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Neurogénétique > Troubles du mouvement > Flashcards

Troubles du mouvement Flashcards

1
Q

Quelles sont les trois catégories de troubles du mouvement ?

A
  1. Pauvreté de mouvements : syndrômes akynétiques, hypokinétiques, bradykinétiques (parkinsonisme)
  2. Excès de mouvements : saccadés (myoclonies, tics, chorées) ou non-saccadés (dystonie, tremblements)
  3. Problèmes de coordination : ataxies
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Q

Vrai ou Faux

Les troubles du mouvement sont faciles à diagnostiquer.

A

Faux. Présentation complexe et variable avec des présence de problèmes psychiatriques + aucun biomarqueur pour la majorité des maladies.

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3
Q

Expansion des séquences répétées

Quelle est la fonction ?

A

Rôle structurel dans le repli du génome.

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4
Q

Expansion des séquences répétées

Quels sont les différents types ?

A

Répétitions terminales
Tandem : ADN satellite, microsatellites (1-10 nucléotides), minsatellites (>10 nucléotides)
Répétitions intercalées : éléments transposables

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5
Q

Expansion des séquences répétées

Quelle est leur plus grande caractéristique?

A

Instabilité
10-3 à 10-6 (taux de mutations) / génération cellulaire

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6
Q

Expansion des séquences répétées

Quels sont les mécanismes proposés pour leur instabilité ?

A

Glissement durant la réplication
Recombinaison

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7
Q

Expansion des séquences répétées

Quels sont des facteurs influençant l’instabilité ?

A

Taille : plus l’expansion est longue, plus elle est instable
Pureté : présente d’impuretés brisant la perfection de la séquence stabilise grandement l’expansion (ex répétitions CA brisé par CG, alors CG stabilise l’expansion)

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8
Q

Expansion des séquences répétées

Quels sont leurs mécanismes pathophysiologiques?

A
  • Perte de fonction du gène contenant la répétition
  • Gain de fonction dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyglutamine
  • Gain de fonction dû à la production d’ARN contenant une séquence CUG
  • Gain de fonction dû à la production d’une protéine contenant une séquence polyalanine
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9
Q

Expansion des séquences répétées

La majorité des expansions sont automosiques récessifs.

Vrai ou faux

A

Faux. Majorité autosomique dominant avec quelques liés à l’X et moins autosomique récessifs.

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10
Q

Expansion des séquences répétées

Comment sont-elles détectées ?

A
  • PCR : expansions courtes
  • Southern blot : expansions longues
  • Limites dans le séquençage de nouvelle génération : mismatchs rapportés jusqu’à 50 pb, tailles de séquences lues augmentées, nouvelles méthodes en développement, limiter dans sa capacité à mesurer de longues expansions.
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11
Q

Expansion des séquences répétées

Où sont trouvées ces expansions ?

A
  • Régions codantes : vont causer maladies polyglutamine ou polyalanine
  • Régions introniques (majorité des SCA)
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12
Q

Expansion des séquences répétées

Expliquer le phénomène d’anticipation.

A

Au sein d’une même famille, la maladie tend à être plus sévère dans les générations subséquentes en raison de l’instabilité des expansions (leur taille tend à augmenter d’une génération à l’autre). Si les parents sont porteurs, l’enfant peut avoir la maladie par exemple (biais parental).

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13
Q

Chorée de Huntington

Manifesation clinique

A

Atteinte motrice
* Précoce : mouvements oculaires, hyperréflexie
* Avec progression : Chorée
* Atteinte extrapyramidale : dystonie, parkinsonnime, bradykinésie

Atteinte cognitive (Souvent inaperçue au début)
* Généralement précoce
* Fonctions langagières et visuo-spatiales préservées
* Atteinte des circuits fronto-striés : désorganisation, impulsivité, planif+jugement, mémoire visuelle et vebrale, concentration et attention, ralentissement psychomoteur avec apathie, multi-tâche

Atteinte psychiatrique
* Dépression
* Anxiété
* Irritabilité
* Obsession et compulsion
* Hypomanie

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14
Q

Chorée de Huntington

Mode de transmission

A

Autosomique dominante

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15
Q

Chorée de Huntington

Type de variante pathogène

A

Expansion CAG dans le gène HTT codant pour la protéine huntingtin.
Pénétrance varie en fonction du nombre de répétitions de l’expansion :
* < 28 : Normal
* 29-35 : Porteur mais pas de phénotype maladie, risque pour génération subséquente
* 36-39 : Plusieurs mais pas tous vont développer la maladie, la génération subséquente est égalament à risque (pénétrance incomplète)
* > 40 : Tous ont ou vont développer la maladie (pénétrance complète)

Corrélation entre le nombre de répétition et le début de la maladie :
- Taille de l’expansion explique 50-70% de la variation dans l’âge de début : plus le nombre de répétitions augemente, plus l’âge médian de début de maladie diminue
- Expansion ne prédit pas le phénotype ni la sévérité, seulement si le début sera précoce ou pas.

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16
Q

Chorée de Huntington

Physiopathologie

A

Gain de fonction toxique (maladie polyglutamine)
Dominant négatif
Dysfonction secondaire : dysrégulation transcriptionnelle, anomalies du repli des protéines, anomalies de dégradation des protéines
(Fonction de la protéine malcomprise : transport vésiculaire, ancrage du cytosquelette, transport neuronal, trasmission synaptique, cytoprotection, régulation de la transcription?)

17
Q

Chorée de Huntington

Phénomène d’anticipation

A

Expansion intergénérationnelle : contraction (18%), expansion (52%)
Intervalle de perte de 4 à gain de 7 (dans 90% des cas)
Transmission maternelle : variabilité de 7 (moyenne de 0)
Transmission paternelle : moyenne de 4

18
Q

Chorée de Huntington

Types d’approches thérapeutiques à l’étude

A

Oligonucléotides anti-sens (ASO) (mécanismes d’action : dégradation de l’ARNm via ARNase H, blocage stérique de la liaison au ribosome, modulation de l’épissage)
Thérapie génique médiée par un virus (livraison de la protéine saine)
Édition génomique (élimination d’une séquence mutée et remplacement par une séquence normale)

19
Q

Ataxies cérébelleuses

Variabilité géographique de la prévalence

A

Types d’ataxies très répartis mondialement.
Exemples
* Machado-Joseph, SCA3 : prévalence portugaise
* Ataxie de Friedreich : prévalence Charlevoix-Saguenay

Les types d’ataxies les plus répendus sont SCA2, SCA3 et SCA6

20
Q

Ataxies cérébelleuses

Mécanismes physiopathologiques les plus courrants

A

Friedreich’s ataxia : expansion intronique inhibant la transcription de la frataxin (taille de l’expansion corrélée à la suppression des niveaux de frataxin et la sévérité du phénotype), protéine a normalement une fonction dans la stabilisation des clusters Fe-S et génération des radicaux libres dans le génome nucléaire.

Ataxie télangiectasie : gène ATM a normalement un rôle dans la réponse aux bris d’ADN double-brin donc cause peut-être une perte accelée des télomères (susceptibilité aux cancers)

21
Q

Ataxie de Friedreich

Manifestations cliniques

A
  • Début variable mais généralement avant 25 ans
  • Ataxie progressive des membres et de la démarche (démarche spasmodique)
  • Souvent aréflexie des membres inférieurs
  • Perte sensorielle profonde
  • Réponses plantaires extenseures
  • Dysarthrie
  • Manifestations extra-neurologiques : squelettique (scoliose, pieud creux), cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique, arrythmies), endocrine (diabète), cécité, sourdité
22
Q

Ataxie de Friedreich

Type et localisation de la variante pathogène + transmission

A

Expansion GAA dans le premier intron du gène FXN codant pour frataxin (protéine mitochondriale encodée dans le génome nucléaire), résultant en une perte de fonction de cette protéine qui a un rôle dans la stabilisation des clusters Fe-S
Mode de transmission : Autosomique récessif (3% hétérozygote pour expansion + variante pathogène ponctuelle)

23
Q

Ataxie de Friedreich

Types d’approches thérapeutiques

A

Thérapie génique
Édition génomique

24
Q

Quels sont les défis de la thérapie génique

A
  • Livraison et activation : gène doit atteindre les bonnes cellules dans le bon tissus, activé à sa destination seulement et doit resté activé.
  • Réponse immunitaire : vecteur doit éviter le SI
  • Inactivation de gènes importants : gène doit s’insérer dans le génome cellulaire sans perturber un gène fonctionnel
  • Viabilité commerciale : maladies rares = coût de développément élevé

SNC : Cellules ne peuvent pas être traitées à l’extérieur du corps, livraison sur grand territoire, barrière hématoencéphalique

25
Q

Ataxies cérébelleuses

Associer les ataxies à leur gène associé.
* ARSACS (Ataxie spastique autosomique récessive de Charlevoix-Saguenay)
* AF (Ataxie de Freidreich)
* SCA3 (Ataxie spinocérébelleuse) | dominante
* ARCA1 (Autosomal recessive cerebellar ataxia)
* AT (Ataxie télangiectasie)

A
  • ARSACS - SACS
  • AF - FXN
  • SCA3 - ATNX3, expansion >52 CAG
  • ARCA1 - SYNE1
  • AT - ATM
26
Q

Ataxie cérébelleuse

Investigation génétique des ataxies

A

Via panels de séquence, recherche séparée des expansions et exomes
Exomes : permet d’indentifer des phénotypes inattendus, taux de succès meilleur en début enfance ou cax familiaux et/ou cosanguinité

27
Q

Ataxie cérébelleuse

Investigation génétique des ataxies

A

Via panels de séquence, recherche séparée des expansions et exomes
Exomes : permet d’indentifer des phénotypes inattendus, taux de succès meilleur en début enfance ou cax familiaux et/ou cosanguinité

28
Q

Maladie de Parkinson

Modes de transmission

A

Autosomiques dominants via alpha synucléine, LRRK2
Autosomiques récessifs via Parkin
Facteur de risque : GBA (associé sous forme récessive à la maladie de Gaucher à début précoce, incidence élevée de la maladie de Parkison dans les familles avec historique de la maladie de Gaucher)

29
Q

Parkinsonisme

Prévalence des différentes formes

A

Alpha-synucléine : Très rare. Surtout chez familles d’origine méditerranéenne
LRRK2 : La cause la plus fréquente dans la maladie de Parkinson idopathique
Parkin : Rare (61% des formes récessives juvéniles, extrêmement rare après 50 ans)

30
Q

Maladie de Parkinson

Pénétrance de LRRK2 et GBA

A

LRRK2
Pénétrance incomplète - Augmente avec l’âge
59 ans - 28%
69 ans - 51%
79 ans - 74%

**GBA **
Pénétrance incomplète - Augmente avec l’âge beaucoup plus lentement ; la plupart ne vont jamais exprimés le phénotype
50 ans - 7,6%
60 ans - 13,7%
70 ans - 21,4%
80 ans - 29,7%

Neurogénétique (5 decks)

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