Wykład 6 - PEG Flashcards
(54 cards)
Czym jest poli(tlenek etylenu), zwany też PEG (polyethylene glycol)?
To polimer z grupy polieterów o wzorze ogólnym H–O–[CH₂–CH₂–O]ₙ–H, dostępny w postaci cieczy bądź ciała stałego w zależności od masy cząsteczkowej (n).
Jakie są najpopularniejsze zakresy mas cząsteczkowych PEG i ich zastosowania?
PEG o masie 200–600 g/mol często występuje w formie gęstych cieczy do kosmetyków. PEG >2000 g/mol stosuje się głównie jako nośniki leków w przemyśle farmaceutycznym.
Dlaczego PEG bywa nazywany również poli(glikolem etylenowym)?
Nazwa ta nawiązuje do powtarzających się jednostek glikolu etylenowego (–CH₂–CH₂–O–) w łańcuchu polimeru.
Jakie są właściwości fizykochemiczne PEG?
Jest higroskopijny, bezbarwny, dobrze rozpuszcza się w wodzie i wielu rozpuszczalnikach organicznych (etanol, chloroform, aceton). Właściwości (stan skupienia, lepkość) zależą od długości łańcucha (masy cząsteczkowej).
Jakie funkcjonalne końce łańcucha PEG wykorzystuje się do sprzęgania z innymi molekułami?
Dostępne są różne warianty, np. PEG-amine, PEG-thiol, PEG-maleimide, PEG-azide, PEG-alkyne itp. Każda z tych grup umożliwia specyficzny rodzaj reakcji sprzęgania (np. tworzenie wiązań amidowych, tioeterowych, „click chemistry”).
Dlaczego PEG o masie określonej jako np. 5000 ma w rzeczywistości pewien rozkład mas cząsteczkowych?
PEG to polimer polidyspersyjny, co oznacza, że zawiera łańcuchy o różnej długości (różnej liczbie powtarzających się jednostek). Wartość 5000 g/mol oznacza średnią masę cząsteczkową (np. Mn lub Mw), ale w próbce występują też łańcuchy o masie niższej i wyższej.
Czy duże zróżnicowanie masy PEG w próbce przeszkadza w zastosowaniach?
Zazwyczaj nie, o ile nie wymaga się bardzo wąskiej rozpiętości mas (np. w niektórych zastosowaniach laboratoryjnych lub farmaceutycznych). W większości komercyjnych zastosowań (np. kosmetyki, przemysł ogólny) taka dyspersja nie stanowi poważnego problemu.
Jakie właściwości higroskopijne PEG można wykorzystać w praktyce laboratoryjnej?
Dzięki zdolności do silnego pochłaniania wody, PEG może służyć do zagęszczania roztworów (np. białek). Wystarczy umieścić roztwór w woreczku dializacyjnym i zanurzyć w stężonym PEG (lub innym polimerze, jak Sephadex) – polimer „wyssie” wodę, zwiększając stężenie substancji wewnątrz woreczka.
Jak PEG wpływa na rozpuszczalność leków lub białek, gdy jest z nimi sprzężony (PEGylacja)?
Zwiększa rozpuszczalność w wodzie, chroni przed agregacją i degradacją, a także „maskuje” cząsteczkę przed układem immunologicznym, co wydłuża jej czas krążenia we krwi i może poprawiać właściwości farmakokinetyczne.
Jakie cechy PEG decydują o jego niskiej toksyczności?
PEG jest neutralny chemicznie, nie reaguje łatwo z białkami surowicy krwi i zwykle nie wywołuje silnej odpowiedzi immunologicznej. Dodatkowo, dla większości zastosowań przemysłowych i farmaceutycznych nie kumuluje się w organizmie w znaczącym stopniu (choć może występować częściowe odkładanie w nerkach).
Dlaczego PEG uważa się za dobrą „otoczkę” dla białek i nanocząstek?
Otoczka PEG tworzy barierę hydrofilową wokół cząstki (białka, dendrymera), zapobiegając oddziaływaniom z białkami osocza (opsonizacja) i chroniąc przed „zlepianiem się” (agregacją). To przekłada się na wydłużenie czasu krążenia w organizmie oraz lepszą stabilność.
Jak PEG wpływa na strukturę i aktywność białek, do których jest przyłączony?
Zazwyczaj nie zaburza istotnie struktury białka (zwłaszcza gdy punkt przyłączenia i długość PEG są odpowiednio dobrane). Drobne modyfikacje mogą jednak wystąpić, np. spadek powinowactwa do receptorów, jeśli przyłączenie PEG utrudnia interakcję z miejscem wiążącym.
Czy PEG jest degradowany w organizmie?
PEG nie ulega łatwej biodegradacji w organizmie człowieka. Zazwyczaj wydalany jest w postaci niezmienionej przez nerki, jednak przy większych masach cząsteczkowych może kumulować się w pewnym stopniu w tkankach lub w nerkach.
Jak masa cząsteczkowa PEG wpływa na jego czas półtrwania (half-life) w krwiobiegu?
Wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej (np. powyżej 20–30 kDa) PEG dłużej utrzymuje się w krwiobiegu. Zbyt małe cząsteczki (kilka kDa) są szybko usuwane przez nerki, natomiast bardzo duże mogą kumulować się w tkankach.
Czy zależność między masą PEG a czasem krążenia jest liniowa?
Nie, nie jest ściśle liniowa. Badania pokazują, że krzywa zależności między masą PEG a jego klirensem jest bardziej złożona: wraz ze wzrostem masy rośnie czas półtrwania, ale po przekroczeniu pewnego zakresu mogą pojawiać się problemy z kumulacją.
Dlaczego nie zawsze wiadomo dokładnie, co dzieje się z PEG w organizmie po dłuższym czasie?
PEG nie ulega łatwemu rozkładowi w ustroju i może gromadzić się w niektórych narządach. Mechanizmy tego zjawiska nie są w pełni wyjaśnione – istnieją jedynie badania i poszlaki sugerujące pewien stopień akumulacji w tkankach (np. w nerkach).
W jaki sposób PEG może wpłynąć na biodostępność przyłączonego do niego leku?
Z jednej strony zwiększa rozpuszczalność i wydłuża czas krążenia (co sprzyja dotarciu leku do celu), z drugiej – jeśli wiązanie jest niewłaściwie zaprojektowane albo zbyt obszerna „korona” PEG zakrywa kluczowe grupy leku, może ograniczyć interakcję z receptorem lub enzymem, a tym samym zmniejszyć aktywność biologiczną leku.
Jak PEG modyfikuje farmakokinetykę leków białkowych (np. enzymów, przeciwciał)?
Tworzy wokół białka warstwę hydrofilową, która utrudnia proteolizę, zmniejsza immunogenność i ogranicza opsonizację (przez co cząsteczka jest rzadziej rozpoznawana i usuwana). W efekcie lek białkowy wolniej ulega inaktywacji i jest dłużej obecny w krążeniu.
Co oznacza pojęcie PEG-prodrug?
Jest to forma leku, w której cząsteczka biologicznie czynna jest tymczasowo związana z PEG, a uwolnienie leku następuje dopiero po zajściu odpowiedniej reakcji (np. hydroliza wiązania) w organizmie. W takim układzie PEG pełni rolę modyfikatora poprawiającego stabilność i rozpuszczalność, a sam lek aktywuje się w docelowej tkance lub warunkach (pH, enzymy).
Jak PEG ogranicza rozpoznawanie cząstki (np. liposomu, białka) przez układ odpornościowy?
Tworzy „chmurę” hydrofilowych łańcuchów wokół nośnika, która utrudnia białkom opsonizującym (przeciwciałom, dopełniaczowi) dotarcie do powierzchni właściwej cząstki. Dzięki temu zmniejsza się wychwyt przez fagocyty (układ siateczkowo-śródbłonkowy) i wydłuża krążenie.
Jakie są przykładowe efekty PEGylacji małych cząsteczek leków (ang. small molecule drugs)?
Może poprawić ich rozpuszczalność, wydłużyć czas działania oraz zmniejszyć toksyczność. Jednak przy bardzo małych lekach zbyt duża korona PEG bywa niekorzystna, bo może całkiem zablokować dotarcie leku do miejsca wiązania w tkance docelowej.
Jak PEG może wpływać na enzymy i ich aktywność?
Gdy PEG zostanie przyłączony blisko centrum aktywnego enzymu, może fizycznie blokować dostęp substratu (tzw. efekt steryczny), obniżając aktywność katalityczną. Z drugiej strony, PEG może chronić enzym przed proteolizą i denaturacją, co w niektórych zastosowaniach jest korzystne.
Na czym polega różnica między trwałym (permanentnym) a odłączalnym (releasable) wiązaniem PEG z lekiem?
W koniugacie „trwałym” (permanent) lek pozostaje związany z PEG przez cały czas krążenia w organizmie. W koniugacie „odłączalnym” (releasable) zastosowano wiązanie podatne na hydrolizę, zmiany pH lub działanie enzymów, co pozwala na uwolnienie wolnego leku w tkance lub wewnątrz komórki docelowej.
Jakie są główne wady PEG jako modyfikatora leków i nośników?
1) PEG może zwiększać przepuszczalność błon lipidowych (np. liposomów), powodując niekontrolowane wycieki lub zmiany struktury; 2) W połączeniu z lipidami i białkami może indukować odpowiedź immunologiczną (przeciwciała anty-PEG); 3) Bywa obserwowana tzw. „wakuolizacja” w niektórych komórkach (np. układ RES, nerki); 4) Istnieje zjawisko ABC (accelerated blood clearance) przy ponownym podaniu.
