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Flashcards in Trastornos de la trasmisión neuromuscular Deck (23)
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1

elementos de la union neuromuscular

Ach

canales de calcio activados por voltaje presinapticos

canales ionicos activados por Ach (RAC) postsinapticos

canales de sodio activados por voltaje postsinapticos: contracción

colinesterasa

canales de potasio activados por voltaje presinapticos que restaura el potencial de membrana en reposo

2

causas de trastornos de la union neuromuscular

defectos de la liberacion de Ach

la respuesta postsinaptica a la Ach,

el numero o sensibilidad a los canales de Na activados por voltaje

cambios morfologicos de los componentes presinapticos o postsinapticos o de la lamina basal entre ellos

autoinmunidad y toxinas entre algunos

3

miastenia grave: epidemiologia

trastorno mas frecuente de trasmicion NM

prevalencia de 15/100mil en paises occidentales

todas las razas, a cualquier edad apartir del año, con un pico en la 3 decada

ancianos 5/100mil en mayores de 70a

la forma neonatal afecta a 1/8 bebes de madres con la enfermedad  contra la cinasa
específica del músculo (MuSK)

4

miastenia grave: fisiopatologia

la respuesta postsinaptica a la ach se reduce de modo que no alcanza el umbral de activacion del potencial de accion muscular, sobre todo con actividad repetida 

reduccion de la amplitud del potencial de accion muscular compuesto durante la estimulacion nerviosa repetitiva perdida de RAC funcionales y lesion morfologica de la membrana, en la mayoria debido a anticuerpos vs RAC o cinasa especifica de musculo 

En pacientes con anticuerpos para otras proteínas
postsinápticas, como MuSK y la proteína 4 asociada al receptor de lipoproteínas de baja densidad (Lrp4), la fisiopatología implica diferentes mecanismos que aún no se entienden completamente.

Normalmente si se secciona el nervio el musculo responde con incremento de RAC que cambian a fenotipo fetal, si la actividad del musculo disminuye el nervio motor intenta compensar con incremento de la liberacion de Ach y mayor sintesis de RAC por la fibra muscular

 

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miastenia grave: patogenia

autoinmunitaria mediada por anticuerpos, asociada a otras enfermedades de este tipo (mas de tipo tiroideas)

HLA B8, DR3

3 mecanismos principales

inhibicion directa de la union de ACH al receptor

formacion de complejos RAC-anticuerpo que se interiorizan y degradan en la fibra muscular

la mayoria de anticuerpos IgG1 se une y activa al complemento con activacion del MAC con destruccion de la membrana Postsinaptica

anomalias timicas, suele ser hiperplasico en la miastenia grave de inicio precoz, con infiltrados de linfocitos B y T, similares a centro germinal, tambien existen Lc B que expresan inmunoglobulina de superficie especifica para los RAC, y celulas mioides "seudo musculares" que tienen RAC, sirven de estimulo 

en la MG de inicio tardio el timo es normal para la edad, tambien en MG sin anticuerpos, sobre todo en pacientes con anticuerpos vs cinasa especifica del musculo, sin embargo en pacientes sin ambos anticuerpos suele haber una hiperplasia timica  caracteristica

Timoma: cerca de 10% -15% de los pacientes miasténicos y casi siempre se asocian con anticuerpos RACh. Corresponden principalmente con los tipos B1 y B2de la OMS, y se caracterizan por timocitopoyesis activa (es decir, capacidad para promover la maduración y exportación de linfocitos T).
Las células epiteliales del timoma expresan antígenos musculares y subunidades del RACh. generalmente en la mediana edad.

Aproximadamente el 40% de los pacientes con anticuerpos RACh negativos tienen anticuerpos para MuSK, una tirosina cinasa muscular que se expresa específicamente en la unión neuromuscular y tiene una función crucial en la formación y mantenimiento
de la membrana postsináptica. son predominantemente IgG4 y no activan el complemento, por lo que aún no está claro
cómo estos anticuerpos causan la fisiopatología neuromuscular.

Un pequeño número de pacientes con anticuerpos RACh y MuSK negativos tienen anticuerpos séricos para Lrp4.

MuSK se activa por la agrina secretada por el nervio a través de su correceptor Lrp4; la fosforilación y dimerización de MuSK induce una cascada de señal intracelular que conduce a la agregación de los RACh.


 

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MG manifestaciones clinicas

debilidad muscular indolora que aumenta con el uso muscular y mejora tras el reposo

Puede debutar después de una infección. La debilidad establecida puede incrementarse con la ansiedad, con las infecciones o con la menstruación.

muchas veces comienza en los musculos oculares (dipliopia o ptosis) mas asimetrica

afectar musculos bulbares o de las extremidades

y varia en cuento a distribucion y gravedad de un dia a otro o de una semana a otra, suele ser peor por la tarde

debilidad de musculos faciales, dificultad para cerrar los ojos, sonrrisa en gruñido, dificultad para masticar, rinolalia, disartria que empeora al seguir hablando, disfagia, caida de la cabeza y reduccion de movimientos de la lengua

afeccion proximal principalmente, caida al caminar, debilidad de la extension del codo, etc.

afeccion de los musculos respiratorios menos habitual, disnea en decubito supino (diafragma)

atrofia infrecuente

hiperreflexia tendinosa

 

 

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Mg subtipos

MG ocular:  se limita a los músculos extraoculares.

Si se mantiene localizada durante al menos 2 años es improbable una generalización posterior.
Las concentraciones de anticuerpos contra el RACh suelen ser bajas y en alrededor del 50% de los casos son indetectables.

El timoma es infrecuente en este grupo. 

Los factores fisiológicos o la accesibilidad de las uniones neuromusculares de los músculos
oculares a los factores circulantes pueden hacerlos
especialmente vulnerables a los anticuerpos en la miastenia grave.

 

MG generalizada con anticuerpos Vs AChR

3 subgrupos clínicos.

La MG de inicio precoz más en mujeres con una asociación estrecha con el haplotipo HLA-A1,
-B8 y -DR3.
 Timo hiperplásico. Los títulos del anticuerpo contra el RACh suelen estar elevados y disminuyen en grados variables después de un tratamiento satisfactorio, como la timectomía.
La MG de inicio tardío más con el envejecimiento
de la población y, cuando aparece con debilidad
bulbar
, puede confundirse con ELA o EVC del tronco
del encéfalo. Los hombres  con más frecuencia.
La miastenia grave asociada a timoma  
requiere la realización de timectomía u otro tratamiento antitumoral específico. La mayoría de los pacientes con timomas y miastenia grave se diagnostican entre los 30 y los 60 años.

 

MG con Ab contra la cinasa específica del músculo
 el 15% de los pacientes
miasténicos con síntomas generalizados no tienen anticuerpos RACh detectables. Un 40% de estos individuos tienen anticuerpos para MuSK. 
en mujeres más jóvenes; debilidad muscular ocular, bulbar, cervical y respiratoria predominante, mayor frecuencia de atrofia muscular facial y lingual.

 

MG sin Ab contra el receptor de acetilcolina
ni la cinasa específica del músculo

suelen desarrollar una forma grave, suelen responder bien al tratamiento, tienen anticuerpos Lrp4. No se ha encontrado asociación
de estos anticuerpos con el timoma.

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Mg diagnostico

se basa en las características clínicas, las pruebas serológicas para anticuerpos específicos, la electromiografía (EMG) , la respuesta clínica a fármacos anticolinesterásicos.  Se precisan pruebas de imagen mediastínicas para excluir un timoma, especialmente en pacientes con anticuerpos RACh.

Tanto los anticuerpos RACh como los MuSK son muy específicos, y aún no está claro si las pruebas para anticuerpos Lrp4 o anticuerpos RACh agrupados.

La anomalía electrofisiológica consiste en un decremento anormalmente grande (> 10%) de la amplitud del potencial de acción muscular compuesto con la estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia (3 Hz) o el aumento del jitter (variabilidad de la contracción muscular) en la EMG de fibra única

El edrofonio intravenoso, un inhibidor de la colinesterasa de corta duración de acción, mejora de forma transitoria la debilidad miasténica, dosis de prueba de 2 mg por vía intravenosa, seguida 30 s después por 6-8 mg si no se han producido efectos adversos. Las dosis equivalentes en los niños son de 20 µg/kg de dosis de prueba, seguidos de 60-80 µg/kg. Una prueba farmacológica alternativa en adultos es una dosis única de neostigmina subcutánea o intramuscular (1-2,5 mg) o de piridostigmina oral (60 mg).

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MG diagnostico diferencial

Los síndromes miasténicos congénitos considerarse en los pacientes que tienen evidencia clínica y EMG de miastenia, pero son seronegativos en los análisis de anticuerpos.

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton casi siempre debuta con dificultad para caminar; los síntomas oculares son infrecuentes.
El inicio de la afectación de los músculos oculares que caracteriza al síndrome de Miller-Fisher es más rápido de lo habitual en la miastenia grave y se asocia con anticuerpos GQ1b.

La miopatía mitocondrial puede mostrar signos similares a los de la miastenia grave (p. ej., ptosis
asimétrica y limitación de los movimientos oculares)
y puede haber unincremento del jitter en el EMG de fibra única, pero este trastorno y la distrofia oculofaríngea pueden distinguirse de la miastenia grave por la debilidad no fluctuante y mediante la biopsia muscular.
En la neurastenia y el síndrome de fatiga crónica,
las pruebas de laboratorio para la miastenia grave
son negativas.

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MG tratamiento

La mayoría de los pacientes con anticuerpos contra el RACh responde a la piridostigmina oral, 30-60 mg, cuatro o cinco veces al día; en los pacientes con enfermedad leve, esta dosis puede ofrecer un control adecuado de los síntomas.

Las dosis superiores a 90 mg pueden causar efectos secundarios gastrointestinales, retortijones y diarrea, que pueden controlarse con bromuro de propantelina oral (15 mg) o loperamida (2 mg). Los pacientes con anticuerpos contra MuSK suelen tener una respuesta insatisfactoria.

Miastenia grave neonatal
La piridostigmina (3-5 mg) puede administrarse cada 4 h hasta alrededor de 1 h antes de una toma.

Miastenia ocular
En la diplopía puede ser útil en ocasiones el uso de prismas. mejoran mediante el tratamiento con dosis bajas de prednisona (p. ej., 5 mg en días alternos), con incrementos de 5 mg a intervalos semanales hasta que los síntomas se controlan por completo o hasta alcanzar una dosis techo (p. ej., 1 mg/kg).  Cuando se establece la remisión, la dosis puede reducirse lentamente (p. ej., 5 mg a intervalos de 2 semanas) hasta que los síntomas recidiven y, a continuación, ajustarla al alza para definir la dosis mínima eficaz.  u otros inmunosupresores

Timoma
El timoma generalmente es indicación de cirugía, pero la extirpación del tumor no suele mejorar la debilidad muscular.

Miastenia grave no timomatosa generalizada
Cuando los síntomas generalizados no se controlan adecuadamente con piridostigmina, a menudo se recomienda una timectomía incluso en los pacientes sin timoma, especialmente en los menores de 50 años de edad.

El tratamiento inmunodepresor con prednisona generalmente se administra en las fases iniciales debido a su efecto de latencia corta. La mayoría de los pacientes responden a prednisona en días alternos, comenzando con una dosis baja (p. ej., 10 mg cada 2 días) y aumentando 5-10 mg por dosis hasta 1-1,5 mg/
kg. Puesto que en el inicio la prednisona puede exacerbar temporalmente la enfermedad, los pacientes se manejan mejor en el hospital, especialmente si tienen afectación muscular bulbar o respiratoria. Cuando se establece la remisión, puede reducirse hasta 5-10 mg cada 2 semanas (o más lentamente) hasta la dosis mínima eficaz.

Para el tratamiento a largo plazo en pacientes que no responden satisfactoriamentea la prednisona o que necesitan altas dosis de mantenimiento se requieren otros fármacos inmunodepresores.

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MG pronostico

el pronóstico no es tan bueno en los pacientes con timoma invasivo, que tienen una frecuencia de supervivencia a los 5 años de aproximadamente un 80%, o con carcinomas tímicos, con una frecuencia de supervivencia a los 5 años de solo alrededor del 40%.

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Sx miastenico Lamber-Eaton 

difinicion y epidemiologia

El síndrome miasténico de Lambert-Eaton, que es un trastorno infrecuente que afecta a todas las razas, tiene formas paraneoplásicas y no paraneoplásicas. La incidencia de la forma paraneoplásica es más alta

El tumor asociado generalmente es un cáncer pulmonar de células pequeñas (aproximadamente
el 2%
de los pacientes con cáncer pulmonar de células pequeñas desarrollan síndrome miasténico
de Lambert-Eaton), y más infrecuentemente un linfoma.
La forma no paraneoplásica se asocia con
HLA-A1, B8 y DR3
, como en la miastenia grave de inicio precoz.

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Sx miastenico Lamber-Eaton 

Biopatologia

Trastorno presináptico mediado por anticuerpos, que se caracteriza por la liberación de un menor número de cuantos de acetilcolina (vesículas) con cada impulso nervioso. Por consiguiente, los potenciales
de placa terminal registrados en biopsias de músculo intercostal tienen una amplitud mucho menor. Durante la estimulación nerviosa repetitiva a frecuencias altas, la amplitud del potencial de placa terminal aumenta, probablemente debido a la acumulación de calcio en el terminal del nervio motor, lo que incrementa la  liberación de acetilcolina.

los anticuerpos se unen a la terminación nerviosa presináptica en las zonas de liberación de acetilcolina, y parecen actuar principalmente creando enlaces cruzados con los canales de calcio dependientes del voltaje, lo que conduce a su agregación e internalización. Los anticuerpos también interfieren en la liberación del transmisor a partir de las neuronas posganglionares parasimpáticas y simpáticas, lo que proporciona una explicación para la disfunción autónoma observada en pacientes.

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Sx miastenico de Lamber-Eaton

manifestaciones clinicas

 Debutan con dificultad para caminar. La marcha presenta un balanceo característico. La debilidad de los músculos oculares, bulbares y respiratorios es menos habitual que en la miastenia grave.
Esta debilidad afecta de forma predominante a los músculos proximales, que pueden mostrar un aumento de la fuerza durante los primeros segundos de una contracción máxima.
Los reflejos aparecen ausentes o deprimidos, pero pueden incrementarse después de 10 s de contracción muscular máxima (potenciación
postetánica)
.
Los síntomas autónomos tales como sequedad de boca, estreñimiento y disfunción eréctil

Puede presentarse ataxia cerebelosa en asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas.

Los pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton no paraneoplásico pueden tener otras enfermedades autoinmunitarias, sobre todo vitíligo.

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Sx miastenico de Eaton-Lambert

Diagnostico

en las características clínicas, en un análisis sérico positivo para los anticuerpos contra el canal de calcio activado por el voltaje y en los signos típicos en el EMG. Los anticuerpos específicos para el subtipo α1A (P/Q) de canales de calcio activados por el voltaje se detectan en el 90% de los paciente, pueden no responder de forma convincente al edrofonio intravenoso.

En el EMG, la amplitud del potencial de acción muscular compuesto en reposo está reducida. Disminuye aún más durante la estimulación nerviosa repetitiva de baja frecuencia, pero aumenta aproximadamente más del 100% inmediatamente después de 10 s de una contracción voluntaria del músculo o durante la estimulación nerviosa de
alta frecuencia (40 Hz). 

Pruebas para deteccion tumoral

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Sx miastenico de Eaton-Lambert

Diagnostico diferencial

La intoxicación botulínica provoca un bloqueo de la liberación presináptica del transmisor en la unión neuromuscular, así como cambios en el EMG similares a los observados en el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. El botulismo se detecta por el hallazgo de la toxina en el suero, o de la bacteria Clostridium botulinum en la herida o en las heces.
Las miopatías pueden simular un síndrome miasténico de Lambert-Eaton desde el punto de vista clínico, pero no existen cambios autónomos, los hallazgos del EMG son distintos y la biopsia muscular muestra anomalías.

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Sx miastenico de Lamber Eaton 

Tratamiento y pronostico

La plasmaféresis produce mejoría clínica en unos pocos días en los pacientes con enfermedad aguda, y la mayoría de ellos responden a fármacos inmunodepresores o al tratamiento con inmunoglobulina intravenosa.
El tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (1 g/kg durante 2 días) mejora la fuerza, con una disminución asociada del anticuerpo específico.  

El tratamiento del tumor específico a menudo conduce a una mejoría del trastorno neurológico.

La mayoría de los pacientes responden al tratamiento sintomático con 3,4-diaminopiridina (10-20 mg cuatro veces al día).

En pacientes con debilidad grave puede requerirse tratamiento inmunodepresor con prednisona, azatioprina o ciclosporina, usando dosis similares a las prescritas para la miastenia grave. El rituximab se ha usado en algunos pacientes con debilidad grave.

El pronóstico depende sobre todo de la malignidad asociada.

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Neuromiotonia adquirida

DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA
La neuromiotonía, o síndrome de Isaacs, es un trastorno infrecuente que se caracteriza sobre
todo por mioquimia (contracciones musculares
ondulantes espontáneas) 
que pueden ser intermitentes o continuas y que pueden
producirse durante el sueño o la anestesia general.
Se debe a una hiperexcitabilidad de los nervios
motores
. Una variante más leve, el síndrome
de calambres-fasciculación
, es más frecuente.
BIOPATOLOGÍA
La neuromiotonía puede asociarse a otras enfermedades autoinmunitarias o a otros autoanticuerpos y el análisis del líquido cefalorraquídeo puede mostrar bandas oligoclonales. En alrededor del 15% de los pacientes es paraneoplásica, por lo general asociada a un timoma y de forma menos frecuente a un cáncer pulmonar. A veces, se produce después de una infección o reacciones alérgicas y en estos casos puede mejorar espontáneamente en el transcurso de semanas a meses.
En la neuromiotonía, la hiperexcitabilidad del nervio periférico está causada por disfunción del canal de potasio dependiente del voltaje (Kv1) cuya activación
a unos milisegundos de la despolarización del nervio limita la despolarización pospotencial y evita la generación de descargas repetitivas.
En la neuromiotonía autoinmunitaria, los anticuerpos patógenos pueden inducir pérdida de canales de
potasio dependientes del voltaje y a menudo se dirigen contra la proteína 2 asociada a contactina, que se requiere para la agregación de los canales Kv1 en las regiones yuxtaparanodulares.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La presentación clínica es variable, pero puede consistir en rigidez muscular, calambres, mioquimias,
fasciculaciones, seudomiotonía
(p. ej., incapacidad
para la relajación después de cerrar el puño) y debilidad. Es frecuente hiperhidrosis.

En el síndrome calambre-fasciculación, los síntomas son más leves y en su mayoría inducidos por el ejercicio. Algunos pacientes tienen síntomas sensitivos, como dolor de tipo neuropático, u otros menos graves, como parestesias, disestesias y entumecimiento; y unos pocos presentan signos autónomos o del sistema nervioso central con encefalopatía que se manifiestan con insomnio,
alucinaciones, delirios y  alteraciones del ánimo (síndrome de Morvan).
DIAGNÓSTICO
La EMG muestra descargas espontáneas de la unión motora: descargas diferenciadas de dobletes, tripletes o multipletes con alta frecuencia intradescarga (40-300 por  segundo), descargas continuas más largas y contracción postactivación. Muchos pacientes tienen anticuerpos séricos  para el complejo del canal de potasio dependiente del voltaje (canal Kv1 y proteínas  asociadas), predominantemente para la proteína 2 asociada a contactina.
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
La neuromiotonía puede mejorar con el uso de anticonvulsionantes, como la carbamacepina (hasta 800-1.000 mg/día), difenilhidantoína (hasta 300 mg/día) o lamotrigina (hasta 100 mg/día), que reducen la función del canal de sodio y disminuye la hiperexcitabilidad de los nervios.

La plasmaféresis y las inmunoglobulinas intravenosas utilizando la misma pauta que en la miastenia grave,

pueden mostrar una mejoría a corto plazo.
Los inmunodepresores (como para la miastenia
grave) son eficaces en algunos pacientes.
La neuromiotonía suele ser una enfermedad
monofásica que puede tratarse con éxito
mediante medidas terapéuticas sintomáticas e inmunomoduladores.
El pronóstico es menos favorable si existe afectación del sistema nervioso central, que puede asociarse con timomas invasivos.

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Sindrome miastenicos congenitos

Los síndromes miasténicos congénitos son trastornos hereditarios  derivados de mutaciones de los genes que codifican proteínas claves en la unión neuromuscular. En el Reino Unido su prevalencia es al menos de seis casos por millón de personas.

Los síndromes miasténicos congénitos se clasifican por la localización de la proteína mutada: presinápticos, sinápticos o postsinápticos. Los trastornos postsinápticos son más frecuentes y afectan sobre todo al gen de la subunidad ε del RACh. Debido a ello, esta subunidad es sustituida por la subunidad γ del RACh alrededor del momento del nacimiento y los lactantes tienen un desarrollo normal, pero presentan debilidad al final del  embarazo y en el período neonatal. La supervivencia depende de la expresión continuada de la  subunidad γ.

La deficiencia de RACh también puede derivar de defectos en el gen de la rapsina, una proteína citoplásmica necesaria para la agregación de los RACh en la unión neuromuscular.

Los cambios de nucleótidos simples en los genes de cualquiera de las subunidades del RACh pueden afectar a la afinidad por la acetilcolina y la eficacia como compuerta, y llevar, por tanto, a defectos cinéticos. En el síndrome del canal rápido (recesivo), la apertura del RACh es anormalmente breve, mientras que en el síndrome del canal lento (dominante) ocurre lo contrario, el canal se abre durante un período prolongado produciendo acumulación subsináptica de cationes y cambios degenerativos con pérdida de RACh.
Las mutaciones en el gen COLQ, que da lugar a la cola de colágeno que ancla la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica, son menos frecuentes. La ausencia de acetilcolinesterasa es responsable de una reducción de la liberación cuántica y de la exposición continua de la membrana postsináptica a acetilcolina, lo que conduce, por tanto, a sobrecarga catiónica y degeneración de los pliegues de la unión.

Las mutaciones de colina acetiltransferasa, la enzima responsable de la síntesis de acetilcolina, no siempre llevan a disfunción en reposo; sin embargo, durante la actividad repetitiva disminuye la cantidad de acetilcolina en cada paquete, con el consiguiente fallo de la transmisión neuromuscular.

Las mutaciones de DOK7 causan una «sinaptopatía»,
con uniones neuromusculares simplificadas,  pequeñas. Dok-7 se une a MuSK, y se piensa que las mutaciones alteran la señal que mantiene la estructura sináptica.

otras mutaciones menos frecuentes

Las manifestaciones clínicas pueden oscilar desde la muerte fetal en casos graves hasta síntomas leves que aparecen en la edad adulta. Aunque la mayoría de los casos debutan en la etapa de lactancia
con ptosis, hipotonía y dificultades para la alimentación y la respiración, los patrones ligeramente
distintos de debilidad muscular aportan pistas que apuntan a cuál es el gen implicado.

Debe considerarse un síndrome miasténico cuando los síntomas son evidentes en el nacimiento o en el inicio de la lactancia y están afectados otros familiares. Sin embargo, los antecedentes familiares negativos no excluyen el diagnóstico, y en el síndrome del canal lento y las mutaciones de rapsina y DOK7 el inicio puede ser más tardío.

La alteración de la transmisión neuromuscular puede detectarse por el decremento en la respuesta a la estimulación nerviosa repetitiva y el aumento del jitter en la EMG de fibra única.
El análisis genético es esencial para confirmar el diagnóstico y ayudar al tratamiento, pronóstico y asesoramiento

Muchos de los síndromes miasténicos congénitos responden a los inhibidores de acetilcolinesterasa, como los que se usan en la miastenia grave, y a 3,4-diaminopiridina (1 mg/kg/día dividido en cuatro dosis). 

Aunque los trastornos congénitos pueden ser mortales en la etapa de lactancia, por lo general debido a episodios de apnea durante las infecciones, la mayoría tienden a ser no progresivos o incluso pueden mejorar durante la adolescencia o la vida adulta. Las excepciones son el síndrome del canal lento y la deficiencia de acetilcolinesterasa, que, debido a la excesiva activación del RACh, pueden asociarse a cambios degenerativos progresivos de la placa motora, aunque este riesgo se mitiga en gran medida con el tratamiento.

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