Vorlesung 6: Antidiabetika I

Question 1

Jeder….Mensch hat Diabetes

Answer 1

Jeder 11. Mensch hat Diabetes

Question 2

In welchen Zellen befinden sich GLUT-4-Transporter?

Insulin abhängig oder unabhängig?

Answer 2

Muskel- und Fettzellen

Insulin abhängig

Question 3

Insulin

Anabol/Katabol?

Glucose Aufbau/Abbau in Zelle?

Glykogen Aufbau/Abbau in Leber?

Fett Aufbau/Abbau?

Proteinsynthese gefördert/gehemmt?

Answer 3

Anabol

Glucose Abbau in Zelle

Glykogen Aufbau in Leber

Fett Aufbau

Proteinsynthese gefördert

Question 4

Zu was werden die Amadori Produkte, die durch Glycosylierung von Proteinen entstanden sind weiter umgesetzt?

Answer 4

Werden zu Pyrrole (frühe glykosylierte Produkte) und dann zu Imidazolen (fortgeschrittene glykosylierte Produkte)

Question 5

Diabetes Diagnose

Welche Parameter müssen untersucht werden?

Answer 5

• Plasmaglukose
• HbA1c-Wert
• LDL
• Körpergewicht (BMI/waist to hip ratio)
• Blutdruck

Question 6

Diabeter 4 Stufen

Wie unterscheiden sich die 4 Stufen?

Answer 6

• Stufe 1: HbA1c-Wert überwacht, Diät
• Stufe 2: Methformin
• Stufe 3: Methformin + (Insulin ODER weiteren Arzneistoff)
• Stufe 4: Methformin + Insulin + weitere Antidiabetika

Question 7

Wie sieht Proinsulin aus?

Answer 7

Alpha-Kette

Beta-Kette

C-Peptid

3x Disulfidbrücken

Question 8

Wie unterscheiden sich humanes und Schweineinsulin?

Wie kann man es in humanes Insulin umwandeln?

Answer 8

Unterscheiden sich nur in letzter Aminosäure der Beta-Kette

Schweineinsulin mit Trypsin behandeln -> Alanin der Beta-Kette abspalten

Question 9

Wie ist der Isoelektrische Punkt (IEP) von Insulin?

Wie liegt das Insulin am IEP vor?

Welche Struktur bildet es und welchen Einfluss hat dies?

Answer 9

IEP = 5,4

Am IEP liegt Insulin als Zwitterion vor

Bildet Hexamerstruktur -> Wirkt auf Freisetzungskinetik, indem das Hexamer langsam aufgelöst und Insulin langsam freigesetzt wird

Question 10

Pharmakokinetik Insulin

Welche endständige AS Sequenz an der Beta-Kette ist für die Bildung der Hexamerstruktur von Bedeutung?

Wie wird das Hexamer abgebaut?

Wie wirkt sich das auf die Kinetik aus?

Answer 10

Thr-Lys-Pro-R

Hexamer -> Dimere -> Monomere -> In Blutbahn

Freisetzung ist VERZÖGERT

Question 11

Pharmakokinetik Insulin

Wie kann man Insulin Kristalle bilden?

Wie ist die Pharmakokinetik dieser Insulin Kristalle?

Answer 11

Insulin Kristalle durch Zugabe von Zink Ionen

Freisetzung von Insulin stark verzögert und erfolgt über mehrere Stunden

Question 12

Pharmakokinetik Insulin

Insulin lispro: Beta-Kette hat Thr-Pro-Lys-R

Was hat das zur Folge?

Answer 12

Keine Hexamer Bildung

• > Direkt Monomere
• > Sehr schnelle Freisetzung und danach starker Abfall

Question 13

Pharmakokinetik Insulin

Insulin Glargin: Beta-Kette hat Arg-Arg-Thr-Lys-Pro-R

Und Alpha Kette Glycin an 21 Ende

Was ist die Folge hiervon?

Answer 13

Isoelektrischer Punkt verändert von 5,4 auf ca. 7

• > Im Gewebe bei pH = 7 fällt dieses Insulin als Kristalle aus, weil die Löslichkeit am IEP am geringsten ist
• > Langsame Freisetzung von Insulin (Verzögerte Kinetik)

Question 14

Pharmakokinetik Insulin

Welche Insulin Derivate verursachen den jeweiligen Effekt?

Answer 14

Regular Insulin: Normales Insulin mit Maximum nach ca 30 Minuten bis 1 Stunde

Lange wirksame Insuline: Basalinsuline

NPH: Neutral Protamin Hagedorn

Question 15

Insulin detemir

Wieso ist es ein Basalinsulin?

Wie kommt diese Wirkung zustande?

Answer 15

Threonin entfernt

Lysin mit einer Fettsäure verestert

-> starke Selbstassoziation von Insulin detemir-Molekülen an der Injektionsstelle

UND Albuminbindung über die Fettsäure-Seitenkette

Question 16

Orale Antidiabetika (Methformin)

Was ist seine Wirkung?

Answer 16

• Hemmt Zuckerneubildung in der Leber
• Erhöht Insulinempfindlichkeit der Zellen

Question 17

Orale Antidiabetika (Thiazolidinedione (Glitazone))

Was bewirken sie?

Answer 17

Steigern Insulinempfindlichkeit (v.a. Muskelzellen)

-> Mehr Zucker aus dem Blut aufgenommen

Question 18

Orale Antidiabetika (SGLT2-Hemmer)

Was ist ihre Funktion?

Answer 18

Hemmen Wiederaufnahme von filtrierten Zucker in der Niere

-> Mehr Glucose über Harn ausgeschieden

Question 19

Orale Antidiabetika (Alpha-Glukosidasehemmer)

Was bewirken sie?

Answer 19

Verhindern Spaltung von Zucker in den oberen Darmabschnitten

-> Weniger Zucker ins Blut aufgenommen

Question 20

Orale Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Glinide)

Was bewirken sie?

Answer 20

Fördern Freisetzung von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse

-> Zucker wird vermehrt in Zellen aufgenommen

Question 21

Orale Antidiabetika (GLP-1-Analoga und DPP-4-Hemmer (Gliptine))

Wie wirken sie?

Answer 21

Verstärken die Wirkung des Darmhormons GLP-1

• > GLP-1 fördert die Ausschüttung von Insulin
• > GLP-1 hemmt die Ausschüttung von Glukagon
• > Blutzuckerspiegel sinkt

Question 22

Einteilung orale Antidiabetika

Welche zwei Strategien existieren?

+ Jeweils ein Beispiel

Answer 22

insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung

• Sulfonylharnstoffe
• Glinide
• GLP-1-Agonisten
• DPP-4-Inhibitoren

nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz

• Biguanide
• Gliflozine (SGLT-2-Inhibitoren)
• Glitazone
• Alpha-Glucosidase-Inhibitoren

Question 23

Einteilung orale Antidiabetika

Was versteht man unter insulinotrop und was unter nicht-insulinotrop?

Answer 23

insulinotrop: Stimulation der Insulinfreisetzung

nicht-insulinotrop: Reduktion der Insulin-Resistenz

Question 24

Wie wird der Insulinspiegel im Blut normalerweise geregelt?

Answer 24

1. Glucose im Blut steigt
2. Aufnahme Glucose über GLUT2
3. Glucose Metabolismus -> ATP steigt
4. ATP hemmt K_ATP-Kanal -> Depolarisation Zelle
5. Depolarisation -> Ca²⁺-Kanäle geöffnet
6. Ca²⁺ bewirkt Exozytose

Question 25

Was für Nachteile hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

Answer 25

* Down-Regulation SUR1 (Wenn Dauerstimulation -\> Wirkverlust) * Kann Hyperinsulinämie verursachen - \> Bewirkt Hypoglykämie - \> Gewichtszunahme

Question 26

Worauf wirken Sulfonylharnstoffe?

Answer 26

Binden an K_ATP-Kanal Der Rezeptor ist: SUR1 (**_S_**ulfonyl**_u_**rea)

Question 27

Welche positiven Effekt hat der Einsatz von Sulfonylharnstoffen?

Answer 27

* Blutzucker gesenkt * Insulinresistenz gesenkt * Viel Insulin freigesetzt -\> Senkt zirkulierendes Glucagon

Question 28

Wie sieht die pharmakologisch wirksame Sulfonylharnstoff Gruppe aus? Wo liegt der pKa-Wert der eingesetzten Sulfonylharnstoffderivate normalerweise? Warum muss der pKa-Wert so gewählt werden?

Answer 28

pKa = 5-6 Sulfonylharnstoffderivate sind bei physiologischen Bedingungen deprotoniert -\> Ermöglichen Wechselwirkungen mit Rezeptor SUR1

Question 29

Der K_ATP-Kanal Rezeptor SUR1 besitzt zwei Bindungsseiten. Wie nennt man diese Seiten? Welche Eigenschaften muss ein Ligand besitzen um an diese Stellen binden zu können?

Answer 29

B-Site: Polarer Teil, Ligandbezeichnung: Säureamid (Benzamid)-Bindungsstelle A-Site: Lipophil, Ligandbezeichnung: Lipophile Bindungsstelle (Beispiel hier ist Glibenclamid)

Question 30

Warum ist die Gefahr einer Hypoglykämie beim Einsatz von Glibenclamid viel höher als bei Glimepirid?

Answer 30

Glimepirid hat einen 9x größeren k_off-Wert am Rezeptor als Glibenclamid. - \> Glimepirid dis­so­zi­ie­rt viel schneller ab als Glibenclamid - \> Glibenclamid bleibt länger am Rezeptor -\> Verursacht Hypoglykämie

Question 31

Wo greifen Glinide ein (Target)? Was sind die beiden pharmakologischen Gruppen die eingesetzt werden?

Answer 31

Target: K_ATP-Kanal (Rezeptor: SUR1) Benzoesäure-Derivat D-Phenylalanin-Derivat

Question 32

Wodurch unterscheiden sich Glinide von Sulfonylharnstoffderivaten?

Answer 32

Glinide haben höhere Selektivität für K_ATP-Kanal - \> Rascher Wirkungseintritt - \> Kurze Wirkungsdauer

Question 33

Wofür steht AGES?

Answer 33

[_Advanced Glycation Endproducts_](https://www.diabetesde.org/ueber_diabetes/was_ist_diabetes_/diabetes_lexikon/advanced-glycation-endproducts)