Inflammation block 3: Målbeskrivning Flashcards
Adjuvant-effekten och dess biologiska bakrgrund
Mikrober är de mest effektiva aktivatorerna av antigenpresenterande celler, eftersom dessa tillhör det medfödda immunsystemet och reagerar på mikrobiella larmsignaler. Därför kommer alla antigener som förekommer på eller i mikrober att ge upphov till kraftfulla immunsvar, medan icke-mikrobiella antigener oftast bara ger svaga immunsvar. Detta är mycket ändamålsenligt (praktisk), då det inte finns någon anledning att slösa energi genom att starta kraftiga immunsvar mot proteiner i födan och inandningsluften. Förmågan hos mikrober att stimulera specifika immunsvar utnyttjas vid immunisering. Om man blandar ett antigen med mikrober eller mikrobiella komponenter, får man ett starkare immunsvar mot antigenet än vid immunisering med antigenet ensamt, eftersom mikroberna aktiverar de antigen- presenterande cellerna. En komponent som blandas med antigen för att stärka det specifika immunsvaret kallas adjuvant. Mikrober och deras komponenter bar den allra starkaste adjuvanteffekten.
Ange akutfasproteinernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Bildas av leverceller.
- Plasmaprotein.
- CRP och SAA ökar snabbast och finns i höga nivåer inom några dygn efter infektionsstart.
Ange antikropparnas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Produceras av plasmaceller. Finns i blodplasma, vävnadsvätskor och i sekret.
- En antikroppsmolekyl består av Fab-del och Fc-del. I Fab-delen sitter specificiteten till antigen. Fc-delen är oberoende av antikroppsspecificiteten, men skiljer sig åt mellan de olika isotyperna IgM, IgC, IgA, IgD och IgE. T.ex. kan Fc-delen hos IgM och IgG binda till komplementfaktor C1.
Ange cytokinernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Bildas huvudsakligen av immunceller. Makrofager är största producenten.
- Små proteiner
- Produktionen tar många timmar (fler än för prostaglandiner och leukotriener) och fortsätter under något dygn. Finns ej lagrade utan måste nysyntetiseras.
Ange eoisinofila granulocytens utseende och dess förekomst vid olika inflammationstillstånd?
- Eusinofila granulocyter innehåller segmenterad kärna och cytoplsaman fylld med stora röda granula som delas i 4 delar: primära, sekundära (specifika), små granula samt lipidkroppar.
- Vid IgE-medierade allergiska reaktioner och parasitinfektioner kan eosinofiler ansamlas i stora mängder i luftvägarna, mag-tarmkanalen och huden. Under sådana förhållanden får män också en ökad mängd eosinofiler i blodet, genom bildning av IL-5 som driver på benmärgens produktion av eosinofiler. I samband med överkänslighetsreaktioner mot läkemedel kan eosinofiler ansamlas i hud, lever och njurar.
Ange fria syreradikalernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Neutrofiler, eosinofiler och makrofager.
- Innehåller oparade elektroner och är mycket reaktiva.
- Bildas inom minuter.
Ange histaminets ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Mastceller och basofiler.
- Är en biogen amin.
- Finns lagrad i mastceller och utsöndras direkt (inom sekunder)
Ange koagulationsfaktorernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- Bildas i levern, av endotelceller och megakaryocyter (som producerar trombocyter, finns därmed i trombocyter).
- Plasmaprotein.
- Man kan inte säga exakta tiden då många koagulationsfaktorer finns redan producerad i blodet och aktiveras vid inflammation t.ex vWf
Ange komplementfaktorernas ursprung och kemiska karaktersitika?
- Bildas huvudsakligen i levern och cirkulerar i inaktiv form i blodplasman tills de aktiveras vid kontakt med mikroorganismer eller andra främmande ytor. Kan bildas av makrofager och andra vita blodkroppar.
- Är en grupp plasmaproteiner.
Ange leukotrinernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- (Huvudsakliga producenter)
- LTB4: Makrofager
- LTC4, LTD4, LTE4: Mastceller
- Från fettsyra i cellmembranet –> Arakidonsyra –> Leukotriner mha lipooxygenas (LO)
- Bildas inom timmar.
Ange neuropeptidernas ursprung, kemiska karaktersitika och dess effekt?
- Bildas av nervceller. Ex. på neuropeptider: substans P och VIP
- Peptider
- Kärlvidning (100 ggr mer potent än histamin)
Ange NO ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- T.ex. endotelceller vid stimulering av TNF och IL-1, eller av makrofag och neutrofil då de fagocyterat larmsignal.
- Kväveradikal
- Bildas inom minuter.
Ange prostaglandinernas ursprung, kemiska karaktersitika och deras tidsförlopp för insöndring?
- (Huvudsaklig producent)
- PGE2: Makrofag
- PGI2: Endotel
- PGD2: Mastcell
- Från fettsyra i cellmembranet –> Arakidonsyra –> Prostaglaniner mha cytooxygenas (COX)
- Bildas inom timmar.
- Relaxerar glatt muskulatur, vasodilatation, inducerar feber och smärta
Ange risk- / skyddsfaktorer för utveckling av allergi
Risken att utveckla allergi är mycket starkt kopplad till uppväxtmiljön. Både skydds- och riskfaktorer är starkt kopplat till hur immunsystemmets utveckling påverkas under barndomen och därmed styr dess reaktivitet mot ofarliga substanser i föda och luft under resten av livet. T.ex. barn som adopteras från fattiga till rika länder får lika hög risk att utveckla allergi som andra barn i sitt nya hemland om de adopteras före ett till två års ålder. Om de däremot adopteras i skolåldern kommer de hela livet all behålla en klarl lägre risk all utveckla allergi än personer i det nya hemlandet.
Beskriv aktivering av cytotoxiska effektorceller och deras mekanism för avdödning
CD8-positiva T-celler binder sitt specifika antigen med hjälp av sin unika T-cellsreceptor (TcR). Antigenet presenteras på MHC-I-molekyler på en APC. Om den CD8-positiva T-cellen får hjälp av en aktiverad Th-cell kan den genomgå delning, mognad och aktivering. Aktiverade cytotoxiska T-celler kan döda kroppsegna celler som uttrycker specifik peptid på MHC-I genom två olika mekanismer. Celler som uttrycker ytmolekylen Fas kan tvingas till apoptos genom att den cytotoxiska T-cellen binder till målcellen via Fas-ligand. Målcellen kan också lyseras med hjälp av poriner bildade av den cytotoxiska T-cellen. Dessa sätter sig i målcellens cellmembran där de bildar kanaler genom vilka cytoplasman läcker ut och cellen dör.
Beskriv aktivering och aggregation av trombocyter samt trombocyterns granullainnehåll
Trombocyter som bundit till vWf och till kollagen via glykoproteinreceptorer aktiveras. De ändrar sin form och man kan se taggiga utskott. Dessutom frisätts trombocyternas granulainnehåll, exempelvis TXA2, ADP, seratonin och tilväxtfaktorer som PDGF. TXA2 och ADP aktiverar närliggande trombocyter och dessutom trombocyten själv då den har receptorer för TXA2 och ADP. Detta gör att trombocyter aggregeras.
Beskriv allergiernas epidemiologi
Allergier är en produkt av den moderna västvärländska livsstillen. De allergener som den atopiska individen reagerar mot är däremot inte nya. Det är substanser vi haft i vår omgivning i tusentals år. Ingenting tyder på att ökningen av allergier skulle bero på en ökad exponering för dessa ämnen, snarare tvärtom.
Hösnuvan beskrevs första gången 1819 av läkaren John Nostock som själv led av denna nya sjukdom. Efter ett intensivt sökande efter patienter med liknande symptom noterade man fattiga och bönder inte tycks drabbas av hösnuva.
Den första beräkningen av sjukdomens utbredning i befolkningen gjordes i Schweiz 1926. Då var ungefär 1% av befolkningen drabbad. Vid mitten av 1900-talet hade ungefär 5 % av den schweiziska befolkningen hösnuva och ökningen fortsatte och fortsätter alltjämt. Intressant nog noterade man i undersökningen 1926 att de som bodde i städerna hade tio gånger mer hösnuva än de som bodde på landet (1,2% jämfört med 0,14%).
Ökningen beror inte på ökad uppmärksamhet eller bättre diagnostik - identiska undersökningar av svenska 19-åringar som mönstrar för värnplikten visar en tredubbling av astma, hösnuva och atopiskt eksem på 20 år. En liknande ökning har skett i alla andra industrialiserade västländer.
Beskriv allergiska symptom från olika organsystem
Beskriv anafylatoxinernas betydelse för inflammationsreaktion
De små fragmenten C3a, C4a och C5a som bildas i samband med komplementaktivering kallas anafylatoxiner och har starkt inflammationsframkallande verkan. Mastceller har receptorer för C3a på sin yta och bindning av C3a till dessa framkallar degranulering. Histamin kommer ut i vävnaden och ökar permeabiliteten i venoler och kapillärer, vilket leder till svullnad. Namnet anafylatoxin syftar på reaktionen anafylaxi, en reaktion karakteriserad av blodtrycksfall orsakad av histaminets kärldilaterande effekt. Komplementsystemets förmåga att aktivera mastceller spelar en avgörande roll för att öka kärlpermeabiliteten i det tidiga skedet av akut inflammation och därmed få ut plasmakomponenter med antimikrobiell effekt, inklusive komplementfaktorer, till vävnaden.
Fragmentet C5a inducerar kemotaxis av neutrofila granulocyter och monocyter genom att binda till specifika receptorer som är kopplade till cellernas rörelseapparat. Cellerna rör sig därför i riktning mot en högre koncentration av C5a. C5a aktiverar också neutrofila granulocyter pä ett kraftfullt sätt. “Chocklunga” eller ARDS (adult respiratory distress syndrome) är en komplikation till allvarliga bakteriella infektioner, framför allt scpsis . Tillståndet orsakas av att neutrofila granulocyter aktiveras och aggregeras av komplementfragmentet C5a som förekommer i cirkulationen till följd av generaliserad komplementaktivering. Klumpar av neutrofila granulocyter fastnar i lungans små kapillärer där de orsakar försämrat blodflöde och minskat gasutbyte.
Beskriv anti-histaminers verkningsmekanism och kliniska användningsområden
Antihistaminer blockerar histamin-1-receptorer mer eller mindre selektivt varför histaminets kärlvidgande och permeabilitetsökande effekter hämmas. Rodnaden, svullnaden och sekretionen i näsa och ögon avtar. Detta utnyttjas mot allergiska besvär. Antihistaminer har ingen märkbar effekt vid astma. Det är därför uppenbart att bronksammandragning och slemproduktion beror av andra mediatorer än histamin. Eftersom det finns histaminreceptorer i hjärnan kan man få trötthet som bieffekt när dessa aktiveras. Selektiva histaminiantagonister ger mindre trötthet än de äldre, oselektiva läkemedlen.
Beskriv antigenpresentation på MHC klass I
Alla kärnförsedda celler i kroppen uttrycker MHC-I. MHC-I är en membranbunden molekyl som syntetiseras i ER. Cytoplasmatiska proteiner bryts ned i proteasomer och peptiderna förs in i ER med hjälp av transportören TAP. Inne i ER kan
peptiderna binda till MHC-I. Hela komplexet förs till cellytan där det visas upp för CD8+ T-celler som kan stimuleras om de har specificitet för någon av de uppvisade peptiderna.
Beskriv antigenpresentation på MHC klass II
MHC-II är ett membranbundet protein som syntetiseras i ER hos den antigenpresenterande cellen. I ER förekommer MHC-II i komplex med membranproteinet CLIP. Ett proteinantigen som tagits upp av den antigenpresenterande cellen sönderdelas till peptider i en endosom. Denna sammansmälter med en vesikel från det endoplasmatiska retiklet. Vid det låga pH som råder i detta intracellulära rum lossnar CLIP från MHC-II som blir fri att binda peptider. Komplexet mellan peptid och MHC-II förs till cellytan där det blir “tillgängligt för CD4-positiva T-celler med specificitet för de specifika peptiderna.
Beskriv bakgrunden till leukocytos vid bakterieinfektion
Koncentrationen av neutrofila granulocyter i blodet ökar vid akut inflammation, vilket benämns leukocytos. Förhöjda nivåer av vita blodkroppar är ett klassiskt tecken på allvarlig bakteriell infektion.
De neutrofila granulocyterna utgör majoriteten av de vita blodkropparna och en ökning av deras antal avspeglar sig därför i en generell höjning av leukocytkoncentrationen. Vid kraftig stimulering av benmärgen kommer även omogna varianter av neutrofila granulocyter ut i blodet. Dessa känns igen på att kärnan inte är så tydligt uppdelad i segment som hos den mogna cellen - i stället är deras kärna “stavformad”
Beskriv begrepet “fibrinogenets degradationsprodukter”
Vid nedbrytning av fibrin bildas ett flertal fragment (ex: D-dimer och D2E-fragment) som gemensamt kallas fibrindegradationsprodukter. De har kemotaktiska och tillväxtstimulerande effekter och påverkar såväl inflammationsprocessen som läkningsfasen.
Beskriv begreppen kronisk inflammation
Kronisk inflammation beskriver vävnadens utseende. Kännetecknas av en ansamlinga av makrofager, lymfocyter och plasmaceller, samt ofta fibros, dvs en ökad mängd kollagen. Lymfocyter och monocyter rekryteras från blodbanan till vävnaden där de aktiveras och monocyterna omvandlas till makrofager.
Beskriv benmärsstimullerande cytokiners funktion
De kolonistimulerande faktorerna G-CSF, M-CSF och GM-CSF produceras av fibroblaster i benmärgen under inflytande av IL-1 och TNF från makrofager. GM-CSF kan även bildas av makrofager. T-celler producerar de kolonistimulerande faktorerna IL-3, IL-5 och IL-6 (den senare produceras även av makrofager)
Effekten av benmärgsstimulerande cytokiner. IL-3 stimulerar produktion av alla typer av celler i benmärgen, medan IL-7 selektivt stimulerar bildning av lymfocyter, IL-5 eosinofila granulocyter och IL-6 trombocyter. Basofiler tycks kunna mogna ut i närvaro av enbart IL-3. GM-CSF stimulerar bildningen av neutrofila granulocyter och monocyter, medan G-CSF och M-CSF är selektiva mognadsfaktorer för neutrofila granulocyter, respektive monocyter
Beskriv betydelsen av den klassiska vägen för opsonisering av kapslade bakterier
Kapslade bakterier motstår komplementattack via lektinvägen och den alternativa vägen. Men om specifika antikroppar bildas mot kapselpolysackarid, kan dessa antikroppar aktivera komplement via den klassiska vägen. Genom bildning av den klassiska vägens C3-konvertas, C4b2a, kan C3 klyvas och bakterien täckas av C3b-fragment. Därmed kan den fagocyteras av makrofager och neutrofila granulocyter som har receptorer för C3b på sin yta.
Beskriv C-lektinreceptorer
C-lektinreceptorer (BDCA-2) känner igen specifika sockerstrukturer som finns hos mikroorganismer men normalt saknas på våra egna celler eller plasmaproteiner. När våra egna glykoproteiner åldras kan deras sockerstruktur emellertid förändras så att de känns igen av C-lektinreceptorer och fagocyteras av makrofager. Hos diabetiker med dålig blodsockerkontroll fastnar glukosmolekyler spontant på plasmaproteiner, kallas också för AGE. Dessa blir igenkända av C-lektinreceptorer och tas upp, endocyteras.
Beskriv cellmembranets förändring vid apoptos.
Fosfatidylserin och annexin signalerar att cellen är död. Hos levande celler befinner sig fosfatidylserin och fosfatidyletanolamin i det inre skiktet av plasmamembranet och fosfatidylkolin och sfingomyelin i det yttre skiktet Denna uppdelning är resultatet av en aktiv, energikrävande process som inte kan upprätthållas när cellen dör. Därvid uppstår öar av den negativt laddade fosfolipiden fosfatidylserin i cellmembranet och signalerar till bland annat makrofager att cellen är död och ska tas omhand. Proteinet annexin som normalt sitter förankrat i aktinfilament inne i cellen lossnar också och följer med när fosfolipiderna byter plats. Döda celler exponerar alltså annexin på sin yta.
Beskriv CRP:s funktion och insöndringsmönster i samband med olika inflammationsmönster
Man upptäckte CRP inte bara hos patienter med pneumokockinfektion utan även vid många andra allvarliga bakteriella infektionssjukdomar. Däremot kunde man inte uppmäta några förhöjda halter hos patienter med mässling, malaria och vattkoppor. CRP också förekommer vid andra inflammationstillstånd, t.ex. ledgångsreumatism och cancer.
CRP ökar, tillsammans med SAA, mest och snabbast av akutfasproteinerna vid inflammation. Dess nivåer kan öka tusenfalt inom ett par dygn
Funktion: Binder till fosforylkolin, en komponent i grampositiva bakteriers (tex pneumokockers) kapsel. Kan också binda till nukleinsyror, histoner, lipoproteiner och annat på bakterieytor.. CRP binder och aktiverar komplementfaktor C1 och initierar därmed komplementaktivering via den klassiska vägen.
Mikrober och annat material från skadade celler som brundit till sig CRP täcks därmed med komplementfragment -> opsonisering.
CRP är lägre än 5mg/l hos frisk indivd. Vid virusinfektion upp till 40, vid bakteriell infektion mellan 50-400. Vid kronsik inflammation och autoimmunitet mellan 10-100. Vid cancer 2-100.
Beskriv cytokinernas kemiska natur
Cytokinerna är små proteiner som fugerar som budbärarmolekyler mellan celler, företredesvis inom det inflammatoriska systemet och immunsystem.
Beskriv de olika IgG-subklassernas förmåga att aktivera komplement
IgG förekommer i fyra olika subklasser hos människan: IgG1, IgG2, IgG3 och IgG4. IgG1 och IgG3 är effektiva komplementaktiverare, genom att binda C1q, medan IgG2 är mindre effektivt och IgG4 inte alls aktiverar komplement
Beskriv dem fem antikroppsklasserna
Fab-delen har specificitet.
Fc-delen avgör antikroppsklass (kom ihåg “D-GAME”):
IgM: Är en pentamer. Kan aktivera komplementsystemet genom att binda till komplementfaktor C1 (klassiska vägen).
IgG: Kan aktivera komplementsystemet genom att binda till komplementfaktor C1 (klassiska vägen). Binder till Fc-gamma-receptorer på neutrofiler och makrofager -> opsonisering.
IgA: Aktiverar ej komplement, utan motverkar komplementaktivering om det tillsätts till en bakterie som är täckt av IgM eller IgG därmed hämmar inflammatoriska effekter. IgA produceras av plasmaceller i lamina propria och exporteras sedan till mucosan
- IgA som finns på mucosan kan binda till patogen och neutralisera den
- IgA som finns i Lamina propria kan binda till patogen / antigen i lamina propria och exportera den till mucosan
- IgA kan binda till patogen inne i cellen och neutralisera den
IgD: Förekommer i membranbunden form hos många B-celler. Produceras i fri form av plasmaceller. I stort sett okänd funktion.
IgE: Binder till mastceller och basofiler via Fc-epsilon-receptor som är ansvarig för allergiska reaktioner.
Beskriv den alternativa vägens funktion
Komplementsystemet innehåller ett inneboende förstärkningssystem, som kallas den alternativa vägen, och som är mycket viktigt för komplementsystemets viktigaste funktion – att underlätta fagocytos.
Bildning av den alternativa vägens C3-konvertas sker på följande sätt: C3b som bundit in till bakterieytan kan binda faktor B. När faktor B är bunden till C3b kan fragmentet Ba klyvas loss med hjälp av faktor D. Den större delen av faktor B, fragmentet Bb, förblir bundet till C3b och bildar ett komplex med enzymaktivitet: C3-konvertas som klyver faktor C3 i fragmenten C3b och C3a, där C3b fastnas på bakterieytan.
Den alternativa vägens C3 konvertas kan klyva hundratals C3-molekyler på några sekunder. Inom några sekunder täcks därför en bakterieyta av tusentals C3b-fragment vilket leder till blixtlåsprincipen, dvs fagocytos som sker genom att en allt större del av makrofagens yta interagerar med bakterien genom bindning mellan C3b och C3b receptor. Härigenom kommer bakterien efter ett tag att befinna sig inne i en blåsa i makrofagen, enfagosom En bakterie som bara har något enstaka C3b-fragment på sin yta kommer inte att inneslutas på detta sätt
Beskriv den immunologiska mekanismen bakom vävnadsskada vid celiaki
Kort förklaring: Det finns IgG och IgA antikroppar mot gluten och transaminas enzym bundet till gluten, dvs mot transglutaminas-gluten komplex (TG).
Lång förklaring: Gluten innehåller peptider som
är svåra att bryta ned på grund av sitt stora innehåll av prolin. Peptider på cirka 50 aminosyror blir kvar i tarmen och tas upp intakta. Aminosyran glutamin som ingår i dessa peptider kommer att deamideras till glutaminsyra av vävnadsenzymet transglutaminas. Därmed blir peptiden negativt laddad och är lämplig att presenteras av HLA-DQ2 eller HLA-DQ8 (som finns i hos celiaki individer) som har en positiv laddning i den peptidbindande gropen. Peptiden presenteras för glutenspecifika CD4-positiva T-celler som delar sig, mognar och aktiveras till gammainterferonproducerande hjälpar-T-celler. Dessa kan både hjälpa makrofagen att bli mer aggressiv, och B-celler att mogna till antikroppsproducerande plasmaceller.
Beskriv den klassiska vägen: IgG och IgM som aktivatorer av C1, basen för IgM:s överlägsna förmåga att aktivera komplement.
Både IgM och IgG har bindningsställen för C1q i sina Fc-delar. Flera C1q-armar kan binda till IgM-molekylen som består av fem subenheter, varvid enzymerna C1r och C1s aktiveras. För att IgG ska aktivera C1 måste två IgG-molekyler sitta på lagom avstånd från varandra och samtidigt binda två armar av en C1-molekyl. IgM är därför mycket effektivare än IgG på att aktivera komplement.
Beskriv den kroniska inflammationens vävnadsutseende
Den inflammerade vävnaden domineras av lymfocyter och makrofager. Det finns inslag av plasmaceller samt ökad mängd bindväv (fibros) och ibland finns det granulom också.
Beskriv disseminerad intravasal koagulation: etiologi och patogenes.
Etiologi: Komplekation till sepsis
Patogenes: DIC förekommer genom att små membranfragment innehållande såväl prokoagulant aktivitet som vävnadsfaktor knoppas av från trombocyter eller monocyter i blodet och utgör cirkulerande härdar som kan aktivera koagulationssystemet. Detta leder till såväl bildning av en mängd små blodproppar (tromber) som okontrollerade blödningar sekundärt till konsumtion av trombocyter och koagulationsfaktorer.
Beskriv elektrofores av plasmaproteiner
Proteinerna i blodplasma kan analyseras med elektrofores. Proteinerna får vandra i ett elektriskt fält och kommer att vandra olika långt beroende på laddning, storlek och form. Efter färgning kan olika proteingrupper identifieras och deras mängd grovt uppskattas. Vid en kraftig inflammatorisk reaktion och därmed akutfasreaktion kan man med blotta ögat se ett förändrat mönster med en minskning av albuminkoncentrationen och en ökning av vissa akulfasproteiner. Idag används allt oftare kapillärektrofores. Proteinmönstret visas då som en kurva där koncentrationen av de enskilda proteinerna kan avläsas
Beskriv faktor C3 och dess klyvningsprodukter
En central funktion hos komplementsystemet är att klyva faktor C3 i två fragment: C3a och C3b, där fragmentet C3b opsoniserar bakterier.
Det finns tre vägar att uppnå detta: lektinvägen, den klassiska vägen och den alternativa vägen. Lektinvägen aktiveras av mannosbildande lektin, MBL, som binder till kolhydratstrukturer på målcellen och klyver faktorerna C4 och C2. Den klassiska vägen aktiveras av antikroppar som bundit till en målcell eller till mikroorganismer, till exempel bakterier. Antikropparna aktiverar komplementfaktorn C1, som i sin tur aktiverar C4 och C2. Den alternativa vägen är ett förstärkningssteg, som genererar mer C3b när denna klyvningsprodukt bildats. Den består av C3 självt, samt faktorerna D, B och properdin. Aktivering av faktorerna C5-9 kan orsaka upplösning (lys) av bakterien. Fragmenten C3a, C4a och C5a kallas anafylatoxiner och bidrar till inflammationsprocessen genom aktivering av mastceller och neutrofila granulocyter.
Beskriv fibrinets stabilisering via faktor XIIIa?
Fibrin kedjorna stabiliseras av faktor XIIla som korsbinder närliggande D-domäner genom att koppla ihop deras gamma-kedjor. Fibrinet grenar sig, kan omsluta trombocyter och bilda en organiserad tromb
Beskriv funktionen hos matrix metaloproteinaser
Metalloproteinaser kan utsöndras av flera celltyper inklusive fibroblaster, endotelceller och makrofager.
Matrixmetalloproteinaserna benämns MMP-1 till MMP-29 men har också beteckningar som avspeglar deras funktion. Kollagenaser och gelatinaser sönderdelar framför allt olika typer av kollagen medan stromelysiner (av stroma, ett annat ord för matrix) bryter ned proteoglykaner, laminin, fibronektin och även kollagen. Membranbundna matrixmetalloproteinaser, MT-MMP (membrane-type matrix metalloproteinase) sitter fast i cellers membran. Med hjälp av dessa enzymer kan cellerna tugga sig fram genom vävnadens matrix.
När matrix bryts ned påverkas cellers tillväxt, differentiering och funktion. Särskilt MMP-2, MMP 10 och MMP-11, som spjälkar fibronektin, bryter cellernas förankring till vävnaden. Tillväxtfaktorer som suttit bundna till matrixproteiner frigörs när matrix bryts ned.
Beskriv funktionen hos tillväxtfaktorerna FGF, VEGF och TGF-beta i den normala vävnadens omsättning
Såväl VEGF som FGF ligger bundna till heparansulfat i proteoglykaner samt TGF-beta är bundet till glykoproteinet dekorin. Vid vävnadsskada bryter metalloproteinaser ned matrix och tillväxtfaktorer frigörs De kan därmed fungera lokalt i det skadade området. Varje tllväxtfaktor har sitt specifik funktion:
- FGF (Fibroblast growth faktor): Produceras av makrofager, trombocyter, mastceller, fibroblaster och endotelceller. Stimulerar endotelceller till kärlbildning, stimulerar fibroblasternas kemotaxis, proliferation och matrix- syntes
- VEGF (vascular endothelial cell growth factor): Produceras av fibroblaster, mskrofager och glattmuskelceller. Stimulerar endotelceller till kärlbildning, i princip specifik för endotelceller.
- TGF-beta (transforming growth factor beta): Produceras av makrofager, trombocyter, mastceller, fibroblaster och glattmuskelceller. Inhiberar proliferation av makrofager och keratinocyter; kemotaktisk (dvs nämnda celler har receptor för TGF-beta) för makrofager, trombocyter, granulocyter och glattmuskelceller; stimulerar matrixbildning, framför allt kollagensyntes; stimulerar bildning av TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases) och hämmar metalloproteinasernas aktivering.
Beskriv grammfärgning
Vid gramfärgning färgas bakterier med kristallviolett och fixeras därefter med kaliumjodid Stora proteinkomplex bildas inne i cytoplasman och färgas blå. Vid avfärgning med alkohol läcker dessa komplex ut genom den tunna cellväggen hos gramnegativa bakterier, medan den tjocka och täta cellväggen hos gram positiva bakterier håller kvar de färgade komplexen. Kontrastfärgning med eosin ger de gramnegativa bakterierna röd färg, medan de grampositiva bakterierna förblir mörkblå
Beskriv granulationsvävnadens uppbygnad och dess makro- och mikroskopiska utseende
Nästa steg i läkningen är att ell provisoriskt läkningsvävnad (granulationsvävnad) byggs upp av såväl invandrade som nybildade fibroblaster. De delar sig under inflytande av tillväxtfaktorer och börjar bilda typ Ill-kollagen, fibronektin, hyaluronsyra och flera andra matrixproteiner. Typ Ill-kollagen är en embryonal kollagenvariant som även fungerar som läkningskollagen. Granulationsvävnaden saknar nerver och därmed känsel men är väl blodförsörjd.
Makroskopisk i vävnaden ses centralt en granulationsvavnad med luckert matrix och rikligt med fibroblaster och blodkärl (svart pil), i kanten på snittet ses mogen vävnad med tätare extracellulärmatrix och få celler (rod pil).
Mikroskopisk ser man omvandling av fibroblaster till myofibroblaster, en form av inflmammatorisk aktiverade fibrobalster. De innehåller rikligt med kontraktila element, framför allt glattmuskel-alfa-aktin och kan därför dra ihop sig, precis som glattmuskelceller. Myofibroblasterna ökar i antal den första veckan av läkning och drar successivt ihop granulationsvävnaden. Differentieringen till myofibroblaster stimuleras av en fibronektinvariant kallad ED-A-fibronektin, av TGF-beta och av dragkrafter i vävnaden.
Beskriv granuloms struktur och ange exempel på agens som orsakar denna reaktiolnstyp
Granulom bildas vid vissa former av kronisk inflammation. Monocyter omvandlas till makrofager och senare, under inflytande av den lokala inflammationsmiljön, till epitelliknande celler, kallade epiteloidceller. Makrofager kan också slå sig samman till jätteceller med många kärnor. Kring epiteloidceller och jätteceller ses lymfo- cyter och ibland plasmaceller. Fibros är vanlig runt granulom.
Granulom förekommer vid vissa specifika tillstånd. Hit hör mykobakterieinfektionerna tuberkulos och lepra (orsakas från mycobakterium leprae) och den inflammatoriska tarmsjukdomen Crohns sjukdom. Granulombildning är också vanlig vid reaktioner mot främmande kroppar, söm suturmalerial(kirurgisk: stygn), stendamm och träflisor som kommit in i vävnaden
Beskriv Haptoglobin som akutfasprotein
Binder och oskadliggör hem-grupper, den aktiva gruppen i hemoglobin som frigörs från skadade erytrocyter. Därmed minskar den oxidativa aktiviteten som kan orsakas av hem-gruppen. Tillhör typ 1-gruppen som endast aktiveras av IL.6.
Beskriv IgE medierad allergisk reaktion av den sena fasen med dess mediatorer och celler
Även om den snabba överkänslighetsreaktionen uppträder snabbt betyder det inte att den går över snabbt. Tvärtom ökar svullnaden under många timmar och celler rekryteras till vävnaden under flera dygn efter att mastcellen aktiverats. Dessa sena reaktioner medieras av leukotriener, som bildas av den aktiverade mastcellen, och cytokiner från vävnadens mastceller, T-celler och makrofager.
När mastcellen stimulerats, exempelvis genom korsbindning av två IgE-antikroppar och därmed två Fce-receptorer, går en signal in i mastcellen som leder till mobilisering av fosfolipas A2 (PLA2). Detta enzym dockar in till membraner och klipper loss arakidonsyra som omvandlas till PGD2 mha cyklooxygenas (COX) samt till leukotriner (LTC4 LTD4 och LTE4) mha lipooxygenas (LO). Mastcellens leukotriener LTC4, LTD4 och LTE4 drar samman glattmuskelceller runt bronker och stimulerar slemproduktion Det blir svårt att pressa ut luften - det viktigaste astmasymtomet
Beskriv IgE medierad allergisk reaktion av den snabba fasen med dess mediatorer och celler
Den snabba fasen sker via degranulering av mastcell genom bindning av allergen till mastcellbundet IgE. När allergikern utsätts för det allergen hon eller han är överkänslig mot tas små mängder allergen upp i kroppen i intakt form. Via blodcirkulationen når mycket små mängder intakt allergen de IgE-antikroppar som sitter bundna till mastcellens Fce-receptorer. Om ett allergen binder till två IgE-antikroppar länkas Fce-receptorerna samman och en signal går in i mastcellen som omedelbart degranuleras, det vill säga stöter ut sina granula
Om den snabba överkänslighetsreaktionen uppstår i hudens ytligaste lager kallas det för nässelutslag. Vid nässelutslag får amn en central blåsa som omges av en inflammerad rodnad. Blåsan orsakas av utträde av vätska från små kärl under inverkan av histamin. Den omgivande rodnaden orsakas av att substans P som frisätts vid nervändarna orsakar dilatation av blodkärl. Smärta förmedlas via C-fibrer till centrala nervsystemet. Samtidigt som signalen förs in via nerven sprids den ut till alla grenar av nervfibern.
Beskriv IL-1:s och TNF:s funktioner vid neutrofilrekrytering till vävnaden
- IL-1 och TNF som bildas i ett lokalt inflammationsfokus förs med blodet till benmärgen där fibroblaster påverkas att bilda tillväxtfaktorerna GM-CSF och G-CSF. G-CSF selektivt gynnar mognaden av neutrofila granulocyter
- E-selektin syntetiseras som svar på IL-1 och TNF från makrofager
- IL-1 och TNF från makrofager som aktiverats av larmsignaler inducerar syntes och uttryck av adhesionsmolekylen ICAM-1 på endotelcellensyta som binder till den neutrofila granulocytens Beta2-integriner
Beskriv IL-1:s och TNF:s lokala och systematiska effekter
Lokala effekter:
- Ökar blodflödet och ger ödem genom att stimulera endotelceller till att producera NO och prostaglandiner.
- Ger infiltration av neutrofiler genom att stimulera endotel till uttryck av E-selektin (binder löst till kolhydrat på neutrofil) och ICAM (binder till integrin på neutrofil).
- Initierar koagulation
- Ger nekros vid höga doser
Systemiska effekter:
- Inducerar feber, frossa, muskelvärk, trötthet och dåsighet.
- Inducerar bildning av vissa akutfasproteiner.
- Inducerar produktion av ACTH i hypofysen -> Produktion av kortisol i binjuren.
- Inducerar syntes av kolonistimulerande faktorer (G-, GM-CSF) hos benmärgsceller.
- Ställer om socker- och fettmetabolismen
- Ger organsvikt och cirkulatorisk chock vid höga doser.
Beskriv IL-5 och eosinofili vid allergi?
Om IL-5 bildas i tillräckligt hög mängd i det lokala allergifokuset, kommer detta cytokin ut i blodet. IL-5 stimulerar produktion av eosinofila granulocyter i benmärgen. IL-5 som bildas av aktiverade T-celler och mastceller vid den snabba överkänslighetsreaktionen förs med blodet till benmärgen där det selektivt gynnar utmognaden av eosinofila granulocyter. Hos en person med stark allergisk reaktion (t.ex. astmatiker) kan IL-5 uppmätas i blodet. Vid kraftiga allergiska reaktioner får man därför en ökad mängd eosinofiler i “blodet, så kallad eosinofili.
Beskriv immunologisk minne
Då antigenet eliminerats upphör stimuleringen av de lymfocyter som har specificitet för antigenet i fråga. De flesta av dessa dör genom apoptos, men ett mindre antal omvandlas till så kallade minnesceller. Dessa finns kvar i kroppen och nästa gång samma antigen kommer in i kroppen uppkommer ett sekundärt immunsvar. Sekundär svaret är mycket snabbare, starkare och effektivare än primärsvaret. Det beror dels på att det nu finns betydligt fler lymfocyter med specificitet för antigenet i fråga, men också på att minnescellerna aktiveras snabbare är naiva lymfocyter.
Produktionen av antikroppar hålls vid liv under mycket lång tid efter en infektion eller vaccination. Man vet idag inte om det beror på att vissa plasmaceller är särskilt långlivade, eller om antigenet kan ligga kvar i åratal, exempelvis inne i lymfknutorna. När man ånyo träffar på samma smittämne finns det färdigbildade antikroppar i blodet och på slemhinnorna, och det finns minnesceller som snabbt kan reagera på antigenet och aktiveras. Smittämnet elimineras innan det hunnit orsaka infektion.
Beskriv inflammationens effekt på sockeromsättning
Leukocyter och erytrocyter kan inte generera tillräckligt med energi från fett, utan kräver glykos, eftersom de har få/inga mitokondreier. Vid inflammation ökar behovet av glukos eftersom leukocyter aktiveras.
Vid inflammation stimuleras nedbrytningen av proteiner i muskler och frigjorda aminosyror omvandlas till glukos av levern genom glukoneogenesen. Även laktat (mjölksyra) från celler med anaerob metabolism och glycerol som bildas vid nedbrytning av triglycerider i fettväven kan omvandlas till glukos genom denna syntesväg. Vid inflammation är dock fettnedbrytningen snarare minskad än ökad. Kortisol, glukagon och adrenalin/noradrenalin stimulerar alla nedbrytning av glykogen, upplagringsformen av glukos, med ökad frisättning av glukos som följd. Till detta kommer att TNF inducera ett tillstånd av insulinresistens i kroppens olika vävnader, såsom skelettmuskulatur och fettväv.
Beskriv inflammationseffekt på fettomsättning
Vid inflammatoriska tillstånd ändras kroppens lipidomsättning så att:
- Koncentrationen av triglycerider i blodet ökar då VLDL partiklar ökar: Vid mycket kraftig inflammation, t.ex. sepsis, kan lipoproteinlipas (hydroliserar (vattenmolekyl bryter ner) triglycerider i VLDL) hämmas av TNF och man utvecklar “intralipidintolerans”, alltså oförmåga att ta upp lipidemulsioner (lipidblandning) som ges med dropp. En annan möjlig förklaring till den ökade mängden VLDL-partiklar kan vara att dessa inte kan bli av med sina triglycerider till HDL-partiklarna. Produktionen av enzymet CETP (kolesterolestertransferprotein) sjunker vid inflammation och utbytet av kolesterol och triglycerider försvåras därmed.
- Koncentrationen av HDL-partiklar i blodet minskar: en rimlig förklaring kan vara att de konsumeras (förbrukas) för kortisolproduktion i binjuren vid inflammation.
- HDL-partiklarnas sammansättning ändras: Syntesen av apoA1 minskar i levern medan syntesen av SSA ökar. Detta leder till att SSA byter plats med apoA1 på HDL-lipoproteinerna.
Beskriv interaktionen mellan CD4-positiv T-lymfocyt och makrofag samt IL-12 effekt.
Makrofagen och CD4+ T-celler är huvudaktörerna i den fördröjda överkänslighetsreaktionen. En makrofag som fagocyterat bakterier visar upp peptider från dessa på MHC-II-molekyler. Samtidigt producerar den IL-12. T-celler med specificitet för peptiden i fråga binder till peptiden och stimuleras då av IL-12 från makrofagen. T-cellen bildar gammainterferon som aktiverar makrofagen. Även NK-celler kan bilda IFN-gamma om de stimuleras med IL-12.
Beskriv kemokiners funktion
Kemokiner utövar sin effekt genom att binda till en 7-transmembranreceptor som är kopplad till G-protein och därmed till cellens skelett och rörelseapparat. Celler som aktiveras av kemokiner rör sig mot högre koncentrationer av kemokinet.
Beskriv komplementkaskadens komponenter
Komplementsystemet består av en rad cirkulerande plasmaproteiner som genom en samlad attack kan eliminera bakterier genom två huvudmekanismer: underlättande av fagocytos (opsonisering), samt lys (upplösning) av bakterien. Komplementfaktorerna betecknas med nummer (C1-C9) eller bokstäver (D, B, P = properdin)
Komplementsystemet innefattar också en rad membranbundna receptorer för komplementfaktorer och molekyler som skyddar våra egna celler från komplementattack.
Beskriv kontaktallergi: sensibiliserings- och symptomfas
Kontaktallergi är en T-ceilsförmedlad allergisk reaktion som oftast uppträder i huden i form av röda, hårda, kliande utslag. Allergener som orsakar kontaktallergi är organiska eller oorganiska molekyler, som passerar igenom hudbarriären på grund av sin fettlöslighet eller ringa storlek. Hit hör nickel och krom, samt substanser i kosmetika, hårvårdsprodukter, mediciner, gum- miblandningar mm.
- Sensibiliseringsfas: Om nickel kommer in i skadad, inflammerad vävnad finns stor risk för sensibilisering. Antigenpresenterande celler fångar upp nickel och aktiveras samtidigt av de inflammatoriska förhållandena i vävnaden. De bär med sig nickel till lymfknutan där det presenteras för naiva T-celler som anländer från blodet. Celler med specificitet stannar i lymfknutan, mognar och expanderar till en klon. Vissa av dessa blir kvar som minnesceller. Individen är nu sensibiliserad för nickel
- Symtomfas: Hos en sensibiliserad individ finns minnes-T-celler mot nickel. När nickel kommer genom huden kommer det att presenteras av makrofager och andra antigenpresenterande celler i under huden. Minnesceller patrullerar genom vävnaden. Om nickel presenteras kommer nickelspecifika minnes-T-celler att stanna, aktiveras och i sin tur aktivera makrofagen. Aktiverade T-celler och makrofager producerar kemokiner som lockar till sig lymfocyter och monocyter från blodet. En fördröjd överkänslighetsreaktion uppstår => kontaktallergi
Beskriv kortisolets effekter på metabolism och vattenbalans, samt dess biverkningar
- Kortisolets effekt på metabolism: Kortisol mobiliserar glukos till blodbanan. Insulinbildningen hämmas i bukspottkörteln (pankreas) och kroppens celler blir mindre mottagliga föi insulin. Flera gener uppregleras i levern som därmed bildar glukos från aminosyror. Detta leder till hyperglykemi
- Kortisolets effekt på vattenbalans: Extracellularvolymen ökar genom att transkriptionsfaktorn alfa-ENaC ökar sin aktivitet och bildar natfiumtransportorer som sparar natrium. Detta leder till att man samlar på sig vätska vilket okar blodtrycket. Hjärtmuskulaturens slagkraft okar. Motståndet i arteriolerna okar => hypertension.
Beskriv kortisolets effekter vid inflammation
Såväl kroppseget kortisol som syntetiska glukokortikoider är mycket effektivt inflammationsdämpande. Produktionen av inflammatoriska cytokiner och kemokiner, exempelvis IL-1, TNF, IL-8, RANTES, eotaxin och MIP-1, minskar kraftigt. Därmed kan en inflammationsbetingad ökning av syntesen av prostaglandiner, leukotriener och tromboxaner hämmas.
Kortisolbehandling har däremot ingen effekt på den normala produktionen av dessa melaboliter, som medieras av enzymet COX-1. Feberreaktionen upphör då IL-1-nivåerna sjunker.
Patienter som behandlas med glukokortikoider visar en skenbar ökning av antalet leukocyter i blodet, ffa av neutrofila granulocyter. Detta beror på att leukocyterna slutar att interagera med endotelcellerna, vars adhesionsmolekyler nedreglerats. Det verkliga leukocytantalet ökar dock inte.
Beskriv kortisolets verkningsmekanism vid inflammation?
Den viktigaste mekanismen för kortisoleffekten är att hämma bildningen av proinflammatoriska proteiner som induceras av transkriptionsfaktorerna NF-kB och AP-1. NF-kB inducerar avläsningen av proinflammatoriska gener genom att binda till DNA och till ett basalt transkriptionskomplex som innehåller RNA-polymeras. Komplexet bestående av kortisol och dess receptor binder till dessa transkriptionsfaktorer och hindrar dem från att initiera avläsningen av DNA. Därmed hämmas bildningen av en mängd cytokiner, kemokiner, adhesionsmolekyler, enzymer, receptorer och andra proteiner, exempelvis TNF, IL-1, IL-6, IL-8, iNOS och COX-2
Kortisolreceptorn hämmar dessutom acetylering av histoner vilket är nödvändigt för avläsning av DNA. Kortisol bundet till sin glukokortikoidreceptor motverkar acetyleringen av histoner och gynnar i stället inbindningen av enzymet histondeacetylas (HDAC) som deacetylerar histonerna och gör att de binder hårdare till DNA. Därmed förhindras avläsning av genen
Beskriv kärlbäddens reaktioner vid snabb överkänslighetsreaktioner
När en mastcell degranuleras kommer histamin ut i vävnaden och binder till specifika receptorer på endotelcellerna. Dessa drar sig samman så att det uppstår mellanrum mellan cellerna, där blodplasma kan strömma ut i vävnaden. Endotelcellerna producerar också NO under inverkan av histamin. NO släppar av glattmuskelcellerna som omger blodkärlet, vilket leder till dilatation av kärlväggen (kapilärer och venoler) och ett långsammare och mer turbulent blodflöde.
Beskriv lektinvägen: MBL:s struktur och aktivering
Komplementfaktorn MBL (mannosbindande lektin) som cirkulerar i blodplasman känner igen och binder till specifika sockerstrukturer, framför allt N-acetyl-glukosamin (NAG) som är en huvudkomponent i bakteriecellväggens peptidoglykan, och mannos som finns i stor mängd i jästsvamparnas ytskikt. MBL har därmed förmåga att binda till ett brett urval av olika mikroorganismer, inklusive många bakterier, virus och jästsvampar. Sockren galaktos och sialinsyra, som är vanliga på våra kroppsegna glykoproteiner, binds däremot inte av MBL.
MBL binder även till kroppsegna substanser såsom DNA och RNA, fosfolipider och nekrotiska och apoptotiska celler. En kraftig vävnadsskada uppkommer när en vävnad först drabbas av syre- och näringsbrist, som vid hjärtinfarkt eller stroke, och cirkulationen sedan återupprättas.
MBL cirkulerar i plasma bundet till MASP (MBL-associerat serinproteas) i inaktivform. När MBL binder till kolhydrater på bakteriens yta, omvandlas serinproteaset till ett aktivt enzym som klyver C4 till C4a och C4b, respektive C2 till C2a och C2b. C4b binder in till bakteriecellväggen och bildar ett komplex med C2a som har enzymaktivitet: C3-konvertas.
Beskriv leukotrinhämmares verkningsmekanism och kliniska användningsområdet
Leukotrienantagonister är en relativt ny grupp av läkemedel som hämmar funktionen av leukotriener genom att blockera specifika leukotrienreceptorer. Därmed hämmas leukotrienenutlöst bronksammandragning och slembildning vid astma.
Beskriv lipotekoinsyra
Lipoteikoinsyra (fungerar som larmsignal) består av kedjor av glycerolmolekyler länkade via fosfatgrupper. Kedjorna är bundna till en glykolipid som kan sitta förankrad i cellmembranet eller i peptidoglykanlagret. Lipoteikoinsyra utsöndras också av växande bakterier. Även om lipoteikoinsyran kan ha samma kemiska sammansättning i sin kedja som teikoinsyran, är den spegelvänd och binder alltså inte till samma receptorer
Beskriv LPS struktur?
LPS i de gramnegativa bakteriernas yttre membran består av tre delar: lipid A, kärna, och O-antigen. Lipid A sitter bundet i det yttre membranet och består även disackarid av glukosamin länkad via fosfatgrupper och försedd med fettsyror som sitter i membranet. Till disackariden ar en kärna bestående av konserverade sockerstrukturer bunden Till denna länkas repeterande enheter av tre sockermolekyler, med eller utan sidokedjor. LPS är den mest inflammationsframkallande molekylen som finns och den inflammationsframkallande förmågan sitter i lipid A-delen. Medan lipid A-delen är starkt konserverad varierar kärnan mellan bakteriesläkter och O-antigenet varierar mellan enskilda stammar inom en art. Vid infektion bildas oftast antikroppar mot denna variabla (växlnade) del av LPS-molekylen.
Beskriv mastcellers loaklisation, granulainnehåll och receptorer?
- Mastceller finns i många vävnader, men framför allt i luftvägarna och tarmväggen. Mastceller ligger ofta strategiskt placerade runt blodkärl och spelar en viktig roll i kärlens reaktioner vid inflammation
- Mastceller har färdiga granulla som innehåller histamn. Mastcellerna producerar också prostaglandiner och leukotriener och kan bilda en rad cytokiner.
- Mastcellen har receptorer för IgE-antikroppar, komplementfragment och transmittorsubstanser på sin yta och kan därför aktiveras av flera olika typer av stimuli
Beskriv mekanismerna för vävnadsskada och fibrosutveckling
- Metalloproteinaser bildas i ökad mängd i ett kroniskt inflammationsfokus. De måste först aktiveras av exempelvis NO och plasmin. Därefter bryter de ned matrixproteiner som kollagen, fibronektin och proteoglykaner. TIMP (tissue inhibitors of metalloproteinases), som bildas av fibroblaster och makrofager, hämmar aktiveringen av metalloproteinaser.
- Fibrosen ses som en läkningsreaktion som svar på nedbrytningen av endogen vävnad. Fibroblaster producerar mycket kollagen som gör att det bildas fibros, bindväv.
Beskriv mikrocirkulationens normala strukturer och dess förändringar vid inflammation?
Mikrocirkulationen kallas också för kärlbädd. Kärlbädden i en vävnad består av arterioler som tillför syre och näringsrikt blod till kapillärerna där syre och näringsämnena avlämnas, samtidigt som slaggprodukter och koldioxid tas upp. Efter att ha passerat kapillärbädden samlas blodet upp i venoler, det kärlavsnitt där mycket av inflammationsprocesserna sker.
Vid inflammation i kärlbädden sker kärldilatation. Glattmuskelceller i kärlväggen relaxeras under inflammationsprocessen. Kärlets diameter vidgas vilket ger ett ökat blodflöde samtidigt som blodet flyter långsammare.
Det sker också permeabilitetsökning. Endotelcellerna drar ihop sig och lämnar glipor mellan sig där plasmaproteiner och vätska lämnar kärlet och strömmar ut i vävnaden. De röda blodkropparna stannar däremot kvar i kärlet.
Beskriv monocytens utseende och livscyckel?
Monocyter är cirka 20 nm stora celler. Kärnan är rund eller oval och ofta njurformad. Monocyter kan variera i utseende och det kan ibland vara svårt att skilja monocyter från stora lymfocyter.
Monocyterna bildas från stamceller i benmärgen och cirkulerar i blodet någon dag. Därefter vandrar de ut i vävnaden och mognar till olika typer av makrofager under inflytande av faktorer i den lokala miljön.
Beskriv människans MHC molekyler (HLA)
Människans MHC-I-molekyler kallas HLA-A, HLA-B eller HLA-C och förekommer på alla typer av celler i kroppen, förutom de röda blodkropparna.
Dessutom uttrycker även trombocyter MHC-I-molekyler.
MHC-II molekyler uttrycks däremot i princip bara av antigenpresenterande celler, till exempel dendritiska celler och makrofager. Under vissa
förhållanden kan MHC-II-molekyler uttryckas av andra celler, till exempel epitelceller och endotelceller. MHC-II-molekylerna kallas HLA-DR, HLA-DP eller HLA-DQ hos människan.
CD4+ Th-celler känner igen MHC-II, då CD4-molekylen kan binda till MHC-II. CD8+ T-celler känner igen MHC-I, eftersom CD8 kan binda till MHC-I.
Beskriv nekros
Vid nekros går cellen sönder på ett okontrollerat sätt och substanser från kärnan och cytoplasman läcker ut i omgivningen.
Beskriv ombyggnadsfas vid läkning av en vävnad
Granulationsvävnadens provisoriska matrix ersätts successivt av större och mer hållfasta molekyler. Typ IIl-kollagen ersätts av typ I- kollagen, som är en större molekyl och som bildar fler korsbindningar med närliggande kollagenmolekyler.
Under mognadsfasen ersätts hyaluronsyra av proteoglykaner och glykoproteiner som dekorin och biglykan. Vävnadens innehåll av fibronektin och dekorin minskar med tiden efter skadan. Till sist deponeras elastiska fibrer. Även efter genomgången mognadsfas når styrkan i ett ärr inte mer än cirka 80% av styrkan i oskadad vävnad
Beskriv opsonisering via komplementaktivering
Komplementsystemets viktigaste funktion är att underlätta fagocytosen. Makrofager, monocyter och neutrofila granulocyter har receptorer för komplementfragmentet C3b på sin yta och bakterier som täcks av sådana fragment opsoniseras, det vill säga fagocyteras mycket lätttare än nakna bakterier
Beskriv principen bakom olika inflammaltoriska cellers mediatorprofil!
- Mastceller kommer frisätta histamin vid stimuli av t.ex. antigen på IgE-antikroppar som är bundna till mastcellens Fc-epsilon-receptorer. Lite senare kommer metaboliter från arakidonsyra bildas som leukotrien C4 (LTC4). Ännu senare bildas cytokiner som IL-4.
- Neutrofiler kommer också kunna degranuleras och frisätter lite olika molekyler som vissa enzymer. Bildningen av NO medieras av NADPH-oxidas och sker snabbt. Sedan kommer bildning av leukotrien B4 (LTB4) som är kemotaktisk för neutrofiler och bidrar till att de ansamlas fler neutrofiler.
- Makrofagen är huvudproducenten av inflammatoriska mediatorer och bildar mycket stora mängder och i ett brett spektrum av NO, prostaglandiner, leukotriener och cytokiner som Il-1, TNF, IL-6, IL-8 och IL-10. Fördelningen av dessa i produktion kommer skilja sig mellan populationer av makrofager och även beroende på vilket stimuli de utsätts för.
- Endotelcellen kommer bistå vid rekrytering av leukocyter från cirkulationen. Det sker genom att endotelcellen kommer uttrycka olika adhesionsmolekyler som leukocyter kan binda till. Vissa finns färdigproducerade och lagrade i granula som P-selektin. E-selektin och ICAM-1 måste däremot syntetiseras av endotelet och det tar några timmar innan dessa återfinns på cellmembranet. Dessutom kommer endotelceller bilda NO som svar på inflammatoriska signaler som kommer relaxera glatta muskelceller i anslutning till endotelet.
Beskriv principen lys av celler via komplement
Komplementsystemet har också förmåga att lysera celler genom att göra hål i membraner. Detta ombesörjs av det så kallade membranattackkomplexet, som består av komplementfaktorerna C5-9. Membranattackkomplexbildning startar genom klyvning av komplementfaktor C5 till C5a och C5b mha C5-konvertas.
Ett C5- konvertas kan bildas både via den klassiska och den alternativa vägen:
- Alternativa vägen: C3-konvertas (C3bBb) klyver C3 och en C3b-fragment hamnar i nära anslutning till C3-konvertas vilket bildar komplexet C5-konvertas (C3bC3bBb)
- Den klassiska vägen: C3 konvertas (C4b2a) klyver C3 och en C3b-fragment hamnar mellan C3-konvertas vilket bildar komplexet C5-konvertas (C4bC3bC2a)
Vidare C5-konvertas klyver C5 i två fragment, C5a och C5b. C5b förblir bundet till C5-konvertas där det binder faktorerna C6 och C7. Komplexet har stark afftnitet för membraner och binder till bakterieytan efter att ha lossnat från C5-konvertas. Komplexet C5-C7 som fastnat pä målcellens membran binder komplerncntfaktor C8 och C9. Flera C9-molekyler bildar en por genom membranet som gör att bakteriens innehåll läcker ut. Detta kallas lys och leder vanligen till att bakterien dör. Komplexet C5-C9 kallas därför för membranattackkomplex.
Beskriv principerna för kemokinreceptorer
Kemokinreceptorernas peptldkedja passerar genom mernbranet sju gånger (7-transmerribranreceptor) och är kopplade till G-proteiner. Aktivering av receplorn leder till att cellen ändrar form och börjar röra sig i riktning mot ökad mängd av kemokinet I fråga.
Beskriv regleringen av komplementsystem och skyddsfaktorer
Komplementsystemet är ett farligt biologiskt system eftersom det kan göra hål i cellmembraner. Vita och röda blodkroppar och endotelceller, som står i ständig kontakt med blodbanan och därmed med alla komplementfaktorer, har därför olika försvarssystem som skyddar dem mot komplementattack.
DAF (decay acceleratingfactor; decay - förfall, nedbrytning); är en membranbunden skyddsfaktor som finns hos alla röda och vita blodkroppar. DAF påskyndar dissociationen av C3-konvertas. DAF är förankrad i cellmembranets lipidskikt och kan därför röra sig fritt i membranet. DAF har aktivitet mot både den alternativa och klassiska vägens C3-konvertas. I den alternativa väggen C3-konvertas inaktiveras genom att DAF binder till C3b och Bb lossnar. I den klassiska vägen C3-konvertas inaktiveras genom att DAF binder till C4b och C2a lossnar.
CD59 är en annan membranbunden skyddsfaktor mot komplementattack. Om faktorerna C5-C8 deponeras på våra egna cellers membran kom mer den membranbundna inhibitorn CD59 att binda in till komplexet. Därmed förhindras faktor C9 från att binda in till membranet och lysera cellen
En annan skyddsfaktor är C1-inhibitorn som binder irreversibelt till det aktiva centret i C1s och komplexet lossnar från C1q och diffunderar iväg. Därmed förhindras klyvning av faktorerna C2 och C4 och aktivering av den klassiska vägen.
Beskriv skillnader mellan akut och kronisk inflammation
Beskriv Tekoinsyra
Teikoinsyra består av polymerer om 30-40 enheter av negativt laddade fosfatgrupper, omväxlande med antingen glycerol eller ribitol Teikoinsyran är förankrad i cellväggen via en länkenhet bestående av N-acetyl-mannosamin och N-acetyl-glukosamin-1-fosfat som binder in till peptidoglykanets N-acetyl-muraminsyra. Teikoinsyrans fria OH-grupper är ofta försedda med olika typer av sidokedjor som varierar med bakterieart och bakteriestam, exempelvis kolin, socker eller aminosyran alanin. Dessa känns igen av det specifika immunsystemet och ger upphov till antikroppsbildning
Beskriv TLR hos makrofager
Tollreceptorerna kan starta produktion av en rad inflammatoriska mediatorer genom aktivering av transkriptionsfaktorn NF-KB. Signalering via vissa tollreceptorer ger också upphov till bildning av stora mängder typ I-interferoner.
Beskriv trombbildning på aktiverat endotel via P-selektin
Aktiverad endotel uttryckr P-selektin som lagras i endotelcellens Weibel-Palade-kroppar och mobiliseras snabbt till cellytan av trombin (som bildas vid koagulation av blodplasma) eller histamin (från aktiverade mastceller i vävnaden) vid akut inflammation.
Trombocyter har glykoproteinet PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-i) på sin yta och kan med hjälp av detta binda in till endotel som uttrycker P-selektin. Intakt endotel som är aktiverat på grund av inflammation i den underliggande vävnaden kan således utgöra en yta där tromber kan bildas.
Endotelceller kan dessutom, som svar på inflammatoriska stimuli, frisätta vWf i form av stora flak, så kallade ultrastora vWf. Dessa multimerer binder till trombocyter och kan starta en aggregering.
Beskriv trombinets omvandling av fibrinogen till fibrin
Fibrinbildning sker i koagulationskaskadens 4e fas. Men först måste bildas trombiner från protrombin i koagulationskaskadens första 3 faser:
- Startfas: Celler i vävnaden, exempelvis glattmuskelceller, uttrycker vävnadsfaktor (VF). Denna binder till sig faktor VII som aktiveras. Komplexet har enzymaktivitet och aktiverar i sin tur faktorerna IX och X. Aktiverade faktorn betecknas med bokstaven a efter sitt nummer. Faktor Xa klyver protrombin till trombin I den- na fas bildas endast små mängder trombin
- Förstärkningsfas: Det nybildade trombinet aktiverar faktorerna V, VIII och XI som fastnar på trombocyters plasmamembran, särskilt på de ställen där negativt laddade fosfolipider (fosfatidylserin) uttrycks på trombocytens yta.
- Trombinbildning: Aktiverad faktor XI spjälkar och aktiverar faktor IX, som bildar komplex med faktor VIlla på trombocytens yta. Komplexet klyver faktor X. Faktorerna Xa och Va bildar ett protrombinkomplex som klyver protrombin. Nu kan stora mängder trombin bildas.
- Fibrinutfällning: Trombin spjälkar av fibrinopeptiderna vilket gör att E-domänen förlorar sin negativa laddning och fibrinogenet klumpar ihop sig till fibrinkedjor. Kedjorna stabiliseras av faktor XIIla som korsbinder närliggande D-domäner genom att koppla ihop deras y-kedjor. Fibrinet grenar sig, kan omsluta trombocyter och bilda en organi- serad tromb
Beskriv unika kolhydratstrukturer i svampcellväggen
Svampväggen innehåller unika kolhydrater som saknas i våra egna vävnader. Kitin består av sockret N-acetyl-glukosamin i långa kedjor förbundna via Beta1 –> 4 bindningar. Beta glukaner är polymerer av glukos förenade med Beta1 –> 3- eller Beta1 –> 6 bindningar
Beskriv uppbyggnaden av den gram positiva och gram negativa cellväggen?
Hos gramnositiva bakterier (vänster) består cellväggen av ett mycket tjockt lager peptidoglykan (upptill 50 lager) med teikoinsyra och lipoteikoinsyra invävt i väggen. De gramnegativa bakterierna har ett mycket tunt peptidoglykanlager, endast ett skikt tjockt och utanför detta ett yttre membran som sitter förankrat i peptidoglykanlagret via lipoprotein. I det yttre membranet sitter lipopolysackarid (LPS) och membranproteiner som bland annat bildar porer för passage av substanser genom membranet
Beskriv upplösningen av immunokomplex mha komplementaktivering via den klassiska vägen samt funktion hos komplementreceptorn CR1
Immunkomplex hålls samman av bindningen mellan antigen och antikropp, men också av hydrofoba interaktioner mellan antikropparnas Fc-delar (svart pil). Immunkomplex aktiverar komplement via den klassiska vägen, vilket leder tilI deposition av C3b i komplexen. Genom att de hydrofoba interaktionerna bryts sönderfaller immunkomplexen i mindre enheter.
Både röda och vita blodkroppar har komplementreceptorn CR1 på sin yta. CR1 binder C3b som fastnat i immunkomptex. Immunkomplexen transporteras bundna till blodkropparna till mjälten, där de tas om hand av specialiserade makrofager i i mjältens sinusoider.
Beskriv vad som sker vid akut inflammation?
Vid akut inflammation ser man en ansamling av neutrofila granulocyter i vävnaden. Karakteristisk är också vasodilatation och permeabilitetsökning, vilket leder till ödem. Neutrofila granulocyter känns igen genom sin karakteristiska flerlobiga kärna och sitt innehåll av ljus rosa granulla. Bakterieinfektioner såsom öroninflammation, halsfluss och blindtarmsinflammation är typiska exempel.
Varbildning är är en typisk följd av en kraftig akut inflammation. Kombination av exsudat från blodplasma, sönderfallande vita blodkroppar, döda bakterier och innehåll som läckt ut från skadade vävnadsceller ger upphov till en tjock och seg vätska - var, eller pus på latin.
Beskriv vad som sker vid kronisk inflammaltion?
Vid så kallad kronisk inflammation ser man lymfocyter, makrofager och plasmaceller i vävnaden. Makrofagerna bildas från monocyter och plasmacellerna från lymfocyter, som rekryteras från blodbanan. En ökad mängd bindväv (= fibros) är ofta ett framträdande drag, vilket beror på att fibroblasterna ökar sin produktion av kollagen och grundsubstans. Den kroniska inflammationen uppkommer som svar på bakterier som förmår överleva inne i makrofager, till exempel tuberkelbakterier. Den uppkommer också vid närvaro av partiklar som inte kan elimineras, exempelvis kiselpartiklar (silikonpartiklar) och träflisor. Dessutom ses denna inflammationsbild vid kontaktallergi mot exempelvis nickel och krom.
Beskriv vad som sker vid snabb överkänslighetsreaktion?
Den snabba överkänslighetsreaktion kännetecknas av en mycket snabb och kraftig svullnad av vävnaden till följd av ödem. Sedan ansamlas inflammatoriska celler, framför allt eosinofila granulocyter och T-lymfocyter, men i vissa fall även neutrofila granulocyter. Mastceller som finns bundna i vävnaden aktiveras och degranuleras, vilket leder till en kraftig permeabilitetsökning och ett mycket kraftigt ödem. Det klassiska exemplet på den snabba överkänslighetsreaktionen är symtomen vid IgE-förmedlad allergi, såsom hösnuva, astma och nässelutslag.
Beskriv verkningsmekanismer för NSAID preparat: COX-hämmare och ACA
NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drugs) dämpar feber och lindrar smärta i inflammerade vävnader. NSAID-preparat utövar sin effekt genom att hämma cyklooxygenas (COX) => hämmas bildning av prostaglandiner och tromboxaner, men inte lipooxygenas. Öveiskottet av arakidonsyra kan i stallet omvandlas till leukotriener
Bildning av inflammatoriska cytokiner hämmas inte heller, men trots detta hämmas feberreaktionen, vilket beror på att den medieras av prostaglandiner.
COX-1 finns i alla celler, medan COX-2 huvudsakligen bildas i inflammatoriska celler i samband med inflammation.
De båda enzymerna är mycket lika varandra med en hydrofob ficka där det katalytiskt aktiva området är beläget. Här oxygeneras arakidonsyra. De antiinflammatoriska läkemedlen i NSAID-gruppen binder alla till den aktiva fickan i enzymet. Araki- donsyra hindras att komma i kontakt med enzymets aktiva del och bildningen av prostaglandiner och tromboxaner upphör.
Acetylsalicylsyra (ASA) binder till både COX-1 och COX-2 och hämmar enzymerna irreversibelt. ACA binder till enzymet genom att acetylera aminosyran serin nära det aktiva centret
COX-2-hammare binder specifikt till COX-2 men kan inte binda till COX-1 då enzymernas struktur skiljer sig i närheten av det aktiva området. COX-1 kan därmed fortsätta att bilda prostaglandiner och tromboxaner
Beskriv virusinfektionscykel
Virus tar sig in i värdcellen genom att binda till proteiner eller kolhydrater på cellytan (receptor). De kommer in i cellen genom endocytos eller genom att smälta samman med cellmembranet. Inne i cellen töms genomet ut i cytoplasman. DNA tar sig in i cellkärnan där värdcellens maskineri används föi att tillverka mRNA för virusproteiner. RNA-virus stannar i cytoplasman där RNA avläses och proteiner bildas i det endoplasmatiska retiklet. Virus kan frisättas genom avknoppning (virus med höljen) eller genom att cellen lyseras och en stor mängd virus töms ut (kapselförsedda virus). Dubbelsträngat virus-RNA bildas i cytoplasman hos celler som infekteras av RNA-virus.
Beskriv vävnadens normala struktur, inklusive ECMs uppbyggnad
Utrymmet mellan vävnadens celler är fyllt med så kallad grundsubstans, matrix. Matrix utgörs av ett luckert nätverk såsom: kolagener (ger styrka/stadga), proteoglykaner (bildar en gel med vatten som ger vävnaden en volym), glykosaminoglykaner och elastiska fibrer. Vävnadens celler är förankrade i dessa matrixproeiner. Celler som normalt förekommer i vävnadens normala arkitektur är: fibrobalster, makrofager och mastceller. Cellerna förankras i matrix via proteinet fibronektin.
Det minsta blodkärlen i vävnaden består av ett lager endotelceller. Blodflödet är siktat så att blodkropparna passerar i mitten av kärlet utan kontakt med kärlväggen, medan blodplasman har kontakt med endotelet.
Beskriv vävnadsfaktors normala distribution och exponering vid inflammation?
VF uttrycks normalt på glattmuskelceller, fibroblaster och makrofager.
VF kan också uttryckas på endotelceller som stimuleras av IL-1 och TNF-alpha från aktiverade makrofager vid inflammation.
Monocyter i blodbanan som interagerar med mikrober uttrycker VF på sin yta, t.ex vid svar infektion.
Beskriv yttre och inre vägen för apoptotisk celldöd.
- Den yttre vägen startar med att TNF eller Fas-ligand binder till sina receptorer. Detta aktiverar en kaskad av enzymer som kallas kaspaser Kaspas-8 aktiveras av receptorns intracellulära del och aktiverar i sin tur kaspas-3.
- Den inre vägen startar med att proteinerna Bax, Bak och Bad aktiveras och öppnar porer i mitokondriemembranen. Cytokrom C läcker ut och inducerar bildning av en apoptosom som aktiverar kaspas-9 som i sin tur aktiverar kaspas-3. Aktiverat kaspas-3 angriper DNA som fragmenteras och cellen går i apoptos. Proteinet Bcl-2 hämmar reaktionen genom att stänga porerna i mitokondriemembraner.
Beskriv tuberkulosgranulomets karakteristika: ostig nekros och smältning
Ostig nekros: Detta är en form av koagulationsnekros då de förstörda cellerna omvandlas till en gul-vit massa av fett och protein som makroskopiskt liknar ost, därav namnet.
Vid mikroskopisk undersökning karaktäriseras det nekrotiska fokuset av fragmenterade eller lyserade celler med ett amorft granulärt rosa utseende i H&E färgning.
Granulom orsakade av tuberkulosbakterier har av okänd orsak ofta en central nekros, så kallad ostig nekros. Tuberkulösa granulom kan genomgå så kailad smältning genom en okänd mekanism. Den centrala nekrosen blir då flytande och om materialet kommer ut i luftrören kan tuberkulosbakterierna spridas i luftrörsträdet
Hur bildas B- ovh T-celler? hur better dem sig i cirkulation och vilka receptorer har dem för antigen?
Lymfocyterna bildas och får sin specificitet i de primära lymfoida organen. T-lymfocyterna bildas i två steg: först bildas pre-T-celler i benmärgen, sedan går dessa till tymus där de får sin specificitet och blir färdiga T-lymfocyter. B-lymfocyterna anses bildas enbart i benmärgen. Färdiga lymfocyter recirkulerar mellan blod och lymfa genom att binda till den särskilda sorts endotel (kubisk endotel) som finns i lymfknutan, ta sig ut i lymfknutan och tillbaka till blodet via lymfkärlen Om lymfocyten träffar sitt specifika antigen i lymfknutan kommer den att stanna kvar, dela sig och mogna.
T-cellens antgen-receptor kallas T-cellsreceptor och består normalt av en alfa- och en beta-kedja. B-lymfocytens receptor består av membranbundna antikroppar När B-cellen mognar till en plasmacell kommer denna plasmacell att bilda antikroppar med samma specificitet som de antikroppar som B-cellen uttryckte på sitt membran.
Hur bildas en inflammalsom?
Flera olika typer av NOD-lika receptorer (NLR) har förmågan att bilda så kallade inflammasomer, multimolekylära komplex av likadana NOD- lika molekyler med kaspasaktivitet.
Bildning av NALP1-inflammasom. NALP1 kan bilda en inflammasom vid aktivering av intracellulära larmsignaler. Polymerisering leder till exponering av PYD- domänen, som binder adaptorproteinet ASC. ASC har en CARD-domän och kan därför rekrytera ett kaspas. NALP1 har också en CARD-domän som också rekryterar kaspas. Kaspaserna klyver och aktiverar varandra. Aktivt kaspas-1 kan klyva pro-lL-1beta till aktivt inflammatoriskt cytokin. Även IL-18 måste aktiveras av kaspas-1 för att kunna lämna cellen.
Hur bildas typ 1-interferoner och vad är dess funktion
Typ I-interferonerna (IFN-alfa och IFN-Beta) utsöndras av den virusinfekterade cellen och inducerar virusresistens i själva infekterade cellen och närliggande celler genom att stänga av dess proteinsyntes så att de inte ska utnyttjas som fabriker för produktion av nya viruspartiklar.
Produktionsmekanism:
- IFN-Beta: TLR3 som finns hos makrofager, dendritceller och fibroblaster känner igen dsRNA och rekryterar TRIF som fosforylerar och aktiverar transkriptionsfaktorn IRF-3 och ett par andra proteiner. Tillsammans bildar dessa ett komplex som går in i kärnan och startar avläsning av IFN-Beta och andra gener som behövs för att motstå virusangrepp, t.ex. vissa CC-kemokiner.
- Plasmacytoida dendritceller bildar stora mängder IFN-alfa vid kontakt med virus. Typ I-interferon som kan uppmätas i blodet vid virusinfektion kommer från dem. TLR9 receptorer hos plasmacytoida dendritceller känner igen ometylerat DNA, och som via MyD88-vägen aktiverar transkriptionsfaktorerna IRF-5 och IRF-7. Denna aktiveringsväg ger upphov till bildning av både IFN-alfa och IFN-beta.
Hur delas blodets leukocyter in?
Leukocyter (vita blodkroppar). Leukocyterna indelas i polymorfnukleära celler, vars kärna har 2-5 segment och mononukleära som har en rundad kärna. De polymorfnukleära leukocyternas cytoplasma är packad med granula av olika storlek och färgbarhet, medan de mononukleära leukocyterna har få eller inga granula
Hur funkar IL1 receptorantagonist?
IL-1-receptorantagonist (IL-1RA, IL-1F3) uppvisar 26% homologi med IL-1beta och binder till samma receptor. Den binder dock bara till den del av receptorn som inte förmedlar någon signal in i målcellen och framkallar därmed ingen effekt. Genom att IL-1RA konkurrerar med IL-1beta om att binda till samma receptor och oftast bildas i hundrafalt större mängder än IL-lbeta, har IL-1RA en kraftlull antiinflammatorisk effekt. IL-1RA bildas på det endoplasmatiska retiklet som vanliga exportproteiner. IL-RA bildas framför allt av makrofager, men även av leverceller. Produktionen i levern ökar i samband med inflammation och IL-1RA tillhör därmed akutfasproteinerna
Hur funkar människans normala järnomsättning och vilken koppling har hepcidin med meniskans järnomsättning vid inflammation?
Den normala järnomsättningen. Järn kan inte utsöndras och upptaget i tarmen regleras därför för att exakt kompensera förlusterna, normalt 1-2 mg per dag. Tarmcellerna levererar Fe2+ till blodet via transportören ferroportin. Järn cirkulerar bundet till transferrin. Cirka 20 mg järn omsätts dagligen, huvudsakligen genom syntes och nedbrytning av röda blodkroppar. Celler i behov av järn extraherar detta från transferrin. Åldrade röda blodkroppar bryts ned av makrofager i mjälten, som tar hand om järnet och exporterar det till blodet med hjälp av ferroportin.
Hepcidin sänker tillgången till järn i blodet. Hepcidin binder till ferroportin, vilket leder till internalisering (förening) och degradering av molekylen. Järn kan inte transporteras ut från tunntarmsepitelet och inte heller från makrofager som degraderat döende celler. Järnet lagras i makrofagen bundet till ferritin som är ett annat akutfasprotein
Hur initieras akutfasreaktionen?
Levercellerna har receptorer för de inflammatoriska cytokinerna IL-1,TNFoch IL-6. Vid höga blodnivåer av dessa cytokiner, framför allt IL-6, ställs levercellernas proteinsyntes om. En rad proteiner bildas i mycket större mängder än normalt. Dessa kallas akutfasproteiner. Produktionen av andra proteiner, framför allt albumin, minskar. Dessa proteiner kallas negativa akutfasproteiner.
Baserat på vilka cytokiner som inducerar akutfasreaktion, indelas akutfas- proteinerna i två grupper:
- Typ 1-gruppen induceras av IL-1 och TNF. I närvaro av IL-6 ökar deras produktion ytterligare. Exempel på akutfasproteiner i denna grupp är CRP och SAA.
- Typ 2-gruppen induceras enbart av IL-6-familjens cytokiner. Närvaron av IL-1 och TNF ökar inte produktionen av typ 2-gruppens akutfasproteiner, snarare tvärtom. Exempel på akutfasproteiner i denna grupp är hepcidin, fibrinogen och haptoglobin
Hur LPS fungerar som larmsignal?
Plasmaproteinet LPS-bindande protein binder till A-delen av LPS i membranet hos gramnegativa bakterier, eller till fritt LPS. Komplexet binder till makrofagreceptorn CD14. CD14 saknar signalerande del och interagerar med ett komplex mellan proteinet MD2 och receptorn TLR4 som skickar en aktiverande signal in i cellen
Hur ser basofila granulocyter ut? Vilken kopling har dem med Fce-receptorer och histamininnehål?
Basofilerna är något mindre än andra granulocyter (10-14 nm) och kärnan består oftast av två segment. Cellen innehåller granula av varierande storlek. Basofilernas granula innehåller framför allt histamin och den lilla mängd histamin som finns i blodet anses härstamma från basofiler. Precis som mastcellen har basofilen Fce-receptorer (Fc-delen av IgE) för IgE på sin yta och granulainnehållet kan frisättas vid korsbindning av två IgE- antikroppar på cellytan.
Hur ser neutrofiler ut och dess livscyckel?
Utseende: neutrofila granulocyter är 12-15 um i diameter och har en karakteristisk kärna med 2-5 segment. De har segmentformad kärna och fyra olika typer av granula, specifika och azurofila granula, gelatinasgranula, samt sekretoriska vesikler.
Livscyckel: Finns i lager i benmärgen. Mobiliseras vid bakteriella infektioner. Lever endast någon dag i blodet sen. Neutrofilerna kallas ut till skadade eller infekterade vävnader där de fagocyterar, dödar och bryter ned mikroorganismer. De kan också, genom att frisätta granulainnehåll (BPI–bacterial permeability increasing protein, fria syreradikaler) i vävnaden, döda extracellulära mikroorganismer.
Granulocyterna kan producera måttliga mängder cytokiner, leukotriener och prostaglandiner. Därmed kan de signalera till andra inflammatoriska celler.
Neutrofilen dör i apoptos när den tjänat sitt syfte i vävnaden.
Hur ser plasmaceller ut och vad är dess funktion?
Plasmaceller är slutstadiet för aktivering av B-celler. Plasmacellen har ett karakteristiskt utseende med ett ljusare parti i mitten av cellen, så kallad “perinukleär uppklarning” (perinukleär = i närheten av kärnan). Det beror på att Golgiapparaten, som är dålig på att ta upp färg, är mycket aktiv och kraftigt förstorad. Plasmacellen producerar nämligen enorma mängder av antikroppar av en enda specificitet.
Hur ser tarmvävnaden ut vid celiaki?
En normal tunntarmslemhinna som är klädd med små fingerlika utskott - villi eller tarmludd - vars funktion är att öka ytan som är tilligänglig för absorption av näringsämnen. Mellan villi ligger kryptor där celler i aktiv delning ständigt förnyar epitelet.
Vid celiaki (glutenallergi) är hela slemhinnan genomsatt av ett kroniskt inflammatoriskt cellinfiltrat huvudsakligen bestående av lymfocyter och plasmaceller. Villi har utplånats och kryptorna är förlängda (hypertrofierade). Den yta som är tillgänglig för absorption av näringsämnen är kraftigt minskad och patienterna drabbas ofta av näringsbrist.
Hur sker angiogenes (kärlbildning) vid läkning?
En viktig komponent i läkningen är bildandet av nya blodkärl som ska försörja den nybildade vävnaden med syre och näringsämnen. Nya kärl bildas genom utknoppning (eng: sprouting) från mindre blodkärl, oftast venoler. Dessa kärlknoppar invaderar granulationsvävnaden. Endotelceller kan också bildas genom att stamceller som rekryterats från benmärgen av kemokinet CXCL12 mognar ut till endotelceller i läkningsvävnaden.
Bildning av kärlknoppar:
- Inflammatorisk aktiverade makrofger frisätter metaloproteinaser som bryter ned basalmembranet runt blodkärl.
- Endotelceller får nu kontakt med kollage och andra matrixproteiner, aktveras och kan vandra ut mot kemotaktiska gradient av angiogena faktorer som VEGF och FGF.
- Endotelcellerna lägger sig i på rad.
- Cellerna delar sig och lägger sig i två lager.
- Små hålrum bildas mellan cellerna. Dessa nybildade kärl läcker plasmaproteiner. Mitoser kan ses (pil).
Flera kärlknoppar har bildats och närmar sig skadans centrum. Cellbundna metalloproteinaser (=MT-MMP) gör att endotelcellerna kan tugga sig fram genom matrix (pil). I granulationsvävnaden börjar fibroblaster bygga upp nytt matrix.
Kärlknoppar har slagit sig samman och bildar små kapillärer där blod flödar. Andra kärlknoppar tillbakabildas (pil) och kärltätheten minskar. Granulationsvävnaden innehåller fibroblaster som bygger upp ett nytt matrix. Inflammationen har klingat av och de kemotaktiska signalerna har försvunnit.
Hur sker B-cellnes mognad till plasmacell?
B-cellen presenterar antigen för T-cellen. Varje B-cell har en unik antigenreceptor. B-cell som bundit sitt specifika antigen till antikroppen på sin yta blir delvis aktiverad och börjar uttrycka cytokinreceptorer. Antikropp med bundet antigen tas upp av B-cellen och antigenet sönderdelas till peptider som presenteras på MHC-II. En T-cell med specificitet för den peptid som presenteras av B-cellen binder till peptiden. Samtidigt interagerar T- och B-cellen via kostimulatoriska molekyler, exempelvis CD40 på B-cellen och CD40-ligand (CD40L) på T-cellen. De cytokiner som bildas av den aktiverade T-cellen kommer därför att påverka endast den B-cell som är specifik för samma antigen som T-cellen. B-cellen aktiveras och mognar till plasmacell
Hur sker bildning av primär och organiserad tromb?
Bildning även primär tromb: Aktiverade trombocyter förändrar sin form och frisätter tromboxan A2, ADP och fibrinogen och ökar sitt uttryck av integriner (Gpllb/llla) på cellmembranet. Trombocyterna kan nu binda till fibrinogen som förankrar trombocyterna till varandra. En lös trombocytplugg bildas, en primär tromb.
Bildningaven organiserad tromb: Trombin som bildas genom aktivering av koagulationssystemet omvandlar fibrinogen till fibrin vilket gor att trombocyterna kommer att omges av ett nätverk avfibrin. Tromben är nu stabil och kallas för en organiserad tromb
Hur sker bildning och sekretion av IgA?
Plasmaceller i slemhinnorna bildar dimert IgA som hålls ihop av J-kedjan. Dimert IgA binder till en särskild receptor på epitelet, så kallad sekretionskomponent. Komplexet tas upp och transporteras genom epitelcellen. Sekretionskomponenten klyvs av från epitelcellens membran och blir kvar på IgA-molekylen. Komplexet kallas sekretions-lgA och är mycket motståndskraftigt mot nedbrytning av enzymer och lågt pH.
Hur sker bildningen av leukocyter och vilka tilväxtfaktorer är centrala för olika poeser (utvecklingslinje)?
Benmärgen består av håligheter i skelettet med en lokal miljö som gynnar produktionen av olika typer av blodkroppar från en gemensam stamcell Utvecklingen sker längs olika utvecklingslinjer, poeser, där förekomsten av lokala tillväxtfaktorer styr vilken celltyp som bildas. IL-7 gynnar bildningen av lymfocyter där B-cellerna anses mogna ut fullständigt i benmärgen, medan T-cellerna mognar i tymus dit pre-T-celler kommer från benmärgen via blodet, Monocyter och neutrofila granulocyter mognar ut i myelopoesen som styrs av tillväxtfaktorerna C-CSF, M-CSF och GM-CSF (CSF = colony stimulating factor) Bildningen av röda blodkroppar stimuleras av erytropoetin Trombocyter bildas genom avknoppning av cytoplasmafragment från de jättestora megakaryocyterna. Eosinofila granulocyter bildas under inflytande av IL-5. Basofila granulocyter verkar kunna bildas utan närvaro av någon specifik tillväxtfaktor. IL-3 är en generell tillväxtfaktor som gynnar utvecklingen av alla typer av vita blodkroppar
Hur sker bindning mellan vWf och trobocyter samt hur fibrinogen förankrar trobocyterna?
von Willebrandt-faktorn binder till trombocyter via glukopoteinet GpIb-IX-V och fungerar som brygga mellan trombocyten och vävnaden.
Integrinet GpIIb/IIIa som uttrycks på aktiverade trombocyter gör att de kan binda till fibrinogen som förankrar trombocyterna i varandra.
Hur sker fagocytos och avdödning av bakterier hos makrofager?
Bakterier binder till makrofagens membran. Anläggningsytan ökar successivt mellan bakterierna och makrofagen. Till slut befinner sig bakterierna inne i en fagosom. Den nybildade fagosomen innehåller inga bakterieavdödande substanser och dess pH är neutralt De molekyler som är nödvändiga för att avliva bakterien rekryteras från det endoplasmatiska retiklet genom en process som kallas fagosommognad. När fagosomens pH sjunker och bakterieavdödande substanser ansamlas omvandlas fagosomen till en fagolysosom Bakterierna avdödas och bryts ned inuti fagolysosomen.
Hur sker initiering av trombbildning?
Detta sker via inbindning av trombocvter till kolagen. En skada i endotelcellskiktet blottar underliggande kollagen, vWF som cirkulerar i plasma binder genast till kollogenet. Trombocyter binder sedan till vWF via glykopioteinkomplexet Gplb-IX-V. Samtidigt binder glykoproteinet CpVI till kollagen och trombocyterna aktiveras.
Hur sker intracellulära signalvägar medierade vid LPS-aktivering av TLR-4?
MyD88 som rekryteras till en TIR-domän rekryterar ett komplex av TRAF6 och IRAK; de senare fosforylerar TAK-1. TAK-1 kan både fosforylera IKK-beta, vilket leder till bildningen av komplexet IKK som frigör transkriptionsfaktorn NF-KB och aktivera MAP-kinasvägen. Båda dessa vägar leder till produktion av inflammatoriska mediatorer, t.ex. cytokiner Signalering via TRIF leder till bildning av transkriptionskomplexet IRF-3 som styr produktionen av proteiner som skyddar mot virusinfektion
Hur sker opsonisering hos makrofager?
Opsonisering sker med hjälp av komplement och antikroppar. Makrofager har receptorer för komplementfragmentet C3 b på sin yta och en bakterie som täckts av C3 b tas därför upp lättare än en “naken” bakterie, På samma sätt underlättas fagocytosen av att lgG-antikroppar bundit till bakteriens yta, eftersom makrofagen har särskilda receptorer för IgG, så kallade Fcy-receptorer. Att fagocytos underlättas av att proteiner bundit till en bakterieyta kallas opsonisering
Hur sker upreglering av E-selektin och vad har den för funktion?
E-selektin syntetiseras som svar på IL-1 och TNF från makrofager som i sin tur aktiverats av larmsignalerfrån mikrober eller skadade celler. IL-1 och TNF binder till receptorer på endotelcellen och initierar avläsning av genen för E-selektin, vilket leder till bildning av detta protein. Först efter många timmar kan E-selektin exponeras på endotelcellens yta.
Interaktion mellan selektiner (P- och E-selektiner) på endotelcellen och kolhydratkedjor på neutrofilen ger en lös bindning som gör att granulocyten rullar på kärlväggen.
Makrofagaktivering: Gamma-interferons effekter och produktion
Aktiverade CD4-positiva hjälpar-T-celler som bildar cyto- kinet IFN-y(gammainterferon) kan aktivera makrofager som uttrycker receptorn för detta cytokin. Makrofager som stimuleras av IFN-y producerar mer radikaler och nedbrytande enzymer, vilket bidrar till att öka deras förmåga att bryta ned fagocyterade mikroorganismer. Dessutom ökar deras uttryck av MHC klass II
Nämn några komplementreceptorer, deras ligand samt dess förekomst
Nämn olika typer av vävnadsmakrofager?
- A. Alveolarmakrofag från lunga, Cellen innehåller rikligt med blåsor (vakuoler)
- B. Osteoklaster som är flerkäiniga makrofager och förekommer i skelettet där de bryter ned benvävnad (rödfärgad)
- C. Mikroglia i centrala neivsystemet. Cellen färgas brun med immunfaärgning för HLA-DR. Alla brurrfärgade strukturer tillhör samma cell
- D. Kupffercell i levern.
Principerna för cytokiners bildning
De produceras under en begränsad period som svar på stimuli. De är proteiner som syntetiseras på ribosom, oftast i ER. mRNA för cytokiner bildas genom att transkriptionsfaktorer aktiveras när cellen mottar en inflammatorisk signal.
Flera inflammtoriska cytokiner, tex IL-1, TNF och IL-6 bildas efter aktivering av NF-kappaB. NF-kappaB ligger i cytoplasman och inhiberas av I-kappaB. När inflammtoriskt stimuli når cellen dissocierar I-kappaB från NF-kappaB, som då blir fri och kan gå in i nucleus.
Ett transkriptionskomplex bildar mRNA. mRNA binder till ribosomer som vanligen dockar in till det ER där cytokinproteinet produceras. Indockningen regleras av särskilda sekvenser i mRNA-molekylen; saknas sådana sekvenser förblir ribosomen i cytoplasman och proteinet produceras där. Efter ER transporteras exportproteiner genom golgiapparaten och ut till cytoplasmamembranet där de utsöndras.
Hela processen tar ett par timmar.
I undantagsfall finns cytokiner lagrade i celler - t.ex. hos mastceller som har TNF-lager.
Principerna för cytokiners verkningar
Cytokiner utövar sin verkan via cytokinreceptorer. Cytokiner är proteiner och kan inte passera genom cellmembraner. De utövar sina effekter via bindning till specifika receptorer. Endast celler som har receptorn för ett visst cytokin är mottagliga för dess effekter.
Cytokiner kan inducera celldelning (proliferation), cytokinproduktion och uttryck av nya typer av cytokinreceptorer hos sina målceller. Målcellen kan också börja röra sig, eller gå i apoptos. Vad som händer beror på vilka intracellulära signalvägar som aktiveras i målcellen när cytokinet binder till receptorn
Receptorer för virus genetiska material.
Ett antal intracellulära receptorer aktiveras av närvaron av genetiskt material från virus i cytoplasman. RIG-I och Mda-5 känner igen dubbelsträngat RNA som bildas i alla celler som infekteras med RNA-virus. RIG-I består av olika domäner och binder i ena anden till dubbelsträngat RNA och hydrolyserar ATP. Detta leder till en konformationsförändring i molekylen. I den andra änden finns två CARD-domäner. Adaptorproteinet IPS1 har också en CARD-domän och rekryteras genom att CARD-domänerna binder varandra. Inbindning av IPS-1 till RIG-I leder till aktivering av IRF-3 och NF-KB med produktion av IFN-beta och kemokiner.
Rekrytering av neutrofila granulocyter: hur sker närmande av neutrofiler till kärlväggen?
NO och PGE2 (prostaglandin E2) som båda bildas av vävnadsmakrofager som stimulerats av bakterier, verkar avslappnande på glattmuskelceller runt de små kärlen i vävnaden. NO bildas också av endotelceller som påverkats av IL-1 och TNF från makrofager. Följden blir att kärlet vidgas (dilateras) och blodflödet blir långsammare. Det skiktade flödet bryts och blodkropparna närmar sig kärlväggen, vilket möjliggör bindning mellan granulocyt och endotelcell
Rekrytering av neutrofila granulocyter: Hur sker utträdning av neutrofila granulocyter?
En neutrofil granulocyt som vidhäftat till endotelet kan ta sig ut i vävnaden. En rad kemotaktiska faktorer bidrar till att locka ut granulocyten. Hit hör cytokinet IL-8 och leukotrienet LTB4 som båda bildas av makrofager som svar på stimulering med bakterier. FMLF är en liten peptid som bildas av alla bakterier som biprodukt vid proteinsyntesen och som är mycket starkt kemotaktisk för neutrofila granulocyter. Om komplementaktivering sker i den akuta inflammationshärden bildas det kemotaktiska fragmentet C5a genom klyvning av komplementfaktor C5.
Rekryteringen av neutrofila granulocyter: hur sker rullning och vidhäftning av neutorfila granulocyter på kärlväggen samt produktion av ICAM-1?
Rullning och vidhäftning. Interaktion mellan selektiner på endotelcellen och kolhydratkedjor på neutrofilen ger en lös bindning som gör att granulocyten rullar på kärlväggen. IL-8 bildas av makrofager, samt av endotelceller som stimulerats av IL-1 och TNF. IL-8 sitter bundet till endotelcellens matrix (glykokalyx) och kan interagera med neutrofila granulocyter i blodkärlet som därvid aktiveras. IL-1 och TNF från makrofager som aktiverats av larmsignaler inducerar syntes och uttryck av adhesionsmolekylen ICAM-1 på endotelcellensyta som binder till den neutrofila granulocytens Beta2-integriner. Bindningen blir starkare av att neutrofilen dessförinnan stimulerats av IL-8
Samverkan mellan det medfödda och förvärvade immunförsvaret för avdödning av mikrober
- Aktivering av T-hjälparcell genom att en APC presenterar antigen på MHC-II-molekyl. T-cellen utsöndrar efter mognad olika cytokiner som påverkar det förvärvade immunförsvaret, tex: IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-gamma.
- Aktivering av cytotoxiska CD8+ T-celler sker genom att en APC visar upp antigen på MHC-I och en aktiverad Th-cell ger co-stimulering.
- Antikroppar aktiverar komplementsystemet -> opsonisering.
- Aktiverade T-celler kan öka makrofagers fagocyterande förmåga genom att bilda cytokiner tex gamma-interferoner. Detta är en huvudkomponent i kronisk inflammation.
Vad innebär varbildning?
En vanlig konsekvens av akut inflammation är bildning av var, pus. Var bildas av läckage från blodplasma, så kallat exsudat, döda vita blodkroppar, bakterier och material som läckt ut från skadade celler. Vätskan är mycket trögflytande, inte minst på grund av att den innehåller mycket DNA.
Vad kännetecknar en inre larmsignal och vad är dess funktion?
- Adenotrifosfat (ATP) är cellens energimolekyl som finns i cytoplasman. När celler dör kan ATP läcka ut ur cytoplasman. ATP binder till särskilda receptorer på kringliggande celler och fungerar som inflammatorisk signal
- Urinsyra är en nedbrytningsprodukt av DNA och förekommer i ökad koncentration när celler gått i nekros. Vid tillräckligt hög koncentration faller kristaller ut. Dessa är extremt effektiva på att utlösa akut inflammation, troligen geno att aktivera blidning av så kallade inflammasomer. Gikt är ett smärtsamt tillstånd som beror pä spontan utfällning av urinsyra i vävnaderna
Vad menas med cell-medierad immunitet?
Cell-medierad immunitet är en immunreaktion som inte involverar antikroppar utan istället aktiverar makrofager, NK-celler, cytotoxiska T-celler (CD8+) och utsöndrar en speciell profil av cytokiner mot antigen. Cell-medierad immunitet skyddar framförallt mot intracellulära mikroorganismer, t.ex. virus och vissa bakterier, men skyddar även mot cancer, svampinfektioneroch protister. Typ IV-överkänslighet är en cell-medierad allergisk reaktion.
Vad menas med prokoagulant aktivitet?
Innebär att monocyter och makrofag som stimulerats av bakteriella produkter t.ex. LPS exponerar negativt laddade fosfolipider framför allt fosfatidylserin på utsidan av sitt membran. Detta möjliggör för protrombin att bli till trombin med hjälp av X/Va-komplexet.
De negativa fosfolipiderna hamnar på membranets utsida antingen genom en flip/flop-mekanism eller genom att granula med negativa fosfolipider sammansmälter med membranet.
Vad menas med sänkningsreaktion (sänkan)?
Man blandar blodet med citratlösning för att förhindra koagulation och sedan lämnar man den i ett provrör vilket leder till att erytrocyterna kommer att sjunka till botten och lämna en halmgul vätska (blodplasma) högst upp i röret.
Erytrocyterna stöter normalt bort varandra genom sin negativ laddning, men under vissa förhållanden minskar repulsionen (bortstötning) och de kan bilda “myntrullar” som sedimenterar (bottensats) snabbare än enskilda blodkroppar.
En ökad halt fibrinogen och en miskad halt albumin i blodet ökar sänkan, som alltså är ett grovt mått på akutfasreaktionen. Även höga immunoglobulinnivåer kan ge upphov till förhöjd sänka.
Vid analys av SR (erytrocyternas sänkningsreaktion) utgår man från en blodpelare på 200 mm och mäter hur många mm erytrocyterna sjunker på en timma. Sänka på 90 betyder att de sjunkit 90 mm på en timma. Normalt värde varierar med ålder och kön, men är hos kvinnor 21-30, hos män 13-20.
Sänkan är ett långsamamre mått än CRP. Börjar stiga efter ett par dagar och når sitt maximum efter någon vecka, vilket avspeglar fibrinogenets ökningstakt.
Vad står VCAM för och vilken funktion har den?
- VCAM = vascular cell adhesion molecule
- T-cellernas och monocyternas rullning och adhesion till endotelet medieras av en interaktion mellan integrinet VLA-4 (very late activating antigen-4) och VCAM på endotelcellen. Rullningen orsakas av en lösare bindning och adhesionen av en starkare bindning mellan T-cellens och monocyternas integriner och endotelets VCAM. Kontakten mellan aktiverat integrin och VCAM gör cellerna redo för att ta sig till vävnaden
- VCAM produktion på endotelceller stimuleras av CCL2 och CCL5 kemokiner från aktiverade makrofager.
Vad är pneumoni och vad sker vid pneumoni?
Pneumoni = lunginflammation
Den klassiska lunginflammationsbakterien är pneumokocken. Pneumokocker är inte ovanliga i näsans och svalgets normalflora, särskilt hos barn, och gör där ingen skada. Men om de kominer ned i lungorna kan de bli farliga eftersom de har en mycket tjock kapsel som hindrar fagocytos och komplementaktivering.
Närvaron av bakterier i lungans luftblåsor (alveoler) leder till en mycket kraftig inflammation. Makrofager i lungblåsorna (alveoler) och i lungvävnaden samt lungepitelet bildar proinflammatoriska cytokiner som svar på stimulering med bakterier. IL-1 och TNF inducerar uttryck av adhesionsmolekyler på kapillärernas endotel. Neutrofila granulocyter binder till endotelet och tar sig ut i lungvävnaden och vidare till alveolerna. Plasma läcker ut från kapillärerna och alveolerna fylls av vätska och neutrofila granulocyter, vilket hindrar syreupptagningen.
Vad är principen för kemotaxi?
Kemotaktiska faktorer guidar neutrofila granulocyter till infalmmationshärden. Alla kemotaktiska faktorer, t.ex. FMLF, C5a binder till så kallade G-proteinkopplade receptorer på neutrofilens membran. Dessa är kopplade till cellens aktinfilament och kan därmed få granulocyten att röra sig. Neutrofilen kryper ut ur kärlet och rör sig i den riktning där de kemotaktiska faktorerna finns i störst mängd. Man tror att granulocyterna utsöndrar vävnadsnedbrytande enzymer och därmed borrar sig igenom vävnadens grundsubstans (matrix) på sin väg mot bytet.
Vad är SAA och vad har den för funkton?
Ett akutfasprotein som kan öka tusenfalt på något dygn är SAA. Trots att SAA fungerar som akutfasprotein hos många djurarter vet man inte vad dess centrala funktion är. SAA binder till HDL-partiklar där de ersätter apolipoproteinet apoA1.
Vid långvariga inflammatoriska tillstånd med kroniskt hög produktion av SAA kan proteinet fällas ut i vävnader, särskilt hjärta och njurar. Denna proteinutfällning kallas amyloid och kan leda till nedsatt
Vad är skillnaden mellan G-positiva och G-negativa bakteriers känslighet för lys?
G-negativa, men inte G-positiva bakterier lyseras av komplement. G-negativa bakterier har en cellvägg som består av ett tunt peptidoglykanlager och ett yttre membran. Mellanrummet mellan cellmembran och yttre membran kallas periplasma. Bildning av ett membranattackkomplex på den G-negativa bakteriens yttre membran leder till läckage av innehållet i periplasman och vanligen till bakteriens död. G-positiva bakterier har ett tjockt peptidoglykanlager utanför sitt cellembran och saknar yttre membran. Membranattackkomplex som fastnar på deras cellvägg kan inte få kontakt med cellmembranet och de G-positiva bakterierna lyseras inte.
Vad är skillnader mellan det medfödda och förvarvade immunsystemmet?
Varför vid inflammation får man feber och frossa?
Inflammatoriska cytokiner såsom IL1, IL-2 och IL6 förs med blodet till hjärnan där de påverkar temperaturregleringscentrum i hypotalamus. Reaktionen medieras av prostaglandin E2 (PGE2) genom att den ställer om kroppstemperaturen till högre värde, ex. 38 eller 40 grader, beroende på cytokinernas blodkoncentration och oinsöndringsmönster
Cytokinerna ställer om (höjer) termostaten i hypotalamus. När termostaten ställs om till ett högre värde kommer det 37-gradiga blodet som når hypotalamus ha “för låg” temperatur, vilket gör att vi känner oss kalla utan att vara det.
Vi får gåshud och ytliga blodkärl dras ihop. Samtidigt aktiveras ett “huttringscentrum” i hypotalamus, dvs kroppens muskler dras samman och slappnar av enligt ett särskilt mönster, vilket generar spillvärme. Samtidigt aktiveras sympatikus nervsystemmet och adrenalin och noradrenalin frisätts -> ökad ämnesomsättning -> ökad värmeproduktion.
När kropstemperaturen når den nivå termostaten bestämt slutar vi frysa och skaka. När inflammationen så småningom klingar av och koncentrationen av proinflammatoriska cytokiner minskar, kommer termostaten att successivt justeras ned. Blodet har nu för hög temperatur i förhållande till termostatens inställning och särskilda program startas för att kyla ned oss. Hudens blodkärl vidgas - vi blir röda och svettas.
Acetylsalisylsyra (NSAIDS) hämmar syntes av prostaglandiner -> Feberhämmande.
Vilka antikoagulerande känner du till?
- Antitrombin
- Protein C
- TFPI, tissuefactorpathway inhibitor.
Vilka immunhämmande läkemedel känner du till?
Flera olika silgnalvägar blockeras av immunhämmande läkemedel:
- Kalcineurin hämmas av cyklosporin och takrolimus vilket leder till en minskad transkription av IL-2 och dess receptor.
- mTOR-hämmare hindrar initieringen av cellcykeln och stoppar därmed lymfocyternas celldelning
- Mykofenolat hämmar nukleotidsyntesen vilket hämmar lymfocyternas celldelning.
- Azatioprin, cyklofosfamid och metotrexat påverkar DNA-syntesen och därmed celldelningen
- Kortisol hämmar bland annat syntesen av proinflammatoriska proteiner.
Vilka kemokiner som rekryterar T-celler och monocyter?
Två kemokiner som är centrala för att locka ut T-cellerna ur kärlen är CCL5 (RANTES) och CCL3 ( MlP1-alfa macrophage inflammatory protein). Dessa kemokiner bildas av aktiverade T-celler och makrofager och binder till kemokinreceptorn CCR5. CCR5 finns inte på naiva T-celler, men uppregleras när T-celler aktiverats av sitt specifika antigen i en lymfknuta.
Monocyter lockas av kemokinet CCL2 (MCP-1, monocyte chemotactic protein) som binder deras receptor CCR2. CCL2 bildas av makrofager som aktiverats i den kroniska inflammationsprocessen. Vissa aktiverade T-celler utrycker ocksä CCR2 och attraheras därmed också av CCL2.
Även IL-16 är kemotaktiskt för T-lymfocyter. Det produceras av aktiverade T-celler, makrofager och dendritceller.
Vilka receptorer för kollagen finns?
- von Willebrandts-faktorn kan binda till kollagen (klassas väl inte direkt som en receptor dock)
- GpVI på trombocyten som binder till kollagen (krävs för aktivering av trombocyten)
Vilken effekt har IFN-gamma på makrofager?
Bindning av IFN-y till specifika receptorer på makrofagen leder till att denna aktiveras. Detta yttrar sig i form av:
- ökad produktionen syreradikaler och NO
- ökad produktionen av mikrobnedbrytande enzymer, till exempel lysozym som spjälkar peptidoglykan i bakteriecellväggar
- ökat uttryck av MHC klass II och därmed bättre förmåga att presentera antigen för T-celler
- produktion och frisättning av kemotaktiskacytokiner, så kallade kemokiner
- ökad produktionen av vävnadsskadande enzymer, så kallade metalloproteinaser.
Vilken funktion har MPO och BPI?
- MPO (metaloperoxidas) - katalyserar bildning av hypoklosyra (CIOH) från syreradikaler. Hypoklosyra är mycket toxisk för mikroorganismer.
- BPI (bacterial permeability increasing protein) - dödar Gram negativa bakterier genom att göra håll i det yttre membran
Vilken funkton har NOD-lika receptorer (NLR) hos makrofager
Några exempel på NLR funktion hos makrofager:
- NOD1 känner igen den unika aminosyran DAP som bara förekommer i länkpeptiden hos G– peptidoglykan; i grampositiva bakterier upptas denna plats av lysin. Bindningen av NOD1 till dess ligand leder till polymerisering och bildning av ett komplex av 6-7 NOD-molekyler. Via CARD-domänen rekryteras adaptorproteinet RIP2 som är ett kinas och kan fosforylera proteiner. Polymeriseringen av NOD1 leder till bildning av IKK och transkription av proinflarnmatoriska gener med hjälp av NF-KB.
- NOD2 binder till fragmentet MDP (muramyldipeptid) som förekommer både hos gramnegativ och grampositiv peptidoglykan. Bindning av liganden leder till polymerise- ring och rekrytering av RIP2 och inflammatorisk signalering via IKK-NF-KB-vägen och MAP-kinasvägen.
- NALP1 kan bilda en inflammasom vid aktivering av intracellulära larmsignaler. Polymerisering leder till exponering av PYD-domänen, som binder adaptorproteinet ASC. ASC har en CARD-domän och kan därför rekrytera ett kaspas. NALP1 har också en CARD- domän som också rekryterar kaspas. Kaspaserna klyver och aktiverar varandra. Aktivt kaspas-1 kan klyva pro-IL-1beta till aktivt inflammatoriskt cytokin. Även IL-18 måste aktiveras av kaspas-1 för att kunna lämna cellen.
Vilken funkton har renhållningsreceptorer hos makrofager?
Är en rad olika receptorer som binder negativt laddade lipider och partiklar, inklusive bakterier, virus och skadade och apoptotiska celler. De har ingen inbördes släktskap utan indelas i olika klasser, A-J. Renhållningsreceptorer har betydelse för fagocytos av mikrober samt skadade och apoptotiska celler.
Vilken koppling finns mellan koagulation och läkning?
När vävnad förlorats saknas förankringsmolekyler och läkningen kan inte påbörjas förrän matrixproteiner kommit på plats. Läkningen startar då från det koagel som bildats genom aktivering av koagulationssystemet och en sårskorpa är egentligen en blodpropp innehållande trombocyter, fibrin, trombin och fibronektin. När fibrinet bryts ned av plasmin bildas degradationsprodukter som är kemotaktiska för neutrofila granulocyter och makrofager.
Makrofager och trombocyter frisätter en rad kemotaktiska faktorer, exempelvis kemokinet CXCL12 (SDF-1alfa, stem cell derived factor 1alfa) som är kemotaktiskt för stamceller från benmärgen, vilka kan omvandlas till fibroblaster. Fibronektin som cirkulerar i blodplasma kan binda till fibrin i ett koagel och sedan kommer neutrofila granulocyter och makrofager fastna i koaglet via integriner som binder till fibronektin och till P-selektn som uttrycks på trombocyter. Celler som fastnat aktiveras och bildar en mängd produkter inklusive kemotaktiska faktorer och matrixmetaloproteinaser (MMP) som kan bryta ned vvävnaden
Vilken mekanism använder neutrofiler för att avdöda bakterier?
Neutrofiler använder fagocytos och nedbrytning av bakterier. Bakterier som fagocyteras hamnar i en fagosom. I denna tömmer olika typer av granula sitt innehåll av toxiska substanser. Enzymet NADPH-oxidas kommer till fagosomen från de specifika granulas membran och bildartoxiska syreradikaler. Resultatet blir att mikroberna dödas och upplöses
Vilken struktur har peptidoglykaner?
Peptidoglykan består av långa kedjor av två sockermolekyler: N-acetyl-glukosamin och N-acetyl-muraminsyra. Den senare har en kort peptidkedja bunden till sig som vanligen består av fem aminosyror.
Gram positiva har L-Lysin som 3:e aminosyra. Gram negativa har DAP.
NOD1 känner igen gram- och NOD2 känner igen gemensamma strukturer
Vilket betydelse har IL-6 för akutfasreaktion?
- IL-6 är den faktor som mest effektivt stimulerar akutfasreaktionen, det vill säga omställningen av levern till produktion av en rad proteiner som har viktiga funktioner i infektionsförsvar och inflammation.
- Akutfasproteinerna delas in i två grupper, typ 1 och typ 2. Båda typerna kan induceras av IL-6.
- IL-6 kan själv inducera bildning av ALLA akutfasproteiner.
- IL-6 utlöser feber tsm med IL-1
