Week 1 Flashcards
(105 cards)
1
Q
Wat is definitie van kanker volgens de WHO? ziekte gekenmerkt door:
A
- abnormale celgroei buiten de gewoonlijke anatomische grenzen.
- de mogelijkheid om omliggende structuren/organen te invaderen en/of te verspreiden naar verder gelegen organen.
2
Q
Betekenis etiologie
A
pathogenese en pathofysiologie
3
Q
Hoe kom je tot een diagnose?
A
weefsel, typering en stadiering: TNM
4
Q
Therapie: wat is je intentie?
A
- diverse behandelmodaliteiten (single/multimodaliteit: MDO)
- vervolg van ziekte en (zieke) mens: voor/tijdens/ na therapie
5
Q
ziektebeelden met eigen dynamiek:
coloncarcinoom
A
coloncarcinoom: diagnostiek, rol erfelijkheid
- moleculaire inzichten –> specifieke behandelingen: chemo/immunotherapie/ doelgerichte therapieen
MSI als bijzondere subgroep
6
Q
ziektebeelden met eigen dynamiek:
mammacarcinoom
A
mammacarcinoom: diagnostiek, rol van erfelijkheid
- moleculaire inzichten –> specifieke behandelingen: chemo/immunotherapie/doelgerichte therapieen
BRCA mutaties als bijzondere subgroep
7
Q
ziektebeelden met eigen dynamiek:
longcarcinoom
A
longcarcinoom: diagnostiek, geen rol van erfelijkheid
- moleculaire inzichten –> specifieke behandelingen
chemo/immunotherapie/doelgerichte therapieen
geen bijzondere subgroep?
8
Q
colorectaal carcinoom: begrippen
A
etiologische factoren:
- “domme pech”: meerderheid
- nature: familiair e/o erfelijk: minderheid
Lynch, FAP
- nurture: beperkte rol
pathogenese en pathofysiologie
- benigne, premaligne, maligne: kan lang duren!
9
Q
colorectaal carcinoom: klachten Early stages/ BVO
A
Early stages/ BVO
- geen symptomen
- abdominale pijn
- flatulentie
- kleine veranderingen in stoelgang
- rectale bloeding
- anemie
10
Q
colorectaal carcinoom: klachten Late-stage Right-side colon
A
- vage buikpijn
- anemie (ijzer verlies door chronische microscopische bloeding)
- zwakte
- gewichtsverlies
11
Q
colorectaal carcinoom: klachten Late-stage Left-side colon
A
- constipatie of diarree
- abdominale pijn (koliekpijn)
- obstructieve symptomen (misselijk/overgeven)
12
Q
colorectaal carcinoom: klachten Late-stage Rectum
A
- verandering in stoelgang
- rectale volheid
- aandrang om te poepen
- bloedingen
- vals gevoel van aandrang
- pelvic pijn (latere stage)
13
Q
colorectaal carcinoom: klinisch beeld
A
patholoog en de KMBP (klinisch moleculair bioloog) benoemen tumor
na diagnose: multidisciplinair beleid (MDO)
doelstelling behandeling: plan van aanpak: volgorde
rol chirurg/ radiotherapie/ systeemtherapie
14
Q
mammacarcinoom symptomen: dit is te zien/voelen
A
- massa of pijn in axilla
- palpabele massa in borst
- verdikking in borst
- pijn in borst
- afscheiding uit tepel
- intrekking van de tepel
- oedeem of erytheem van de huid
15
Q
mammacarcinoom; begrippen
A
BVO (al heel lang in geselecteerde populaties)
etiologische factoren
- omgeving, ergelijkheid
- (BRCA1/2)
16
Q
mammacarcinoom, Triple diagnostiek: BVO en klachten
A
triple diagnostiek:
- mammagrafie-echografie
- punctie en weefselonderzoek
- klinisch onderzoek
17
Q
mammacarcinoom, wat wordt onderzocht bij weefselonderzoek:
A
BR, ER, PR, HER2 (en PD-L1)
18
Q
belangrijke definities:
- prognostische factor
- predictieve factor
A
- prognostische factor = prognose
- predictieve factor = voorspellen kans op respons van therapie
kunnen positief of negatief zijn
19
Q
mammacarcinoom: na diagnose
A
na diagnose: MDO en plan van aanpak
- rol chirurg
- rol radiotherapie
- rol systeemtherapie
diverse aangrijpingspunten voor systemische behandeling(en)
20
Q
risicofactor niet-kleincellig longcarcinoom
A
roken
21
Q
longcarcinoom, klachten en symptomen
A
hoesten, dyspneu, pijn op de borst, haemoptoë (bloed ophoesten), pneumonitis, gewichtsverlies, algemene zwakte, anorexia, koorts, anemie
22
Q
longcarcinoom, begrippen
A
screening in aantocht?
na (moleculaire) diagnostiek: MDO
- rol chirurg
- rol radiotherapie
- rol systeemtherapie
(combinaties modaliteiten)
Heel veel ontwikkelingen in systeembehandelingen: predictieve factoren
- EGFR mutatie, ALK translocatie, PD-L1 expressie, RET fusie, KRAS, c-MET
23
Q
doorbraak behandeling van longkanker:
A
> 2015: immunotherapie
24
Q
behandeling vs. wetenschappelijk onderzoek
rol als arts vs. rol als onderzoeker
A
arts vs. onderzoeker
patienten vs. proefpersonen
hulpvraag vs. hypothese toetsen
behandeling vs. generaliseerbare kennis
25
systematische experimenten pas van wetenschappelijke revolutie
empirische traditie = proefjes doen
26
beroemd voorbeeld: variolatie (18e eeuw)
variolatie = pus uit zweren van slachtoffers werd geinjecteerd in gezonde mensen
Lady Mary Wortley Montagu en Caroline van Ansbach. gevangen kregen clementie als betaling
27
19de eeuw: opkomst "clinical trials"
(al in 17de eeuw: James Lind, scheepsarts)
19de eeuw: Pierre Louis en de opkomst van "numerieke methode"
opkomst ziekenhuizen = gecontroleerde omgeving
28
19de eeuw: op wie werd er geexperimenteerd?
voornamelijk:
geïnstitutionaliseerde groepen
- ziekenhuispatienten
- psychiatrische patienten
- weeshuiskinderen
- vezorgingstehuizen
- gevangenen
... voornamelijk arme mensen
29
19de eeuw; mocht alles dan zomaar?
nee, de Hippocratische eed gold
30
19de eeuw: "calculus van leed"
niet alleen maar een nadruk op niet-schaden, ook nadruk op weldoen (en risico's afwegen tegen voordelen)
31
De Tweede Wereldoorlog, historisch belangrijk om twee redenen
1: concentratiekampexperimenten
2: door oorlog veel meer geld en organisatiekracht voor medisch onderzoek
32
1: concentratiekampexperimenten
Artsenproces in Neurenberg
1946-1947
'medische' experimenten op mensen
23 stonden terecht (20 artsen)
16 veroordeeld
7 kregen doodstraf
overige na 5-7 jaar vrij
33
1947 - wat is de Neurenberg Code
- eerste internationale medisch-ethische code
- werd tot in jaren 70 door bijna iedereen genegeerd
- "a good code for barbarians, but not for civilized physicians"
34
2: door oorlog veel meer geld en organisatiekracht voor medisch onderzoek
19de eeuw: opkomst clinicial trials
- in praktijk moeilijk te organiseren
- tot 1940 relatief weinig trials
door WOII: onderdeel (in VS) van militaire apparaat
- centrale organisatie & veel geld beschikbaar
35
wat is Willowbrook State School experiment:
- studie uit jaren 50 (VS)
- geestelijke beperkte kinderen opzettelijk besmet met hepatitisvirus
- Geïnstitutionaliseerde groep
- doel: beter begrip van hoe deze ziekte precies wordt overgedragen
- rechtvaardiging: ziekte was endemisch ("ze hadden het toch wel gekregen")
36
wat is Jewish Chronic Disease Hospital studie
- studie begin jaren 60 (VS)
- in Joods verpleeghuis
- Geïnstitutionaliseerde groep
- 22 zieke oudere patienten zonder hun medeweten besmet met "live cancer cells" om te bestuderen hoe hun lichamen deze cellen zouden afstoten
- rechtvaardiging: "kan geen kwaad"; "ze zijn toch al ziek"
37
wat is de Tuskegee syfilis studie (1972) en wat kwam daarna?
- overheidsstudie van 1932 tot 1972 (VS)
- doel: bestuderen van natuurlijke verloop van ziekte syfilis bij 600 arme zwarte boeren
- de mannen werd nooit verteld dat ze syfilis hadden en ze werden nooit behandeld met beschikbare medicijnen
- veel van de mannen stierven door ziekte, 40 van hun vrouwen liepen ziekte op, 19 kinderen op de wereld met aangeboren syfilis
.... in 1974: wetgeving
38
normering onderzoek met mensen - internationaal
- Neurenbergcode (1974)
WOII
- Belmont report (VS, 1976)
Tuskegee Syphilis studie
- verklaring van Helsinki (WMA, 1964)
herziening Fortaleeza 2013 (deze maand gestart nieuwe herziening)
- verdrag inzake mensenrechten en biogeneeskunde (Oviedo, 1997)
additioneel protocol biomedisch onderzoek
- eEuropese Verordening (geneesmiddelenonderzoek)
39
wat is het medisch-wetenschappelijk onderzoek ethisch dilemma?
vooruitgang in de medische wetenschap kan zorgen voor gezondheidswinst vs beschermen van proefpersonen tegen de risico's en bezwaren van onderzoek
40
normering onderzoek met mensen ethische principes:
weldoen --> gezondheidswinst
niet schaden --> minimaliseren schade
respect voor autonomie --> vrijwillige geinformeerde toestemming
rechtvaardigheid --> selectie onderzoekspopulatie/ post-trial access
41
hoe ziet de regulering van onderzoek met mensen er in Nederland uit?
Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO) sinds 1999
ethische kern = dubbele toestemming
1. toestemming van toetsingscommissie voor uitvoering protocol
- 1 Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO)
- ongeveer 15 medisch-ethische toetsingscommissies (METC)
2. toestemming van proefpersoon voor deelname
42
wat zijn criteria van het toetsingssysteem. etische criteria vastgesteld in de WMO, onder andere:
- nieuwe inzichten
- subsidiariteit
- juiste methodologie
- werving/ Informed consent procedures
- proportionaliteit
43
onderzoek met mensen in de praktijk
--> METC/CCMO toetst vooraf
--> tijdens onderzoek is onderzoeker aan zet:
1. onderzoek is noodzakelijk
2. proefpersonen zitten in kwetsbare en afhankelijke positie
3. scheiden van rollen is moeilijk, maar mogelijk
44
hoeveel van de uitgaven van Nederland gaat naar de zorg?
27% dus 95,1 miljard euro
45
waarom is kanker een volksziekte?
- incidentie en prevalentie nemen toe
- alles openbaar en gedeeld: social media: emotie neemt toe
- er is zoveel aan nieuwe middelen; is gezondheid recht?
- feitelijk een markt van vraag en aanbod
- van preventie kanker weten we bijna niets
46
betaalbare zorg (alleen de middelen): regulatie vanuit VWS (ministerie van volksgezondheid)
- "sluismiddelen"; met prijsonderhandelingen eruit zien te komen
- de criteria voor inzet van de sluis wettelijk vastgesteld: geneesmiddelen of behandelingen met hoge prijs of groot financieel risico
- dan volgen onderhandelingen met VWS (ministerie van volksgezondheid)
- opname in basispakket na vaststellen nieuwe (lagere) prijs
47
50k geneesmiddelkosten per jaar: komt dat voor??
- sommige tablettenkuren "doen gemakkelijk" 200(-400) euro per dag
- met lagere dosering blijft prijs soms hetzelfde
- 1 infuus cemiplimab 6189,27 euro
17 infusen per jaar = 105.217,59 euro
48
wat is de verzekerde zorg in Nederland?
- basispakket moet zorg bevatten die we nodig hebben en werkt. Tegelijkertijd moet basispakket toegankelijk en betaalbaar blijven
- Het Zorginstituut adviseert minister van VWS over kwaliteit, toegang en betaalbaarheid van basispakket
49
Waar komt winst in overleving (vooral) vandaan?
- preventie??
- vroegdiagnostiek cq screening: effecten ter discussie?
- "War against cancer"; verwachtingsmanagement
- (moleculair) onderzoek betekent nieuwe/betere behandeling(en)
humane winst maar financiele last
is extra tijd altijd extra kwaliteit?
- moet altijd alles wat kan?
financiele toxiciteit/ wat is goede zorg?
50
in Nederland bepalen oncologen en longcologen wat ze goede zorgen:
- van en door de leden
- kijken dus zelf naar wat ze goed (genoeg) vinden voor patienten
- als je dat consistent en transparent doet; acceptatie
- geld is niet primaire drijfveer bij beoordelen
- voorbeeldfunctie voor vele andere vakgebieden, maar nog geen vervolg
51
goede zorg nog steeds mogelijk met goedkope therapie:
mammacarcinoom = basis hormoon/chemotherapie
colorectaalcarcinoom = basis chemotherapie
testiscarcinoom = basis spotgoedkope curatieve chemotherapie
52
goedkope en ouderwetse (chemo)therapie..... voordeel en nadeel
voordeel: level1 evidence
- bovengenoemde indicaties en nog veel meer
- inzetbaar voor diverse behandelintenties
nadeel: bijwerkingen
- korte/lange termijn effecten
- soms lethaal (acute bijwerkingen & ('second primaries'); QALY?
53
klinische oncologie 2023: enkele overwegingen:
succesvoller dan toen u geboren werd
- predictieve biomarkers zijn een echte winst
- dus moet iedereen altijd alles krijgen??
- heb je altijd recht op zorg/behandeling?
kostenexplosie in de zorg
- meer patienten en meer middelen
- meer/specifiekere indicaties
- kun je maatwerk leveren
- veel spelers/interacties/belangen
"goedkope" chemo nog steeds een plek
54
wat is (acute myeloide) leukemie?
ophoping van stamcellen in het beenmerg die zich niet uitrijpen in het bloed
55
wat zijn de gevolgen van toename witte bloedcellen en de symptomen - hyperviscositeit
hyperviscositeit bloed wordt dikker of "viscoser"
neurologische symptomen
- hoofdpijn/ verwardheid/ duizeligheid/ bloedingen
- visusstoornissen
pulmonale symptomen
- dyspnoe, bloedingen
nierinsufficientie
mucosale bloedingen
trombose
56
waar zitten extramedullaire lokalisaties bij leukemie
- lever en milt
- lymfeklieren
- centraal zenuwstelsel
- huid
- tandvlees
57
wat is het tumor lysis syndroom - vrijkomen van toxische stoffen
lysis (kapotgaan) van maligne cellen
- urinezuur
- kalium
- fosfaat
nierinsufficientie
dyspnoe
hartritmestoornissen
insulten
58
diagnose (acute) leukemie:
anamnese
lichamelijk onderzoek
aanvullend onderzoek
- perifeer bloed
- beenmerg
- extramedullaire lokalisatie (radiologie, PA)
59
integrale diagnostiek van AML
bloed en beenmerg:
cyto-morfologie
immunologie
moleculaire diagnostiek
cytogenetica
biobanking
60
behandeling AML
chemotherapie/ immunotherapie
- klachtenbestrijding
- levensverlenging
- genezing
61
AML behandeling
1e chemokuur (+ evt. targeted therapy (mutaties)
2e chemokuur
daarna keuze uit:
chemotherapie
autologe SCT
allogene SCT
62
waar vindt bloedcelvorming plaats en waar is de opslagplaats?
bloedcelvorming vindt plaats in beenmerg: ontwikkeling van lymfatische cellen in lymfeklieren (B en T) en thymus (T lymfocyten)
milt: opslagplaats, voornamelijk rode bloedcellen
63
wat is acute myeloide leukemie:
ophoping van ongedifferentieerde cellen
64
alle bloedcellijnen ontstaan uit 1 type stamcel:
- onrijpe cellen komen normaal niet voor in bloed
- aanwezigheid van onrijpe myeloide cellen (blasten, promyelocyten), lymfoide cellen (lymfoblasten) in bloed is een sterke aanwijzing voor leukemie
65
wat zijn stamcellen en wat zijn progenitor cellen?
stamcellen = hoog delingspotentieel, weinig delingen
progenitor cellen = beperkt delingspotentieel, veel celdelingen
pluripotent --> unipotent
66
wat zijn eigenschappen van bloedvormende stamcellen?
- zelfvermeerdering ("self renewal")
- pluripotentie
- hoge delingspotentie, lage delingsfrequentie
- relatief ongevoelig voor gentoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in cel)
- verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
67
wat zijn eigenschappen van voorlopercellen (comitted progenitors, transit amplifying cells)
- geen (of beperkt) vermogen to zelfvermeerdering ("self renewal")
- beperkt in ontwikkeling tot 1 (unipotent) of enkele (multopotent) bloedceldifferentiatielijnen
- hoge delingsfrequentie (veel dochtercellen), beperkte delingspotentie
- gevoelig voor gentoxische invloeden (bestraling, chemotherapie, reactieve zuurstof in de cel)
- verantwoordelijk voor korte termijn herstel van bloedcelvorming bij stamceltransplantatie
68
wat is de klinische toepassing van stamceltransplantatie?
1. beenmergherstel na totale lichaamsbestraling en chemotherapie bij ziekten van hematopoietisch systeem (leukemie, lymfoom, immuundeficienties, aplastische anemie); meestal ALLOGENE-SCT (donor)
2. beenmergherstel bij patienten met solide tumoren die zware chemotherapie (dosis-escalatie) hebben ondergaan: AUTOLOGE-SCT (eigen stamcellen)
3. experimenteel: behandeling van autoimmuunziekten ("hard reset" van immuunsysteem); AUTOLOGE-SCT
4. experimenteel: gentherapie (repareren van stamceldefect) bij bv. immuundeficienties, stollingsziektes en rode bloedcel aandoeningen: AUTOLOGE-SCT
69
hematopoietische stamcellen (HSC) liggen in regulerende "niches":
functie niche:
- regulatie van stamceleigenschappen
- bescherming tegen toxische invloeden
stamcel "homing": stamcellen vinden hun weg naar de niches (chemoattractie)
70
hoe verloopt de productie an bloedcellen en differntiatie naar verschillende bloedceltypen?
via verschillende groeifactoren die receptoren op de cel activeren zoals:
EPO (erythroietine)
G-CSF
TPO (thrombopoietine)
71
wat is leukemie (bloedkanker)?
- kwaadaardige (meestal levensbedreigende) ontsporing van de bloedcelvorming
- ongecontroleerde aanmaak/ gereduceerde afbraak (celdood) van niet of verminderd functionele bloedcellen
- normale bloedcelvorming wordt onderdrukt, hierdoor infecties, anemie en bloedingen
72
wat zijn de verschillende typen leukemie
- chronische leukemie
- acute leukemie
(NB: chronische leukemie kan overgaan in acute leukemie)
- myeloide leukemie
- lymfoide of lymfatische leukemie
73
iets meer over chronische leukemie:
chronische, aanvankelijk minder levensbedreigende symptomen, veroorzaakt door ophoping van (gedeeltelijk) uitgerijpte en (deels) functionele leukemiecellen, die de normale bloedcelvorming in minder ernstige mate remmen
defect groeiregulatie
74
iets meer over acute leukemie:
acute symptomen, veroorzaakt door ophoping van niet functionele cellen (meestal blasten) die de normale bloedcelvorming ernstig onderdrukken
defecten in groeiregulatie en uitrijping (differentiatie)
75
iets meer over myeloide leukemie:
leukemiecellen dragen kenmerken van granulocytaire, monocytaire, erythroide (zeldzaam), of megakaryoblastaire (zeldzaam) cellen. Voorbeelden: acute myeloide (of myeloblastaire) leukemie (AML), chronische myeloide leukemie (CML), acute promyelocytenleukemie (APL)
76
iets meer over lymfoide of lymfatische leukemie:
leukemiecellen dragen kenmerken van lymfoide cellen. Voorbeelden: acute lymfoblastaire leukemie (ALL), chronische lymfocytaire leukemie (CLL), plasmacel-leukemie
77
stamcelhypothese over leukemie:
Leukemie ontstaat door genetische defecten in de bloedvormende cellen
78
hoe ziet de diagnostiek van leukemie eruit?
morfologie
cytogenetica
immunofenotypering
moleculair diagnostiek
= detecteren van gendefecten, detecteren van residuele ziekte na behandeling
79
AML, overleving in relatie tot chromosomale afwijkingen:
inv(16) t(15;17) t(8;21) gunstig
normaal karyotype standaard
complex abnormalities, monosomy 7, 7q- ongunstig
80
moleculaire defecten zijn belangrijke indicatoren voor prognose, voorbeeld:
mutaties in de FLT3 groeifactor receptor bij AML
81
clonale evolutie en architectuur van leukemie:
next generation sequencing
82
samenvatting bloedcelvorming en leukemie:
- eigenschappen van hematopoietische stamcellen en voorlopercellen
- klinische toepassingsmogelijkheden van stamceltransplantatie
- verschil tussen chronische en acute vormen van leukemie
- verschil tussen myeloide en lymfatische leukemie
- leukemisch stamcelconcept, inclusief clonale evolutie en architectuur
- belang van chromosoomonderzoek en moleculaire diagnostiek voor de prognose en behandeling van leukemie
- clonale hematopoiese en betekenis voor leukemierisico
83
van gewone tot kankercel, veel veranderingen:
- veel verschillen tussen normale en kankercellen
- veel mutaties nodig, maar niet elke keer dezelfde
- kleine kans dat dit in een cel gebeurt
- hulpmiddel: hallmarks of cancer
84
wat zijn de hallmarks of cancer:
hallmark 1: blijven delen
hallmark 2: remming ontwijken
hallmark 3: celdood weerstaan
hallmark 4: oneindige celdeling
hallmark 5: vorming van nieuwe bloedvaten
hallmark 6: invasie en metastase
85
hallmark 1; blijven delen
- groeifactoren nodig om tot deling aan te zetten
- loopt via een groeifactor receptor
- tumor: maakt zelf groeifactor of heeft geen groeifactor nodig voor activering
- hoe kan een pathway "aan" staan zonder groeifactor
86
hallmark 2; remming ontwijken
- normale cellen "luisteren" naar signalen die de groei remmen
- tumor: schakelt deze groeiremmers uit
87
hallmark 3; celdood weerstaan
- normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood leiden (bv. als cellen teveel DNA schade hebben)
- dit zet cellen aan om geprogrammeerd eiwitten en DNA af te breken (apoptose)
- tumor: schakelt apoptose uit
88
hallmark 4; oneindige celdeling
- normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal delingen doormaken
- uitzondering van stamcellen
- oorzaak: telomeren worden bij elke celdeling korter
- tumor: schakelt de telomeerverlenging weer in (zoals in stamcellen)
89
wat is het verschil tussen hallmark 1 (blijven delen) en hallmark 4 (oneindige celdeling)
- vergelijking = gaspedaal en brandstoftank
- beide nodig om te rijden
- gaspedaal nodig om te gaan rijden en te blijven rijden (blijven delen)
- brandstoftank bepaalt hoe lang je kunt doorrijden (oneindige celdeling)
90
hallmark 5; vorming van nieuwe bloedvaten
- de groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig
- tumor zal dus vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese) stimuleren
- de tumor moet de "directe omgeving" ondersteunend maken aan de groei
91
hoe noemen we de directe omgeving van de tumor
stroma
boxed = tumorcellen & de rest = stroma
92
wat is tumor stroma?
- ondersteunend, niet-neoplastisch bindweefsel, bloedvaten en ontstekingscellen. van de gastheer afkomstig
- stromacellen "ondersteunen" de tumor. deze cellen: endotheel, fibroblasten en ontstekingscellen
- stroma zorgt voor zuurstof aanvoer
93
stroma bevat endotheel. endotheel zorgt voor angiogenese ten behoeve van groei. Nodig voor tumorgroei
voor angiogenese (hallmark5) --> endotheel groei --> endotheelgroeifactoren
94
wat ontstaat er bij voldoende groeifactor(en)?
de angiogene switch
95
samenvatting hallmark 5: angiogenese en angiogene switch
- voorbeelden vasculaire groeifactoren: HIF-alfa, VEGF, VEGF-R etc.
- remmers tegen VEGF en/of VEGF receptoren worden als geneesmiddel toegepast (bv bevacumizab tegen VEGF is angiogenese onderdrukkend bij colon kanker)
- NB bij sommige mutaties in colon kanker werken de angiogenese remmers averechts...
96
hallmark 6; invasie en metastase
- tumor dringt in het omringende weefsel binnen met doorbraak door een basaalmembraan (= dit noemen we invasie)
- tumorcellen kunnen over grote afstand getransporteerd worden en daar nieuwe tumor geven (dit proces noemen we metastasering)
97
hallmark 6. invasie & metastase zijn de meest complexe en dodelijke eigenschappen:
- metastase is een proces met vele stappen waarvan "invasie" vooraf gaat
- omdat 80% van tumoren epitheliaal zijn, is dit vooral bij carcinomen uitgezocht
- veel epitheliale tumoren ondergaan een zogenaamde EMT (eptihelial mesenchymale transitie). treedt op na invasie
- metastasering kan via lymfebanen of bloedbanen
- voor uitgroei op een metastase plek is MET (mesenchymale epitheliale transitie) nodig
98
hallmark 6. onderscheid invasie en metastase
invasie:
1. migratie door basaalmembraan (detachment)
2. verplaatsing door extra-cellulaire matrix (invasie)
metastase
3. intravasatie EMT
4. transport in bloedbaan (embolus)
5. extravasatie en metastatic deposit
6. colonisatie/ uitgroei MET
99
versie 2 hallmarks of cancer voegde nog 4 eigenschappen toe:
hallmark 7: genoom instabiliteit en mutaties
- een tumorcel moet dus heel veel mutaties ophopen
- dit wordt normaal tegen gegaan door DNA schade reparatie
- hoe kan tumor dus sneller mutaties gaan ophopen?
100
hallmark 8: deregulatie van de energievoorziening
- tumorcellen leven vooral van de glycolyse
- waarom zou dat een voordeel opleveren voor de tumor?
101
hallmark 9: tumor-bevorderende ontsteking
- al lang is bekend dat bv chronische ontstekingen tumorbevorderend kunnen zijn (bij schistosomiasis kan blaascarcinoom geven)
- tumoren "gebruiken" immuun cellen om stroma naar "hun hand te zetten"
- vooral macrofagen en granulocyten kunnen bevorderend zijn voor invasie en metastasering
102
hallmark 10; ontsnapping aan immuunsysteem
- tumorcellen hebben (veel) mutaties
- immuunsysteem kan deze herkennen en cellen elimineren
- tumoren activeren daarom vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken ("immune evasion")
103
NB ontstekingscellen rondom tumor kunnen dus faciliterend (hallmark 9) zijn of remmend (hallmark10)
dit hangt oa af van immuun cell type en fase van de tumor
104
samenvattend; hallmarks zijn hulpmiddel om biologie van tumoren beter te begrijpen, maar niet complete beschrijving van verschijnsel van kanker, NB niet elke tumor voldoet aan alle hallmarks:
1. blijven delen
2. remming ontwijken
3. celdood weerstaan
4. oneindige celdeling
5. vorming van nieuwe bloedvaten
6. invasie en metastase
7. genoom instabiliteit en mutaties
8. deregulatie van energievoorziening
9. tumor bevorderende ontsteking
10. ontsnapping aan immuun afweer
105
