UA 1-Introduction à la chimie thérapeutique-chapitre 1 et 2 Flashcards
study question in 1.7 after reviewing (160 cards)
1
Q
Le nombre d’électron de valence de P
A
5
2
Q
Le nombre d’électron de valence de S
A
6
3
Q
Différence d’électronégativité pour être une liaison covalente
A
<= 0,4
4
Q
Différence d’électronégativité pour être une liaison covalente polaire
A
0,4 < E < 1,7
5
Q
Différence d’électronégativité pour être une liaison ionique
A
non métal: >= 2
métal: >= 1,7
6
Q
Nombre stérique de sp2
A
3
7
Q
Le charge sur l’ion de Ba
A
2+
8
Q
Interactions non-covalentes entre les molécules du plus fort au moins fort
A
- Attractions électrostatiques
- Pont hydrogène
- interaction pi stacking
- Force de Van der Waals
- interactions de Keesom
- interactions de Debye
- force de dispersion de London
9
Q
Qui a une plus grande forces van der waals? hexane ou octane?
A
octane, car sa masse molaire est plus grande
10
Q
interactions entre un dipôle permanent ou ion et un dipôle induit
A
interaction de Debye
11
Q
Qu’est-ce que l’interaction de Keesom
A
Interaction entre 2 dipôles permanents ou un dipôle permanent et un ion
12
Q
Qu’est-ce que l’interaction pi-stacking?
A
interaction entre cycles aromatiques
13
Q
Quelle zone du benzene est riche en électron?
A
dans le cycle (C) et non les H
14
Q
4 formes de interactions pi-stacking
A
- sandwich (F sur un benzene)
- en forme de T
- parallels déplacés
- interactions benzene avec cation
15
Q
Effet d’augmentation de nombre d’interactiosn entre les molécules sur le point de fusion et d’ébuillition
A
augmenter
16
Q
La solubilité et la température de fusion et d’ébuillition dépendent de quelle propriété des molécules
A
interaction intermoléculaire
17
Q
Propriété des molécules qui affectent l’ADME (6)
A
- solubilité/miscibilité
- changement aux différents pH
- perméabilité à travers les membranes
- stabilité
- liaison avec les protéines
- lipo/hydrophile
18
Q
propriétés des molécules qui affectent la pharmacodynamie (2)
A
-affinité/sélectivité/chiralité
- effets hors cible/toxicité
19
Q
Dans quels cas une molécule est-elle soluble dans l’eau? (4)
A
- ionisable
- forme ponts d’hydrogène avec l’eau
- dipôle permanent
- portion non-polaire n’est pas trop volumineuse
20
Q
Est-ce que 2 liquides peuvent être partiellement miscible?
A
Non, propriété absolue et non en degré
Peuvent être miscible à n’importe quel ratio
21
Q
vrai ou faux, un grand pKa indique une acide fort
A
faux, acide faible
22
Q
Si le pH>pKa, quelle forme de l’acide est favorisée?
A
déprotonée (A-)
23
Q
Si le pH = 3, pKa = 5, quelle est la proportion de HA et de A- dans la solution?
A
Il y a 100x plus de HA que de A-
24
Q
NH3 et N(CH3)3, lequel est plus basique?
A
N(CH3)3 car alkyl est electron doneur
25
qu'est-ce que alcaloïdes?
molécule comportant un ou plusierus cycles azotés («ine»)
affecte le cerveau (médicamenteuse ou toxique)
26
qu'est-ce que LogP oct/eau indique?
caractère hydrophile/hydrophobe d'une molécule
27
vrai ou faux? plus la molécule est composée d'hydrocarbones, plus la molécule est lipophile
vrai
28
qu'est-ce que l'équation décrit? LogP = log( concentration du soluté dans l'octanol/concentration du soluté dans l'eau)
coefficient de partage P en log qui décrit la proportion entre le soluté dans l'octanol et dans l'eau
29
Qu'est-ce que 10^logP indique?
ratio de concentration de soluté dans l'octanol/concentration de soluté dans l'eau
30
Quand logP<0, le soluté est hydrophile ou hydrophobe?
hydrophile --> ne peut pas traverser la barrière hétéro-encéphalique
31
2 types d'isomère de structure
- de fonction
- de position (même fonction)
32
nom de isomère cis/trans
isomère géométrique
33
interactions intermoléculaires de alcène
- van der waals (London, Debye)
34
propriété hydrophilique d'alcène
hydrophobe
35
interactions intermoléculaires d'alcyne
- van der waals (London, Debye)
36
propriété hydrophilique d'alcyne
hydrophobe
37
interactions intermoléculaires d'arène sans N ou O
- van der waals (London, Debye)
- interaction π
38
propriété hydrophilique d'arène sans N ou O
hydrophobe
39
interactions intermoléculaires d'arène avec N ou O
- van der waals (Bebye, Keesom)
- pont H
40
interactions intermoléculaires halogénure
- van der waals (toutes)
41
propriété hydrophilique de halogénure
les deux dépendant de l'halogène
42
interactions intermoléculaires d'alcool
- van der waals (Debye, Keesom)
- pont H donneur (1)
- pont H accepteur (2)
43
propriété hydrophilique d'alcool
hydrophile
44
interactions intermoléculaires éther
- van der waals (Debye, Keesom)
- pont H accepteur (2)
45
propriété hydrophilique d'éther
hydrophile
46
interactions intermoléculaires aldéhyde
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteursp
47
propriété hydrophilique de aldéhyde
hydrophile
48
interactions intermoléculaires cétone
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
49
propriété hydrophilique de aldéhyde
hydrophile
50
interactions intermoléculaires acide carboxylique
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur ou électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
51
propriété hydrophilique d'acide carboxylique
hydrophile
52
dessine ester
-->
53
interactions intermoléculaires ester
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteur
54
propriété hydrophilique ester
hydrophile
55
dessine amide
-->
56
interactions intermoléculaires amide
- van der waals (debye, Keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur (0-2)
57
propriété hydrophilique amide
hydrophile
58
interactions intermoléculaires amine
- électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
- van der waals (debye, keesom)
- pont H donneur (0-3)
- pont H accepteur (1-0)
59
propriété hydrophilique de amine
hydrophile
60
dessine imine
-->
61
dessine amidine
-->
62
dessine guanidine
-->
63
interactions intermoléculaires imine, amidine, guanidine
- électrostatiques et ion-dipole (pH vs pKa)
- van der waals (debye, keesom)
- pont H
64
propriété hydrophilique de imine, amidine, guanidine
hydrophile
65
dessine thiol (mercaptan)
-->
66
interactions intermoléculaires thiol
van der waals (london, debye)
67
propriété hydrophilique de thiol
hydrophobe
68
dessine sulfonamide
-->
69
interactions intermoléculaires sulfonamide
- van de waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- pont H donneur (0-2)
70
propriété hydrophilique de sulfonamide
hydrophile
71
dessine triphosphate
-->
72
interactions intermoléculaires triphosphate
- van der waals (debye, keesom)
- pont H accepteurs
- électrostatique et ion-dipole (pH vs pKa)
73
propriété hydrophilique triphosphate
hydrophile
74
dessine pyridine
-->
75
dessine pyrrole
76
dessine indole
77
dessine imidazole
78
dessine pyrimidine
79
6 définitions/fonctions de médicament
- prévenir
- guérir (seule définition dans le passé)
- améliorer le pronostique
- corriger un facteur de risque
- modifier une fonction
- permet un diagnostique
80
composition des médicament
- substances actives (1 ou plusieur)
- excipients (1 ou plusieur, majeurs, diluant)
81
5 types de cibles thérapeutiques
- enzyme
- récepteur
- canaux ioniques
- ADN
- autres
82
5 modes d'action
- agoniste (pour récepteur)
- antagoniste (pour récepteur)
- inhibiteur (pour enzyme)
- modulateur allostérique
- autres
83
définition de récepteur
protéine de la membrane cellulaire, du cytoplasme ou du noyau qui se lie spécifiquement à un ligand
84
3 types de récepteurs
- récepteur lié à une enzyme
- récepteur lié à un canal ionique
- récepteur lié à une protéine G
85
définition d'agoniste
molécule qui se lie à un récepteur d'une cellule et qui stimule une réponse de cette cellule mimant l'action d'une substance endogène
86
est-ce que l'agoniste est toujours complet
non, peut être partiel ou inverse
87
comment un agoniste déclenche un signal
l'agoniste induit un changement de conformation dans un récepteur
88
nomme un exemple d'agoniste et son récepteur
capsaïcine et récepteur TRPV1
89
nomme 2 exemples d'agonistes complets
- isoprotérénol (mime adrénaline)
- morphine (mime endorphine)
90
exemple d'agoniste partiel
buspirone (récepteurs de la sérotonine 5HT1A)
91
exemple d'antagoniste
naloxone (diminue action d'opioïde)
92
définition d'antagoniste
molécule interagissant avec un récepteur membranaire et bloquant ou diminuant l'effet physiologique du ligand naturel (endrogène)
93
2 types d'antagonisme
- compétitif
- non compétitif
94
définition d'antagoniste non compétitif
inhibe en agissant sur un autre site que le substrat naturel
95
exemple d'antagoniste non compétitif
kétamine --> bloque allostériquement récepteur NMDA sans affecter la liaison de glutamate
96
qu'est-ce qu'un agoniste partiel
agoniste qui induit l'action partiellement (ex: ouvrir les canaux partiellement)
97
définition de modulateurs allostériques
molécules qui agissent sur un site allostérique d'un récepteur --> augmenter ou diminuer la réponse
98
vrai ou faux, un modulateur allostérique est non compétitif
vrai
99
2 types d'inhibiteur
- compétitif
- allostérique
100
2 types d'inhibiteurs compétitifs
- non-covalents réversible
- covalents-irréversible (suicide) --> ex: IPP, oméprazole
101
est-ce qu'un méthodes à haut débit (profil physicochimique favorable) doit précéder un essai à faibles débits?
oui
102
10 propriétés d'un bon médicament
- bioactif
- synthèse économiquement possible
- stabilité chimique
- peut atteindre sa cible
- forte affinité pour la cible
- haute sélectivité envers la cible
- interaction médicamenteuse limitée
- indice thérapeutique large
- effet durable
- effet réversible
103
2 conditions pour qu'une molécule soit biologiquement active
- groupements fonctionnels complémentaires à ceux du site actif pour intéragir avec cette cible
- forme et taille complémentaire à la cible
104
exemple de 2 entiomères qui ont des différentes actions
ibuprofène:
R: non effet
S: anti-inflammatoire
105
quelle type d'enzyme convertie les énantiomères?
épimérase
106
il est plus facile de synthétiser l'acétaminophène ou le paclitaxel?
acétaminophène car 3 étapes vs paclitaxel 27 étapes
107
comment les chimistes modifient sélectivement une partie d'une molécule
avec des groupes protecteurs
108
est-ce que les protéines peuvent être synthétisées sans un système biologique?
non
109
est-ce que les ADN et ARN peuvent être synthétisé sans cellule?
oui avec un synthétiseur d'ADN/ARN
110
propriété d'une molécule stable (4)
- ne se décompase ou ne réagit pas avec l'environnement
- résister aux variations de pH (voie orale)
- excipients augmente la stabilité
- stabilisé dans la bonne conformation (protéine et oligonucléotides) (tampon physiologique, surfactant, etc)
111
5 étapes pour qu'un médicament arrive à son cible
1. dissoudre
2. traverser les membranes biologiques
3. atteindre la circulation (bonne concentration malgré le premier passage au foie)
4. sous la forme libre dans la circulation (peu lié au protéine)
5. pénétrer dans la cellule cible ou se lie à sa surface
112
6 propriétés physicochimiques qui influencent les propriétés pharmacocinétiques
- solubilité aqueuse
- lipophilicité
- charge
- aire de surface polaire (ASP)
- taille
- liaison aux protéines
113
solubilité aqueuse idéal
> 0,1 mg/mL dans un tampon
114
lipophilicité idéal
LogP < 3
trop hydrophobe --> faible solubilité --> faible absorption ou métabolise trop vite
115
charge idéal
acide faible ou base faible
sinon nuire à l'absorption
mais formation de sels --> favorise la vitesse de dissolution
pKa mesuré en fonction du pH
116
définition d'aire de surface polaire (ASP)
aire de surface d'une molécule occupée par des atomes polaires (O, N, H) (angströmes carrés, A2)
117
aire de surface polaire idéal
90-120 A2 (modéré)
équilibré:
- hydrophile --> solubilité
- lipophile --> perméabilité membranaire
118
taille idéal
< 500 g/mol (proportionnelle à la masse molaire)
trop gros --> difficile à atteindre les cibles intracellulaires
119
liaison aux protéines idéal
80-90% lié, 10-20% libre
120
est-ce que la liaison à l'albumine est seulement bénéfique?
non
bénéfique: protège les substances actives contre une biotransformation et une excrétion trop rapide
nuisible: empêcher une substance active d'atteindre sa cible
121
QU'est-ce que la perméabilité des principes actifs permettent de déterminer? (3)
- absorption
- distribution
- biodisponibilité
122
3 propriété physio-chimique de la molécule qui influence la perméabilité en affectant les interacctions avec les membranes biologiques
- lipophilie
- poids moléculaire
- état d'ionisation
123
2 essais de perméabilité
- CACO-2
- PAMPA (parallel artificial membrane permeability assay)
124
Comment l'essai CACO-2 teste la perméabilité
1. différencier les cellules Caco-2(cellules épithéliales humaines d'adénocarcinome colorectal) (**cellule vivante**) en monocouche polarisé avec jonstions serrées --> ressembler à la barrière épithéliale intestinale
2. mesurer la diffusion et transport à travers la monocouche
125
Comment l'essai PAMPA teste la perméabilité
1. tester sur la perméabilité à travers une membrane lipidique **synthétique**
2. évaluer l'absorption, perméabilité cellulaire pour les cibles intracellulaire, mais pas le mécanisme de transport
126
quel test de perméabilité est plus avantageux?
PAMPA:
- simple
- rapide
- moins coûteux
127
nom de la règle qui caractérise les substances avtives oralement biodisponible
Règles de Lipinski ou règles de 5
128
règles de Lipinski (4)
- logP < 5 (lipophile et peu hydrophile --> soluble)
- nombre d'atomes donneurs de liaisons H < 5
- nombre d'atomes accepteurs de liaison H < 10 (moins polaire --> perméable)
- MM (masse molaire) < 500 g/mol (pas trop grand --> perméable)
129
Quel mesure est utilisé pour évaluer l'effet pour la cible?
IC50 ou EC50
130
Condition pour qu'un ingrédient actif soit validé in vitro ou in vivo
réponse proportionnelle à la concentration (in vitro) ou à la dose (in vivo) utilisée
131
3 tests qui mesure la réponse proportionnelle
- mesure d'une affinité au cible in vitro (courbe de liaisons et constante d'affinité)
- mesure d'une inhibition ou d'une efficacité in vitro (courbe de concentration-réponse et concentration demi-inhibitrice ou demi-efficace)
- mesure d'une efficacité in vivo (validation dans un modèle de maladie)
132
6 étapes de tracer la courbe de concentration-réponse
1. choisir la cible (enzyme, transporteur, etc)
2. choisir le système modèle selon la cible (enzyme --> tampon physiologique --> mesurer le substrat et le produit, transporteur --> cellule vivante --> quantité de substrat radiomarqué internalisé, facteur de transcription --> système de gène fluorescent de promoteur --> fluorescence)
3. Préparer les dilutions en série du médicament de différentes concentrations
4. Ajouter le médicament à différentes concentrations dans le système modèle
5. mesurer la réponse
6. tracer la courbe dose-réponse
Si augmenter la dose augmente la réponse --> médicament efficace
133
Quel mesure est trouvé dans la courbe de liaisons et constante d'affinité?
constante d'affinité (Kd)
134
qu'est-ce que le Kd?
Concentration à laquelle 50% du ligand est lié
135
Quel mesure est trouvé dans la courbe de dose-réponse et concentration demi-inhibitrice?
concentration de la molécule au point où l'activité a diminué de moitié --> 50% d'inhibition (IC50)
136
Une molécule puissante a une faible ou haute IC50 ou EC50 (concentration demi-efficace)?
plus faible --> avec une plus faible concentration, elle a la même efficacité qu'une autre
137
est-ce que la sélectivité désigne seulement le ciblage d'un récepteur?
Non, aussi ciblage d'une cellule ou d'un tissu spécifique (récepteur dans un système spécifique plutôt que le même récepteur dans un autre système)
138
à cause des liaisons similaires de plusieurs récepteurs, quel test doit être fait?
contre-essaimettant sur une ou plusieurss biomolécules qu'on cherche à ne pas affecter
139
Quel propriété les nouveaux médicaments **ne doivent pas** avoir pour prévenir des interacctions médicamenteuses les plus fréquentes?
Assurer qu'ils ne sont pas des inhibiteurs des CYPs (--> diminue le métabolisme de d'autre médicament)
140
quel est l'indicateur de l'activité du CYP3A4/5?
midazolam
moins hydroxylé si CYP3A4/5 a été inhibé
141
Quel est la valeur optimale de IC50 d'un médicament pour les CYP?
> 30 uM
142
5 isoformes les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments
- CYP 3A4
- CYP 2D6
- CYP 2C9
- CYP 1A2
- CYP 2C19
143
Quel est l'expectation de la marge/indice thérapeutique d'un bon médicament?
marge large --> moins de risque de surdosage
144
exemple de médicament qui a un margge thérapeutique étroit et un autre avec un marge large
- étroit: warfarine
- large: pénicilline
145
Comment calculer l'index thérapeutique?
Index thérapeutique = LD50/ED50
LD50: 50% des sujets meurt à cette concentration
ED50: 50% des sujets a un effet thérapeutique à cette concentration
146
Qu'est propriété doit un médicament avoir pour avoir un effet plus durable?
résistant à la dégradation enzymatique et/ou à la clairance dans une certaine mesure --> plus de temps pour remplir sa fonction dans le corps
147
3 rôles des prodrogues
- améliorer la biodisponibilité d'un ingrédient actif (souvent)
- modifier la pharmacocinétique d'un ingrédient acctif
- augmenter la durée de l'effet de l'ingrédient actif tout en rendant l'abus difficile (Lisdexamfetamine/Vyvanse)
148
comment la stabilité enzymatique d'un médicament peut être testé in vitro?
métabolisme phase I: essais de stabilité dans les microsomes du foie avec les conditions physiologiques (tampon phosphate, pH 7,4, 37 degré)
149
valeurs optimales de % restant après 1h et de demi-vie?
- > 70%
- > 300 min
150
Qu'est-ce que l'organe sur une puce
composé de canaux microfluidiques qui relient entre eux des réservoirs tapissés de différentes cellules humaines --> imiter la structure et la fonction des organes humaines --> estimer les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des médicament in vivo
151
4 principaux facteurs physiochimiques qui affectent la clairance rénale d'un médicament et valeur optimale
- taille moléculaire: MW > 60 kDa --> peu éliminé
- Ionisation et pKa: non-ionisé --> réabsorbé (modifier pH pour modifier la clairance)
- liaison aux protéines plasmatiques: fortement liés --> faible clairance
- LogP --> élevé --> réabsorbé et grande liaison aux protéines
152
comment un médicament peut être réversible? (2)
- élimination de concentration du principe actif diminue sa concentration proche de la cible ((ant)agoniste et inhibition compétitive)
- régénération des enzymes si le principe se lie de façon covalente (ex: **IPP**)
153
des antidotes sont développés pour quels types de médicament? (2)
- médicament à faible index thérapeutique
- à haut risque de mésusage
154
comment peut un antidote agir? (2)
- pharmacodynamie: bloqueur compétitif du récepteur de l'ingrédient actif (naloxone)
- pharmacocinétique: lier au principe actif pour éviter qu'il lie au récepteur et élimination rapide (DigiFab qui prend ls digoxine)
155
5 buts de la découverte et recherche préclinique
- découverte/sélection de la cible
- conception des essais
- découverte des têtes de série
- optimisation des têtes de série
- innocuité
156
7 buts du développement préclinique
- scale-up
- toxicologie
- pharmacocinétique
- formulation
- conception des essais cliniques
- pharmacologie
- innocuité
157
2 but de la phase I clinique
- innocuité
- dosage
158
but de la phase II clinique
efficacité à petite échelle
159
but de la phase III clinique
efficacité à grande échelle
160
3 méchanismes de contrôle pour assurer l'innocuité d'un médicament durant la phase de découverte et préclinique
- sélectivité in vitro envers la cible
- absence de toxicité cellulaire in vitro
- absence de toxicité grave in vivo
