שיעור 1 חלק 2 + שיעור 2 Flashcards
1
Q
מהי פרמקוקינטיקה
A
״תנועת התרופה״ / מה הגוף עושה לתרופה - תהליך העברת התרופה והמטבוליטים שלה בגוף. ריכוז התרופה בגוף מרגע מתן התרופה ועד פירוק והרחקה שלה.
נשים לב שבפרמקוקינטיקה מדברים על תנועת התרופה ללא האפקט שלה
שלבים: Absorption Distribution Metabolism Excretion
2
Q
איפה תרופה עוברת מטבוליזם ראשוני
A
בכבד
3
Q
כמה פלסמה יש ביחס לדם
A
פלסמה מהווה כמחצית מנפח הדם
4
Q
מהי פרמקודינמיקה
A
״כוח התרופה״, הפעילות הפרמקולוגית שלה, מה היא עושה לגוף שלנו.
5
Q
שם של מה שהתרופה עושה לגוף שלנו
A
פרמקודינמיקה
6
Q
שם של מה שהגוף שלנו עושה לתרופה
A
פרמקוקינטיקה
7
Q
מה מסלול התרופה במתן אוראלי
A
ספיגה במעי, הגעה לכבד, ואז הגעה לפלסמה
8
Q
מה קורה לתרופה שמגיעה לכבד
A
חלקה משתחררת כתרופה חופשית (זה החלק החשוב), וחלקה עוברת מטבוליזם
9
Q
למי נקשרת תרופה בפלסמה
A
חלבון, כגון אלבומין. אם היא קשורה היא לא פעילה (לא מצליחה להגיע לאתר הפעולה ולרצפטור שלה)
10
Q
אילו צורות של התרופה ניתן למצוא בפלסמה
A
תרופה חופשית, תרופה קשורה לאלבומין, מטבוליטים של התרופה
11
Q
מהדם התרופה יכולה להיות מופרשת דרך
A
הכליה יכולה להפריש את התרופה / המטבוליטים שלה
12
Q
מה ההבדל בקינטיקה של התרופה במתן אוראלי / לוריד / לשריר
A
במתן אוראלי היא נספגת במעי ומגיעה לכבד, במתן לוריד / לשריר התרופה לא עוברת דרך הכבד
במתן לוריד היא מגיעה ישירות לדם
במתן לשריר היא נספגת לרקמות ואז מגיעה לדם
13
Q
מה המחסום התאי שתרופה צריכה לעבור כדי להגיע לאתר פעולה
A
הממברנה הביולוגית של התא היא בעלת איזורים הידרופוביים / ליפופיליים, כך שאם התרופה אינה ליפופילית היא לא תצליח לעבור אותם
14
Q
תרופה __ לא תצליח לעבור ממברנה ביולוגית
A
מיוננת, הידרופילית
15
Q
בכהל, איזו קבוצה מוסיפה להידרופוביות שלו
A
CH2 - ככל שיש יותר קבוצות שלו, כך החומר יותר ליפופילי
חומר עם הרבה קבוצות לא צריך ריכוז גבוה שלו כדי להשפיע
16
Q
Partition coefficient
A
קבוע החלוקה- איזה חלק מהתרופה יהיה בפאזה שומנית, לחלק לאיזה חלק מהתרופה יהיה בפאזה מימית
בכהל ככל שיש יותר קבוצות הידרופוביות
CH2
ככה המשתנה הזה יותר גבוה
17
Q
Partition coefficient גבוה =
A
תרופה יותר ליפופילית, עוברת יותר טוב את הממברנה הביולוגית
18
Q
באילו דרכים תרופה יכולה לעבור ולהגיע לרצפטור שלה
A
דיפוזיה פסיבית - תלות במפל הריכוזים, לא דורש אנרגיה, תלוי ברמת היינון של התרופה. מיוננת לא תעבור
דיפוזיה מואצת - תלות במפל הריכוזים, לא דורשת אנרגיה, אבל נעשית ע״י נשא
טרנספורט אקטיבי - בניגוד למפל הריכוזים, דורש אנרגיה
19
Q
מהם הפקטורים שמשפיעים על ספיגת תרופה
A
דרך המתן
מינון - ריכוז גבוה יותר = תרופה תעבוד טוב יותר, כי יש בדיפוזיה פסיבית מעבר מריכוז גבוה לנמוך דרך הממברנה הביולוגית
תכונות התרופה - ליפופילית תיספג טוב יותר
דרגת היינון - מיוננת לא תעבור
20
Q
בהקשר חומצה/בסיס, מרבית התרופות הן
A
חומצות אורגניות חלשות או בסיסים אורגניים חלשים
21
Q
להרבה מהתרופות הבסיסיות תהיה
A
קבוצה אמינית
22
Q
בהקשר חומצה בסיס, איך מתבצע היינון של התרופה
A
תרופה שהיא חומצה חלשה - אם היא תשחרר מימן היא תהפוך למיוננת
תרופה שהיא בסיס חלש - אם היא תקבל יון מימן היא תהפוך למיוננת
23
Q
אם ניתן תרופה שהיא חומצה חלשה, איזה שינויים בחומציות יגרמו למה
A
חומצה חלשה ב
pH
גבוה, כלומר סביבה בסיסית, תהפוך למיוננת
24
Q
איפה נספגת חומצה חלשה ואיפה נספג בסיס חלש
A
חומצה חלשה נספגת בסביבה חומצית (קיבה), ובסיס חלש נספג בסביבה בסיסית (מעי גס)
25
דרכי מתן תרופות בחלוקה לקטגוריות ללא פירוט
```
Enteral administration (per os, sublingual, rectal)
Parenteral administration (IV, IM, SC)
```
26
PER OS - יתרונות וחסרונות
יתרונות - זול, נוח (90% מהתרופות ניתנות כך), פחות מסוכן ולא כואב
חסרונות
זמן ספיגה ארוך, ולכן לא מתאים אם צריך תגובה מיידית
לא יודעים בדיוק כמה תרופה נספגת, מכיוון שתרופות שניתנות דרך הפה עוברות מטבוליזם בכבד, כך שחלק מתפרק
נדרש שיתוף פעולה (חולה מורדם לא יוכל לבלוע תרופה)
27
MEC
Minimal Effective Concentration -MEC
| ריכוז מינימלי בו מתחיל להתקבל אפקט. קודם לכן לא היה אפקט.
28
MTC
Minimal Toxic Concentration -MTC
| ריכוז שמעליו מתקבלת רעילות.
29
כשאנחנו נותנים תרופה אנחנו רוצים שהריכוז יהיה בין ___ לבין ____, כדי שהיא תהיה אפקטיבית ולא רעילה
MEC < C < MTC
30
בגרף ריכוז/זמן, תרופה שהגרף שלה עולה מהר וגבוה ויורד מהר, יתאים ל
תרופה שניתנת דרך הוריד
31
בגרף ריכוז/זמן, תרופה שהגרף שלה עולה לאט ומעט ויורד לאט, יתאים ל
תרופה שניתנת דרך הפה
32
מהי זמינות ביולוגית כהגדרה (לא חישוב), ומה קובע את הזמינות הביולוגית של תרופה שניתנת
PER OS
זמינות ביולוגית - פרקציה של התרופה החופשית בדם מבלי שהיא עברה שינוי כימי במעבד הראשון בכבד.
מה שקובע אותה זה הספיגה והמטבוליזם הראשוני בכבד
33
מטבוליזם של תרופה - הפיך?
שינוי בלתי הפיך במבנה של התרופה
34
מטבוליזם של תרופה ברוב המקרים הופך אותה ליותר או פחות פעילה?
ברוב המקרים היא הופכת הידרופילית / טעונה, ולכן פחות פעילה, מה שגורם להרחקתה.
במקרים נדירים התרופה הופכת במטבוליזם לפעילה
35
מה זה
ER
בהקשר של פרמקולוגיה
EXTRACTION RATIO = (Cin-Cout)/Cin
משוואה שמתארת את מטבוליזם התרופה בכבד. ככל שהערך גבוה יותר = כך יותר תרופה עוברת מטבוליזם בכבד
Cin - ריכוז התרופה לפני שהיא נכנסת לכבד
Cout - ריכוז התרופה לאחר מעבר בכבד. יהיה 0 אם כל התרופה עבר מטבוליזם
36
איך מחשבים זמינות ביולוגית
בעקום ריכוז/זמן, שמציג גרף של מתן אוראלי וגרף של מתן בעירוי, הזמינות הביולוגית היא
(AUC(PEROS) / AUC(IV))*100 = %
עוד דרך חישוב -
%תרופה שנספגה במערכת העיכול * (1-ER)
37
הסבר את משוואת חישוב הזמינות הביולוגית שמכילה רכיב של ספיגת התרופה
כדי שתרופה תהיה זמינה היא צריכה קודם כל להיספג, ודבר שני לעבור את הכבד מבלי שהיא תעבור פירוק. לכן, לוקחים את אחוז התרופה שנספגת במערכת העיכול, ומכפילים את זה ב
1-ER
שכן אחוז האקסטרקציה מייצג את המטבוליזם של התרופה בכבד, ומה שאנחנו צריכים זה את אחוז התרופה שלא עברה מטבוליזם
38
זמינות ביולוגית נקבעת לפי
תכונות התרופה - ליפופילית תיספג טוב יותר, הזמינות שלה תהיה גבוהה יותר
דרך מתן התרופה - בעירוי הספיגה מיידי, דרך הפה איטית יותר
39
מה מאפיין את דרך מתן התרופה ב
| sublingual
מתן מתחת ללשון. מתחת ללשון יש אספקת דם עשירה, כך שיש ספיגה מהירה אל
הדם ואין מעבר בכבד
40
מתי נותנים תרופה באופן רקטלי? מה מהירות הספיגה? האם יהיה מטבוליזם בכבד?
כאשר מדובר בתרופה שמגרה את הקיבה או גורמת להקאה
| הספיגה איטית וחלק מהתרופה תעבור מטבוליזם בכבד.
41
מתן תרופה בעירוי - מה היתרונות והחסרונות
יתרונות - מהיר, אין מטבוליזם ראשוני בכבד
| חסרונות - כואב, יקר, לא נוח, יכול להיות מסוכן יותר
42
מה מאפיין את דרך מתן התרופה ב
| SC
Subcutaneous
ספיגה מאוד איטית, ניתן לתת בצורה של משקע או אמולסיה מתחת לעור, ואז תהיה ספיגה איטית יותר של התרופה. אפשר לעסות או לחמם את המקום כדי להגביר את הספיגה. מוגבל לנפח קטן של 0.5 מ"ל
43
מה היתרון של מתן תרופה דרך השריר לעומת דרך העור
אפשר לתת נפח גדול יותר - 2 מ״ל שרירית, 0.5 מ״ל תת עורית
44
מהם נפחי הנוזלים בגופנו
נוזלים מהווים כ-60% ממשקל הגוף
| אדם ששוקל 70 ק״ג, יש לו 42 ליטרים של נוזלים. כ-11 ליטר נוזל חוץ תאי, מתוכו כ-5-6 ליטר דם, מתוכו כ-3 ליטר פלסמה
45
Vd?
נפח פיזור
Ab (כמות התרופה בגוף לאחר הספיגה) / C (הריכוז בפלסמה)
הריכוז בפלסמה נמדד בדם - מודדים גם את התרופה החופשית וגם את התרופה הקשורה.
נפח פיזור יינתן כנתון, הוא מספר שכתוב בספרים ועוזר לנו לקבוע איזה מינון של תרופה יש לתת ע״מ להגיע לריכוז מסוים שלה בדם
46
איפה תרופה יכולה להימצא בגוף
רק בפלסמה, או שהיא יכולה לעזוב את הדם, להגיע לנוזל החוץ תאי ולתפוס עוד 11-12 ליטר, או שהיא גם יכולה להיכנס אל תאים ואז היא תימצא בכל נפח הגוף שלנו
47
נפח הפיזור מושפע מ
נפח הפיזור מושפע מקשירת התרופה לחלבוני הפלסמה, מקשירת התרופה אל הרקמות, ומזרימת הדם אל הרקמות.
48
מתי נפח הפיזור יהיה קטן?
תרופה שאינה ליפופילית מספיק תתקשה לעבור את הממברנה הביולוגית ותישאר בעיקר בדם, כך שתהיה מעט תרופה בנפח האקסטרה וסקולרי.
כמו כן, כאשר תרופה נקשרת לאלבומין היא לא יכולה לעבור בין מדורים.
ב-2 המקרים התרופה נמצאת בעיקר בפלסמה, ומכיוון שנפח פיזור זה כמות התרופה בגוף לאחר הספיגה חלקי הריכוז בפלסמה, והמכנה של השבר גדול, נפח הפיזור יהיה קטן
49
מתי נפח הפיזור יהיה גדול?
תרופה מאוד ליפופילית שכמעט כולה עברה ממברנה לחלק האקסטרה וסקולרי ונקשרת לתאי שומן / שריר / חלבונים נשאים
ב-2 המקרים התרופה נמצאת בעיקר באיזור האקסטרה וסקולרי ולא בפלסמה, ומכיוון שנפל פיזור זה כמות התרופה בגוף לאחר הספיגה חלקי הריכוז בפלסמה, והמכנה של השבר קטן, נפח הפיזור יהיה גדול. נפח הפיזור במקרה כזה יכול להגיע לערך שגדול מנפח הנוזלים הכללי בגוף, מכיוון שהוא לא משקף נפח אמיתי
50
מתי נפח הפיזור יהיה דומה לנפח הנוזלים בגוף
במקרה שבו לתרופה אין מקום מועדף והיא מתפזרת באופן דומה בפלזמה ובאיזור האקסטרא וסקולרי
51
אפקט של תרופה הוא פונקציה של
ריכוז התרופה בדם. תרופה שמצטברת במקום מסוים (נקשרת לשומן/שריר/אלבומין) לא תשיג את מטרתה
אם נפח הפיזור גבוה, זה אומר שריכוז התרופה בדם הוא נמוך, כלומר התרופה פחות אפקטיבית
52
אם נשווה 2 כוסות באותו הנפח וגם אותה כמות של תרופה, כשבאחת יש פחם שסופג את התרופה ובשנייה לא, למי יהיה נפח פיזור יותר גדול
הכוס עם הפחם תהיה בעלת נפח פיזור יותר גדול, שכן הריכוז של התרופה הוא לכאורה יותר קטן (המכנה של השבר)
53
כמה אתרי קישור יש לאלבומין
לכל מולק׳ אלבומין יש 1.2 מילימולר של אתרים לא ספציפיים היכולים לקשור תרופות
54
מהי תרופה משחלפת
לאלבומין יש אתרי קישור לא ספציפיים, כך שתרופות שונות יכולות להיקשר לאותו האתר. תרופה משחלפת גורמת לכך שחלק מהתרופה המקורית תשתחרר, כך שאם נותנים אותה במקביל לתרופה שנקשרת לאלבומין ברמה גבוהה, ריכוז התרופה יכול לעלות משמעותית
יש לשים לב לרעילות
55
מה יכול להאריך את משך הפעולה של תרופה
קישור התרופה לאלבומין. היא צריכה להיות משוחררת די לעבור אלימינציה
56
מה מאפיין את ריכוז התרופה החופשית בריכוזים מיקרומולריים לעומת בריכוזים גבוהים
בריכוזים מיקרו-מולריים ריכוז התרופה החופשית קבוע,
מכיוון שיש 1.2 מילי-מולר אתרי קישור לאלבומין – פי 1000 מריכוז התרופה, ולכן אין רוויה של אתרי אלבומין.
בריכוזים גבוהים של תרופה אתרי הקישור של אלבומין יהיו ברוויה, וכל תוספת של תרופה תלך לכיוון התרופה החופשית - למשל באספירין או אלכוהול
57
נפח הפיזור של ואליום
140
| פי 3 מנפח הנוזלים בגוף
58
נפח פיזור של
| Chloroquine
13,000
59
כשיש
Excretion
איך נראה הגרף של התרופה (ריכוז/זמן)
ללא הפרשה הגרף עולה לריכוז מסוים ונשאר בריכוז קבוע, גם ביותר ממדור אחד
כשיש הפרשה יש הגעה לריכוז מסוים ואז ירידה אקספוננציאלית בריכוז
60
מהי אלימינציה באופן כללי
הרחקה של התרופה - מטבוליזם + אקסקריציה שלה
61
מהם שלבי האלימינציה
ב-2 הפאזות יש הוספה של מרכז/י קוניוגציה לתרופה ע״י אנזימים. רוב התרופות הופכות בפאזה הראשונה להידרופיליות ומורחקות, ובפאזה השנייה עוד יותר. יש מקרים של מטבוליזם ראשוני שלא משנה את פעילות התרופה / שהופך אותה לפעילה, במקרה של
Pro-drug -> Drug
בפאזה 1 (לא סינתטית) -
SH ,OH ,NH2 ,COOH
בפאזה 2 (סינתטית) -
קוניוגציה עם מרכיב אנדוגני כגון - חומצה אמינית, סולפורית, גלוקורונית, אצטית
פאזה 2 לא תמיד מתרחשת, ומצד שני יש מקרים שבהם לתרופה יהיה מרכז קוניוגציה מלכתחילה ובתנאים מתאימים הן יוכלו להיכנס ישירות לפאזה 2
62
איפה המטבוליזם של תרופות מתבצע
בכבד, אך גם במקומות אחרים בגוף כגון המעיים
63
מהי פרקציה מיקרוזומלית
פרקציה של אקסטרקט כבד שמכילה
SER / RER
איך מקבלים אותה - טוחנים כבד, עושים צנטריפוגה שלו, הגרעינים הכבדים שוקעים במהירות מוגברת המיטוכונדריות שוקעות, ובמהירות עוד יותר גבוהה הפרקציה המיקרוזומלית שוקעת
64
SER - מה יש בו
| RER - כנל
SER - אנזימים שעושים מטבוליזם של התרופה בכבד
| RER - סינתזת חלבונים / ריבוזומים
65
למה אנחנו צריכים מטבוליזם?
אנחנו יודעים שרוב התרופות הן ליפופיליות, מה שעוזר לפיזור שלהן בגוף, אבל הכליות
יכולות להרחיק רק תרופות מסיסות במים ולכן המטבוליזם בכבד קריטי גם לאינאקטיבציה של התרופה, וגם להפיכת התרופה הליפופילית למטבוליטים הידרופילים.
66
איזה סוג תגובה כימית מתרחשת בפאזה 1 של המטבוליזם
הידרוליזה, חמצון, או חיזור
67
מה קורה לאספירין בפאזה 1 של מטבוליזם
Acetylsalicylic Acid (aspirin) -> Hydrolysis -> Salicylic Acid (Con. center OH) + Acetic Acid
68
מה קורה ללקטוז בפאזה 1 של מטבוליזם
עובר הידרוליזה לגלוקוז וגלקטוז
69
אילו אנזימים עושים אוקסידציה לתרופה, בעיקר
CYP-450 (אוקסידאזות)
| הם מכילים טבעת האם החשובה למטבוליזם של תרופות
70
אילו אנזימים יכולים לחמצן כהל
AO, LADH
P448, P450 - לא יכולים
71
Monoamine oxidase
| חשוב ביותר ל
טרמינציה של פעילות נוירוטרנסמיטרים (כגון דופמין
| סרטונין ונוירואפניפרין)
72
chlorpromazine?
תרופה אנטי פסיכוטית
73
chlorpromazine - איזה תהליך היא עוברת בפאזה 1
חמצון
74
Amphetamine - איזה תהליך הוא עובר בפאזה 1
דה אמינציה (סוג של אוקסידציה)
75
Warfarin - מהו ואיזה תהליך הוא עובר בפאזה 1
אנטי-קואגולנט
חיזור - הוספה של מימן ליצירת מרכז קוניוגציה
OH
76
מה הכרחי ע״מ להיכנס לפאזה 2?
קיומו של מרכז קוניוגציה (מראש או מפאזה 1)
77
לאיזו תרופה יש מרכז קוניוגציה כחלק מהמבנה שלה
אספירין
78
מה קורה לאספירין בפאזה 2 של מטבוליזם
```
תוצר פאזה 1
Salicylic Acid (Con. center OH) + Acetic Acid
```
```
בפאזה 2
Salicylic Acid (Con. center OH) -> UDP-glucuronosyl transferase adds Glucuronic acid
```
79
Paracetamol AKA
Acetaminophen
80
Paracetamol - 2nd phase?
יש לה מרכז קוניוגציה מלכתחילה
OH
35% - Sulfation (II phase)
60% - Glucuronidation (II phase)
5% - Oxidation (I phase)
81
מטבוליזם של טבעת בנזן
אין מרכז קוניוגציה, בפאזה 1 מוסיפים מרכז
OH
בפאזה 2 נוספת חומצה סולפורית למרכז הקוניוגציה
82
מה משפיע על מטבוליזם של תרופות
גיל - בגיל מבוגר או צעיר מאוד המטבוליזם יותר איטי בכבד (פחות אנזימים), ולכן נותנים פחות תרופה ע״מ למנוע טוקסיות.
מחלות כבד - מתייחסים כמו גיל מבוגר / צעיר, פגיעה באנזימי הכבד. נותנים פחות תרופה
עמידות - לפעמים נוצרת עמידות מסוימת, אנזימים רבים שמפרקים את התרופה. נותנים יותר תרופה
תרופות מסוימות, כמו פנוברביטל, גורמות לאינדוקציה של אנזימים מיקרוזומליים בכבד ולהגברת פעילותם כך שהתרופות עוברות חמצון מהיר יותר ומורחקות מהר יותר. המטבוליזם מהיר יותר ונצטרך לתת יותר תרופה.
83
חישובי מתן תרופה הם לפי
חישובי מתן תרופה הם לפי גיל צעיר (20-25), משקל 70 ק״ג, זכרים
84
ברוב המקרים ההרחקה היא בריאקציה מסדר
1
85
מהי קינטיקה מסדר 1
פרקציה של התרופה מורחקת פר יחידת זמן - כשהמטבוליזם תלוי בריכוז התרופה. ככל שריכוז התרופה בפלסמה עולה, קצב המטבוליזם עולה, משום שיש עודף של אנזימים וככל שיש יותר תרופה ככה יש יותר פעילות שלהם
למשל אם מרחיקים 50% מהתרופה בשעה, נתחיל עם 8, אחרי שעה יהיה 4, אחרי שעתיים 2, וכו׳
גרף לינארי עולה
86
מהי קינטיקה מסדר 0
כמות קבועה של התרופה מורחקת פר יחידת זמן. קורה כאשר המטבוליזם קבוע ולא תלוי בריכוז התרופה (למשל 2 מ״ג לשעה). אם נוסיף עוד תרופה, לא נגביר את המטבוליזם. זה קורה משום שבריכוזים גבוהים אנו מרווים את כל האנזימים, ומגיעים לקצב מטבוליזם מקסימלי. אם נוסיף יותר תרופה, היא תהיה תרופה חופשית שלא תעבור מטבוליזם.
87
כמות קבועה של התרופה מורחקת פר יחידת זמן
קינטיקה מסדר 0
88
פרקציה קבועה של התרופה מורחקת פר יחידת זמן
קינטיקה מסדר 1
89
אספירין מורחק בקינטיקה מסדר .. מכיוון ש
אספירין מורחק בקינטיקה מסדר 0 (כמות קבועה מורחקת ביחידת זמן) מכיוון שהוא ניתן בכמות גדולה מאוד
90
אלכוהול מורחק בקינטיקה מסדר
אלכוהול מורחק בקינטיקה מסדר 0 רוב הזמן ובריכוז נמוך הוא עובר לריקציה מסדר 1
91
רוב התרופות מורחקות בקינטיקה מסדר
רוב התרופות מורחקות בקינטיקה מסדר 1 - פרקציה קבועה מורחקת ליחידת זמן
92
Ke = ?
קבוע האלימינציה של התרופה. תכונה קבועה של תרופה מסוימת. הקבוע משקף את פרקציית התרופה שמתפנה בזמן מסוים (כמה התפנה חלקי כמה היה בתחילת אותה השעה)
93
זמן מחצית החיים הוא
זמן מחצית החיים הוא בעצם הזמן שלוקח לכמות נתונה (או ריכוז) של תרופה בגוף לרדת ב-50%
קבוע האלימינציה נמצא ביחס הפוך לזמן מחצית החיים
94
בריאקציה מסדר ראשון, זמן מחצית החיים
אינו תלוי בריכוז התרופה או בדרך מתן התרופה
95
בריאקציה מסדר אפס, זמן מחצית החיים
תלוי בריכוז התרופה
96
steady state
זהו ריכוז התרופה שאנחנו רוצים להגיע אליו בעת טיפול תרופתי. ברגע שמגיעים לריכוז הזה נותנים מנת החזקה- מנה ששווה בגודלה למנה המורחקת. קצב המתן=קצב ההרחקה.
97
CL
clearance
| הנפח ממנו מתנקה התרופה מהדם ביחידת זמן.
98
Cp
.steady state ריכוז תרופה בפלסמה במצב
| הריכוז הרצוי בפלזמה
99
מנת התרופה שווה
נפח כפול ריכוז
100
rate of elimination =
rate of elimination (כמות התרופה המורחקת) = CL• Cp (נפח פינוי בזמן כפול ריכוז התרופה המורחקת) = Ke*(Vd*Cp)
rate of elimination = מנת החזקה
101
על מנת להגיע לסטדי סטייט מהם יותר, אפשר
לתת מנת העמסה
Loading dose = Vd * Cp
אם המנה ניתנת דרך הוריד זו הנוסחה, אך אם היא ניתנת אוראלית יש לחלק בזמינות הביולוגית
102
הפרשת התרופה נעשית
בעיקר דרך הכליה אבל לא רק (גם דרך המרה בצואה). בכליה 10% מהדם מגיע לפילטרציה, בתוכו התרופה שעברה מטבוליזם וגם זו שלא. תרופה שעברה מטבוליזם תורחק החוצה, ולתרופה ליפופילית שלא עברה מטבוליזם יש אפשרות להיספג בחזרה אל הדם
103
כשאנחנו מפסיקים לתת תרופה, מה קורה?
זמן מחצית החיים של התרופה משפיע על כמות התרופה שנותרת בגוף - חשוב להבין שייקח כ-5 מחציות חיים עד שהתרופה תעלם מהגוף ותפסיק להשפיע
104
R0
קצב מתן התרופה. גם אם נגביר את קצב מתן התרופה, זה לא ישנה את הזמן בו הגענו ל
steady state
אבל זה כן ישנה את ריכוז התרופה ב
Steady state.
ולכן משנים את קצב מתן התרופה בהתאם לריכוז אליו נרצה להגיע
105
כמות התרופה שווה ל
Ab = Vd * Cp
כי
Vd = Ab (כמות התרופה בגוף לאחר הספיגה) /Cp (הריכוז בפלסמה)
106
זמן מחצית החיים הוא ביחס
זמן מחצית החיים הוא ביחס ישר לנפח הפיזור
Vd
וביחס הפוך ל
clearance
107
ככל שנפח הפיזור גדול יותר, זמן מחצית החיים
גדל, כי התרופה נמצאת במקומות רבים בגוף וקשה להרחיק אותה
108
ככל שהקלירנס גדול יותר, זמן מחצית החיים
ככל שהקלירנס גדול יותר, זמן מחצית החיים קטן
109
איך משתנה ריכוז התרופה בדם כתלות במספר המנות הניטלות ומה המשמעות של זה
יש הבדל בפלוקטואציות בריכוזי התרופה כתלות במספר המנות של התרופה. למשל אפשר לתת כל 24 שעות מנה אחת, ואפשר לחלק את המנה ל-3 ולתת שליש מנה כל 8 שעות. (גרף מהיר ועם אמפליטודה קטנה יותר)
במצב בו יש פלוקטואציות גדולות יש סכנה שננוע בין רעילות לחוסר אפקטיביות של התרופה, ולכן אפשר לראות שחלוקה של מנת התרופה גורמת לנו להיות באזור הטוב והלא רעיל של התרופה. החיסרון זה חוסר נוחות - מאזנים בין נוחות החולה לרמת הרעילות של התרופה
110
מהו אפקט ספציפי לעומת אפקט לא ספציפי
אפקט ספציפי- כאשר התרופה פועלת ע"י קישור לרצפטור מסויים.
אפקט לא ספציפי- כאשר אין קשירה למקום ספציפי. למשל גזי הרדמה פועלים ע"י הגברת פלואידיות הממברנה, ולא נקשרים למקום ספציפי בממברנה.
111
פרמקודינמיקה
פרמקודינמיקה עוסקת באינטראקציה בין תרופה לרצפטור עד לקבלת האפקט
112
תרופות שנקשרות אל רצפטור נקראות
מולקולות סיגנל או ליגנדים
113
תרופה שנקשרת לרצפטור יוצרת
תרופה שנקשרת
| לרצפטור לא יוצרת אפקט חדש, היא מגדילה אפקט קיים או מקטינה אותו.
114
מהן 3 ההנחות החשובות במבוא לפרמקודינמיקה
קיים קשר דינמי בין הלינגד לרצפטור - כלומר תהליך הקשירה הוא הפיך
רק ליגנד אחד יכול להיקשר לרצפטור בזמן נתון
האפקט של הקשירה פרופורציונאלי לתפוסת הרצפטורים (יותר ליגנדים קשורים=יותר אפקט).
115
איך נראית ההתאמה של אצטילכולין לרצפטור שלו
אזור חיובי נקשר לאזור שלילי, ואזור שלילי נקשר לאזור חיובי.
116
אילו סוגי רצפטורים לתרופות ציינו
Ligand gated ion channel
GPCR
Enzyme linked receptor
רצפטורים תוך תאיים
117
Ligand gated ion channel
התרופה נקשרת, כתוצאה מכך נפתחת תעלה יונים
שגורמת לשינוי פוטנציאל הממברנה\ריכוזי היונים בתוך תאים. האפקט מאוד מהיר (מילישניות). במקרה הזה אנטגוניסט תחרותי יכול להפריע לחדירה של היונים וכך לא יהיה אפקט.
118
GPCR
רצפטור טרנסממברנלי (בדר"כ חוצה ממברנה 7 פעמים). מצומד לחלבון ג׳י
מורכב מ-3 תתי יחידות, כך שכתוצאה מקישור הליגנד מתחילה קסקדה של פוספורילציית חלבונים - התרופה נקשרת, יש שינוי קונפורמציה, ואז תת יח׳ אלפא של הרצפטור משחלף
GDP -> GTP
הפעלה של אדנילט ציקלאז שמסנתז
cAMP
שמהווה שליח שניוני חשוב. אפקט יחסית מהיר שעובר הגברה (דקות).
119
Enzyme linked receptor
הפעלה של קינאזות (למשל טירוזין קינאז) בעקבות קישור לרצפטור. הרצפטור מורכב משני מונומרים. לאחר התחברות הליגנד יש דימריזציה של הרצפטור בקשר לא קוולנטי, זרחון של טירוזין. לאחר מכן זרחון של קינאזות, ולבסוף אפקט פיזיולוגי. לוקח שעות.
120
רצפטורים תוך תאיים
כאשר תרופה מאוד ליפופילית (כמו הורמונים) היא עוברת ממברנה בדיפוזיה, נקשרת לרצפטור תוך תאי, ולבסוף הרצפטור והליגנד נקשרים לדנ״א בגרעין ומשפיעים על שעתוק וייצור חלבונים. מאוד איטי, לוקח שעות רבות.
121
אגוניסט מלא
חומר הנקשר לרצפטור באופן הפיך, גורם להפעלתו ומביא לאפקט פיזיולוגי. בריכוזים נמוכים של אגוניסט אין לנו עדיין אפקט. בסופו של דבר נעלה בריכוזי האגוניסט עד שנקבל אפקט מקסימלי- בשלב זה תהיה רוויה של כל הרצפטורים, ומכאן ואילך הוספה של תרופה לא תעזור.
אגוניסט מלא הוא בעל אפיניות ואפיקיות
122
לאגוניסט יש
לאגוניסט יש אפיניות לרצפטור- נטיית התרופה להיקשר לרצפטור. בנוסף, לאגוניסט יש אפיקיות- היכולת של האגוניסט להביא לאפקט פיזיולוגי פרמקולוגי.
123
מהי אפיקיות
היכולת של האגוניסט להביא לאפקט פיזיולוגי פרמקולוגי.
124
אנטגוניסט תחרותי
אנטגוניסט תחרותי\פרמקולוגי- נקשר (יש לו אפיניות) באופן הפיך לאתר אליו נקשר האגוניסט ולא מאפשר לו לעבוד. לאנטגוניסט עצמו אין אפקט פיסיולוגי (אין לו אפיקיות). כך הוא גורם לעיכוב האפקט הנגרם על ידי האגוניסט.
אנטגוניסט תחרותי יעשה שיפט של עקומת ה
LDR
ימינה- זה אומר שנצטרך להוסיף ריכוזים גבוהים יותר של אגוניסט כדי להגיע לאותו האפקט. בסופו של דבר אנחנו כן מצליחים להגיע למלוא האפקט של האגוניסט- בריכוזים מאוד גבוהים של אגוניסטים, הרצפטור יראה בעיקר אותם.
125
אנטגוניסט פרמקולוגי
אנטגוניסט תחרותי\פרמקולוגי- נקשר באופן הפיך לאתר אליו נקשר האגוניסט, אך אין לו אפקט פיסיולוגי. כך הוא גורם לעיכוב האפקט הנגרם על ידי האגוניסט.
126
מהי עקומת
| LDR
log dose response curve
גרף לוגריתמי של דוזה / אפקט
בוחרים להשתמש בסקאלה לוגריתמית כדי שיהיה נוח להשוות בין תרופות שונות
127
EC50
הריכוז בו מקבלים 50% מאפקט התרופה. בהוספת אנטגוניסט תחרותי אנחנו מגדילים את
הריכוז הדרוש כדי להגיע לאותו אפקט, כלומר
EC50
גדל
128
אגוניסט חלקי
תרופה נקשרת לרצפטור, יש לה אפיניות. אבל יש לה אפיקיות חלקית- אפשר
להוסיף כמה תרופה שנרצה, אבל לא נגיע לאפקט מלא.
129
אגוניסט חלקי בשילוב עם אגוניסט מלא
אגוניסט חלקי בשילוב עם אגוניסט מלא יתנהג כאילו הוא אנטגוניסט. הוא יוריד את האפקט של האגוניסט המלא למצב כאילו שהוא אגוניסט חלקי. במילים אחרות אגוניסט מלא בנוכחות אגוניסט חלקי ייתן אפקט חלקי, כתלות בריכוזים שלהם. העקומות יכולות להשתנות בהתאם לאפיניות של האגוניסט המלא והחלקי (אם האגוניסט החלקי נקשר פחות לרצפטור, התרומה שלו תפחת).
130
אנטגוניסט לא תחרותי
אנטגוניסט שמוריד את אפקט האגוניסט באופן בלתי הפיך.
מוריד את אפיקיות התרופה. יש 2 אפשרויות:
1 - קשירה לאתר הפעיל ברצפטור באופן קוולנטי- מנטרל את הרצפטורים. האפקט לא יגיע ל-100% גם אם נעלה את ריכוז האגוניסט. נגיד שקודם היו 100 רצפטורים שנותנים 100% אפקט. אם קשרנו ל-20 רצפטורים מתוכם אנטגוניסט לא תחרותי באופן קוולנטי- בעצם נטרלנו אותם, והאפקט המקסימלי שיתקבל יהיה 80%.
2 - קשירה לרצפטור באתר שונה מהאתר הפעיל- גורם לשינוי קונפורמציה של
הרצפטור ומוריד את פעילות האגוניסט ע"י אינטראקציות אלוסטריות.
131
Inverse antagonist
נקשר לאתר הפעיל של הרצפטור לאגוניסט, אבל גורם לאפקט הפוך מהאגוניסט.
132
אקטיבטורים ואינהיביטורים
אקטיבטורים ואינהיביטורים- נקשרים לאתר שונה מהאתר הפעיל, ומעלים או מורידים את האפקט של האגוניסט.
133
אנטוגניסט כימי
התרופה נקשרת לאגוניסט ומנטרלת אותו , כך שהוא לא יכול להיקשר לרצפטור.
134
אנטגוניסט פיזיולוגי
תרופה שנקשרת לרצפטור אחר מזה של האגוניסט, והיקשרות זו מביאה לאפקט הפוך מזה של האגוניסט. בכך היא מנטרלת את אפקט האגוניסט.
135
פוטנטיות
כמות התרופה הנדרשת כדי לקבל השפעה מסויימת. ככל שהתרופה יותר פוטנטית נדרשת כמות קטנה יותר לקבלת ההשפעה. תרופה יותר פוטנטית היא בעלת
EC50
יותר נמוך
136
אפיקיות ופוטנטיות של משככי כאבים
מורפין, מפרידין, קודאין, אספירין
מורפין היא התרופה הכי פוטנטית- ב-10 מ"ג משככת
כאבים בצורה מקסימלית. בנוסף היא עם אפיקיות גדולה (גורמת לאפקט חזק).
meperidine עם אותה אפיקיות של מורפין, אבל היא פחות פוטנטית ממנה- צריך סביב 60 מ"ג על מנת להשיג אפקט מקסימלי.
קודאין היא עם אפיקיות פחותה- ניתן לראות שאם יש כאב חזק היא לא תוכל לפתור לנו את זה. קודאין גם עם פחות פוטנטיות מאשר מורפין.
אספירין- יכולה לעזור רק בכאבים חלשים. יש לה הכי פחות אפיקיות והכי פחות פוטנטיות. צריך 500 מ"ג כדי לקבל אפקט
137
מה יותר חשוב? אפיקיות או פוטנטיות?
אם יש לי כאב ראש, חשוב לי בעיקר להיפטר מכאב הראש הזה. לכן האפיקיות חשובה יותר מאשר
הפוטנטיות. בתכלס, לא משנה לנו אם אנחנו לוקחים 10 מ"ג תרופה או 50 מ"ג אלא אם זה משהו עם תופעות לוואי ויש משמעות לכמות גדולה שניקח
138
Graded Dose-Response
העלאת ריכוז התרופה מעלה את האפקט שלה, עד אשר
מגיעים לאפקט מקסימלי בו נגיע לפלאטו
Emax
139
Quantal Dose-effect
גרף שמציג מינונים שונים של תרופה / אפקטיביות שלה. כמה מתוך כמה הגיבו לתרופה במינון מסוים
140
ED50
Effective dose
| מינון התרופה בו היא אפקטיבית ב-50% מהאנשים.
141
LD50
lethal dose
| מינון התרופה בו היא מגיעה ל-50% תמותה בעכברים. בריכוז מאוד גבוה כל העכברים ימותו.
142
TI
Therapeutic index
מדד לרעילות התרופה. בחיות זה היחס בין המנה
שגורמת ל-50% תמותה, למנה שנותנת אפקט ל-50% מהחיות.
בבני אדם - המנה שנותנת מינימום טוקסיות, לעומת המנה הממוצעת שנותנת
אפקט. ככל שמדד התרפויתי גבוה יותר כך התרופה יותר בטוחה, כי ככל שה
Lethal dose
גבוה צריך כמות גבוהה של תרופה יותר כדי לגרום למוות. בנוסף ככל שה
Effective dose
נמוך האפקט של התרופה מתקבל בריכוז נמוך יותר.
143
מה הבטיחות של ואליום לעומת אספירין
ואליום בטוחה יותר לשימוש - מדד תרפויטי גבוה יותר
144
דיגוקסין היא בעלת טווח תרפויתי
מאוד צר
145
אקמול היא בעלת טווח תרפויתי
מאוד רחב
146
ורפרין היא בעלת טווח תרפויתי
צר לעומת פניצילין
147
Kd
קבוע הדיסוציאציה בשיווי משקל של התרופה לרצפטור. ככל שהוא גדול יותר האפיניות נמוכה יותר.
הוא בעצם הריכוז של תרופה מסוימת שבו 50% מהרצפטורים ברקמה רווים - אם הוא גבוה, צריך ריכוז גבוה יותר של תרופה כדי להגיע לרוויה של 50%, כלומר האפיניות נמוכה יותר
148
Bmax
מספר הרצפטורים ברקמה נתונה
149
הפרמטרים של קישור תרופה לרצפטור הם
Kd - מייצג אפיניות (הפוך לה)
| Bmax - מייצג צפיפות רצפטורים ברקמה
150
```
במשוואה של
Kd, Bmax
מה
B, F
מייצגים
```
```
B
ריכוז התרופה
הקשורה
(bound)
F
ריכוז התרופה החופשית
free
```
151
איך מחשבים
| Kd, Bmax
לוקחים רקמה, מוסיפים ריכוזים עולים של תרופה מסומנת רדיואקטיבית
Bmax - רואים את כמות הרצפטורים במקסימום בגרף
Kd - הריכוז בו 50% מהרצפטורים רוויים
152
Types of binding
| ודרכי חישוב
Total Binding - קשירה של התרופה לכל מיני אתרים, לא בהכרח לרצפטור
Specific Binding - תרופה קשורה לרצפטור, לאתר הספציפי עליו
non-specific binding - תרופה קשורה לאתרים שאינם הרצפטור
חישוב הטוטאל - מסמנים תרופה רדיואקטיבית ובודקים כמה ממנה נקשר
חישוב קישור לא ספציפי - נותנים תרופה שאינה מסומנת בעודף. היא תשחרר את התרופה המסומנת מהרצפטורים אך לא מאתרים שאינם ספציפיים. נעשה פילטרציה, ואז נבדוק כמה תרופה נותרה קשורה וזו תהיה הכמות הלא ספציפית (הרדיואקטיבית נותרה קשורה רק לאתרים הלא ספציפיים)
ספציפי - נחסר
153
אילו סוגי קישורים הם ברי רוויה
הקישור הספציפי הוא סטורבילי, בר רוויה. הלא ספציפי והטוטאלי - לא
154
Scatchard analysis - איך נראית המשוואה
הופכים את משוואת הקשירה למשוואה לינארית. ציר האיקס הוא ריכוז התרופה הקשורה
B
וציר הוויי הוא ריכוז התרופה הקשורה חלקי ריכוז התרופה החופשית. השיפוע יוצא
-1/Kd
והוא נותן לנו מדד לאפיניות התרופה - שיפוע גדול יותר = קבוע דיסוציאציה קטן יותר = אפיניות גדולה יותר
155
Scatchard analysis - מתי העקומה אינה לינארית
כאשר יש יותר מאתר קישור אחד ברצפטור
| יש אתרים שהקשירה אליהם היא באפיניות גבוהה / נמוכה יותר, ובהתאם הגרף מורכב מכמה גרפים לינאריים
156
איך נשווה אפיניות של תרופות
על מנת למדוד אפיניות של תרופות אין צורך לסמן רדיואקטיבית את כל התרופות. נמדוד את האפיניות לפי תחרות- נשחלף את התרופות אותן אנחנו רוצים לבדוק עם התרופה הרדיואקטיבית, וכך נבדוק לאיזו תרופה יש יותר אפיניות. בעצם אנחנו מודדים את ירידת הקישור של התרופה המסומנת, או במילים אחרות – איזה תרופה לא מסומנת נקשרה לרצפטורים והעיפה את התרופה המסומנת.
157
IC50
ריכוז בו מקבלים עיכוב של 50% בקישור התרופה
הרדיואקטיבית. זהו גודל לא קבוע, התלוי בריכוז התרופה
הרדיואקטיבית בו ביצענו את הקישור (אם יש המון תרופה רדיואקטיבית, נצטרך ריכוז גבוה יותר של תרופה לא מסומנת כדי לשחרר את המסומנת)
בריכוז מסוים של ואליום יהיה IC50 מסוים.
158
KI
קבוע האינהיבציה- גודל קבוע. מחשבים אותו באמצעות
IC50, Kd, F
הוא סוג של
Kd
רק בתרופה שאינה רדיואקטיבית.
גדול יותר = אפיניות נמוכה יותר
159
אילו תיאוריות יש הדנות בקשר שבין קישור תרופה לרצפטור לקבלת האפקט
תיאוריית התפוסה (התיאוריה הקלאסית) - האפקט המתקבל הוא בהתאם לתפוסה. 100% תפוסה, 100% אפקט
Spare receptors - על מנת לקבל אפקט אין צורך למלא את כל הרצפטורים בגוף, מכיוון שיש לנו רצפטורים רזרביים. גם בשימוש ב-10% למשל מהרצפטורים אפשר לקבל אפקט מלא.
הסיבה לכך היא שיש שלבי ביניים לקבלת אפקט - אם שלב הביניים מהווה צוואר בקבוק, אז לא משנה כמה תרופה נוסיף, לא נקבל יותר אפקט החל ממספר רצפטורים מסוים.
מצד שני, אם נוסיף אנטגוניסט שאינו תחרותי וחלק מהרצפטורים ינוטרלו, עדיין נוכל להגיע למלוא האפקט
כשיש רצפטורים רזרביים
EC50 < Kd
כי הריכוז הדרוש ע״מ להגיע ל-50% רוויה גדול מהריכוז הדרוש ע״מ להגיע ל-50% אפקט (מגיעים לאפקט קודם)
תיאוריית הקצב - האפקט המתקבל הוא פונקציה של מספר הקומפלקסים שנוצרים בין התרופה לרצפטור. לדוגמא, כדי להגיע לאפקט מקסימלי, אנחנו צריכים מיליון קומפלקסים בשניה, מה שדורש מהקישור להיות הפיך
160
ברגע שמסיימים טיפול בתרופה יש לקחת בחשבון ש
לוקח כ-5 מחציות חיים להגיע למצב דבו התרופה מפסיקה להשפיע - נשארים עם 3.13% מהתרופה, ריכוז בו ברוב המקרים התרופה כבר לא תעבוד
