W8: HC4: Pediatrische klinische farmacologie Flashcards
(37 cards)
Wat houdt “the therapeut orphan” in?
Er worden heel veel middelen bij kinderen voorgeschreven, maar de hoeveelheid onderzoek die er bij kinderen met geneesmiddelen wordt gedaan is best beperkt. Dit is zo omdat:
- Voor de farmaceut is het niet aantrekkelijk: het is een kleine groep
- Daarnaast in het best complex: veel leeftijden, veel verschillende aandoeningen
Waar vind je informatie over dosering van geneesmiddelen bij kinderen?
In heel veel handboeken kan je dingen vinden over de dosering van middelen bij kinderen, maar heel zelden is dit gebasseerd op een betrouwbare bron.
Hier is inmiddels een oplossing voor: het kinderformularium
Hoe kan je een kinderdosering omrekenen van een volwassen dosering?
Aan de hand van gewicht en/of lichaamsoppervlakte.
Dit kan bijvoorbeeld met de Denekampschaal (Verschilt ook tussen jongens/meisjes) gedaan worden.
> Deze schaal is vanaf een jaar of 6/ouder een redelijke manier voor het omrekenen van EEN AANTAL geneedmiddelen. Echter doet dit niet helemaal recht aan de onderliggende mechanismen.
Waar hou je rekening mee bij rationeel doseren?
- Farmacokinetiek (wat het lichaam doet met het geneesmiddel)
> ADME - Farmacodynamiek (wat het geneesmiddel met het lichaam doet)
> Concentratie-effect, therapeutisch en toxisch effect
Dosis is even belangrijk als keuze geneesmiddel!
Welke algemene veranderingen zie je aan het lichaam in het eerste levensjaar?
- Gewicht 2x bij maand 5, 3x bij 1 jaar (geboorte 3kg)
- Lichaamsoppervlak 2x in 1 jaar
- Energieverbruik 3-4x bij 1 jaar
> In deze fase vinden er dus ook veranderingen plaats in hoe je lichaam omgaat met een geneesmiddel (waardoor niet zomaar de volwassen dosis kan worden geextrapoleerd)
Welke maatstaven zijn er voor Absorptie (oraal of via iv bijv.)?
- Bioavailability = geabsorbeerde fractie
- Absorptiesnelheid
> De meeste geneesmiddelen opgenomen via passieve diffusie
> Met name opname in het duodenum
Welke karakteristieken van geneesmiddelen hebben invloed op absorptie?
- pKa (dissociatie zwak zuur/base)
- Oplossing waarin het geneesmiddel zit (hoe krijg je het middel uberhaupt in het kind)
- Disintegratie en dissolutie van vaste vorm (hoe snel lost het op om opgenomen te worden)
Welke factoren zijn anders bij jonge kinderen tov volwassenen mbt absorptie?
- Neonatale zuurgraad
- Enzymactiviteit
- Darm
- First-pass uptake (eerste keer dat gnm door lever heengaat)
Hoe verschilt de zuurgraad van een baby tov volwassene (absorptie)?
- Je wordt geboren met pH=7.0, na een week neemt deze pH af tot de normale pH. Dit normale pH niveau wordt bereikt in de eerste levensmaanden.
> Dit kan er bijvoorbeeld bij sommige middelen toe leiden dat bij pasgeborenen een veel hogere piekspiegel wordt bereikt dan bij oudere kinderen met dezelfde dosering. De dosis moet dus worden aangepast.
Bij welke middelen wordt de absorptie beinvloed door de zuurgraad van de maag?
Bij zuur-labiele middelen is de opname door de neonaat hoger: Penicilline, erythromycine
Bij zwakke organische zuren daalt de opname juist bij neonaten (en dus veel lagere spiegel): Fenobarbital, fenytoine
Hoe verschilt de passage (absorptie) van een neonaat tov een volwassene?
- Vanaf de leeftijd van 6-8 maanden is de maagpassage op volwassen niveau. Daarvoor is de passage vertraagd.
- Dit betekent dat slecht water-oplosbare middelen anders/trager worden opgenomen door de neonaat: fenytoine, carbamazepine
- Ook de darmpassage is vertraagd en voor peuters weer versneld. De tijd die de darm bloodgesteld wordt aan het middel, en dus waarin de darm het middel kan opnemen, is dus anders aan de hand van de leeftijd van het kind.
Welke darm-gerelateerde factoren hebben naast de passage invloed op de absorptie?
- pH gebufferd door frequente (melk)voedingen (hoewel de pH bij zuigelingen na een tijdje eigenlijk weer normaal was)
- Daarnaast is de firstpass-uptake door de lever vertraagd
- Ook de darmflora, die van invloed is, is anders op de pasgeboren leeftijd
Wat is het verschil in absorptie tussen neonaten en volwassenen betreffende metaboliserende enzymen?
- ME werken normaliter veel van het ongewenste weg. Ook kunnen ze aangeboden middelen omzetten.
- Foetussen en neonaten hebben in verhouding weinig van deze enzymen, waardoor de hoeveelheid geneesmiddelen die in het bloed komen bij neonaten hoger kan zijn.
- Ook efflux-transporters werken anders in neonaten
Waarvoor wordt rectale toediening toegepast? en wat zijn de nadelen hiervan?
- Absorptie via hemorrhoidale venen
> geen first pass uptake - Nadeel (voordeel is dat het wel makkelijk toe te dienen is)
* Incomplete resorptie
* Wisselende resorptie
* Verlies via de feces - Meest gebruikt voor: paracetamol en benzodiazepines
Wat zijn concluderend de factoren die de bioavailability bij kinderen kunnen verhogen?
- Zuurgraad (zuur labiel)
- Maagontlediging (ouder kind)
- Oplossing in vloeistof
- Opp: duodenum/body mass
- Minder efflux transporters
- Minder CYP enzymen
Wat zijn concluderend factoren die de bioavailaility bij kinderen kunnen verlagen?
- Zuurgraad
- Maagontlediging
- GER
- First-pass (voorbij zuigeling)
Wat is het verschil in absorptie van lokaal (op huid) toegespaste middelen bij kinderen tov volwassene?
Het huidoppervlak van een kind is relatief groter dan bij volwassenen. Hierdoor kan de bloedspiegel van een lokaal toegepast middel hoger zijn dan bij een volwassene.
> Zo kunnen striae ontstaan bij corticosteroid gebruik door een 9-jarige
Welke 2 factoren bepalen de distributie vooral?
- Lichaamssamenstelling
- Eiwitbinding
Hoe verschilt de lichaamssamenstelling (distributie) van een baby tov volwassene?
Baby’s hebben veel meer (extracellulair) water dan vet, bij het ouder worden neemt het extracellulair water af en neemt het vet toe. Intracellulair water blijft gelijk.
> Zo wordt bijvoorbeeld bij gentamicine bij een pasgeborene een aanmerkelijk lagere spiegel bereikt tov volwassene. Bij een kind moet je bijv dus minder frequent doseren dan bij een neonaat.
Het lichaamsvet neemt toe in de eerste jaren, en neemt even af in de puberteit.
Het totale en extracellulaire water nemen dus een beetje af over de jaren.
Hoe kunnen polaire en apolaire middelen worden geëlimineerd?
- Water oplosbaar > via nier
- Non-polair, vetoplosbaar > polair/wateroplosbaar gemaakt > via urine of ontlasting(gal).
Hoe worden (vetoplosbare) geneesmiddelen gemetaboliseerd in de lever (om vervolgens geelimineerd te worden)?
Via 2 fases:
- Fase I: oxidatie, reductie, hydrolyse (microsomen)
- Fase II: conjugatie tot polair substraat > glucuronzuur, sulfaat, glycine
Hoe verschilt de CYP450 activiteit tussen neonaten en volwassenen?
Cytochroom P450 enzymen (die voor deze omzetting zorgen) activiteit
* CYP3A is hier een van: dit zet iets meer dan de helft van de geneesmiddelen die wij toedienen om, om uitgescheiden te worden. De ontwikkeling van dit enzym in het leven is dus heel belangrijk.
* In de periode van foetus tot kind neemt de CYP3A enzymactiviteit heel erg toe. Hierin is bijvoorbeeld het verschil tussen <24hr al groot met 1-7 dagen, dus eigenlijk zou je heel precies op leeftijd moeten doseren.
> Cisapride is een middel dat van de markt gehaald is doordat het hierdoor veel bijwerkingen/complicaties gaf bij prematuren, terwijl het bij wat oudere babys dit niet gaf en werkte.
Ditzelfde geldt voor heel veel leverenzymen. In de eerste weken tot maanden van het leven zie je de grootste verandering in enzymactiviteit. Per enzym verschilt de ontwikkeling van de activiteit.
Hoe komt het dat je genetische aanleg invloed heeft op hoe snel je metaboliseerd?
CYP450 polymorfismen
- Extended metabolisers: snelle omzetting naar stabiele metaboliet en uitscheiding
- Poor metabolizers: geneesmiddelen heel langzaam omzetten
Maakt dus ook uit voor de hoeveelheid bloodstelling aan een middel bij een zelfde dosering
> Hiermee kan je dus “functioneel” overdoseren.
Wat voor invloed heeft ziek zijn op de klaring van geneesmiddelen?
Ook als je ziek bent, en een hoger CRP hebt, is je klaring lager. Bij een CRP van 300 is je klaring bijvoorbeeld de helft van wanneer je in een niet-inflammatoire staat bent. Ook zie je bij orgaanfalen een andere mate van omzetting. Dus ook de mate van ziek zijn moet je meerekenen in hoe je doseert bij een kind.
