution des allèles variants à la réponse au tx est limitée et conflictuelle

Question 42

Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT réduite ou déficiente?

Answer 42

Accumulation de 6-TGN actif et immunosuppresseur mais aussi cytotoxique -> myélotoxicité

Question 43

Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT très élevée?

Answer 43

Non-réponse au tx et taux élevés de 6-MMP pouvant causer une hépatotoxicité

Question 44

Ajustement physiologique pour TPMT en fonction du génotype. Quelle dose donner aux patients hétérozygotes et homozygotes mutés

Answer 44

1 allèle variant: 30 à 70% de la dose standard 2 allèles variants: 10% de la dose standard, 3x semaine

Question 45

TPMT représente-t-il la seule cause de myélotoxicité?

Answer 45

Non, possible implication de NUDT15

Question 46

Quel est le lien entre l'état de santé (en santé vs sepsis) et le métabolisme du médicament antipyrine? L'étude a été faite chez des enfants

Answer 46

Patient en santé -> clairance du médicament ++ Sepsis -> demi-vie plus longue et clairance plus faible