6. Vad gör mutationer? Flashcards
Vilka 11 typer av mutationer kan ske på DNA?
- Deletion av en hel gen
- Duplikation av en hel gen
- Störning av en gen genom ett kromosomalt rearrangemang
- Deletioner eller duplikationer av en eller flera exoner hos en gen
- Mutationer i promotor eller andra cis-agerande regulatoriska sekvenser
- Mutationer som påverkar splicing genom att ändra på ett befintligt splice-säte
- Mutationer som påverkar splicing genom att aktivera ett kryptiskt splice-säte
- Mutationer som förändrar triplet reading frame (frameshift)
- Mutationer som introducerar ett prematurt stoppkodon (nonsensmutation)
- Mutationer som ersätter en aminosyra i ett protein med en annan aminosyra
(missensemutation) - Mutationer som kommer förändra ett kodon för en viss aminosyra till ett annat kodon fast för samma aminosyra (synonyma substitutioner)
Vad är null- respektive amorfa mutationer?
Null mutationer: ingen produkt skapas.
Amorfa mutationer: produkten är icke-funktionell.
Vad innebär hypomorfa respektive hypermorfa sjukdomar?
Vid hypomorfa mutationer är det för lite av produkten eller för liten funktion.
vid hypermorfa mutationer är det blir för mycket av en produkt eller en excessiv funktion.
Vad sker vid delegationer och duplikationer av gener?
Deletioner och duplikationer kan förväntas öka eller minska mängden av genprodukt i proportionerligt förhållande till förändringen i antalet gener.
Uttrycket kan dock modifieras genom feedback-kontroller. Inte alla deletioner eller duplikationer är patogena.
(CNV-polymorfism)
Vad är orsaken till stört genuttryck vid faktor VIII blödarsjuka?
Då homologa regioner skall paras kommer delar av mäns X-kromosom paras med deras Y-kromosom.
X-kromosomen kan då hamna fel och innebära ett stört genuttryck.
Det är en av orsakerna till faktor VIII blödarsjuka - det är C:t som är metylerat och på grund av avstängningen kommer inte genen att kunna transkriberas.
Själva genen är dock inte påverkad men promotorregionen blir konstig.
Vad sker vid mutationer som påverkar splicing av det primära transkriptet?
Vid mutationer i en gen kan ett splice-säte råka introduceras eller tas bort/modifieras.
Det förändrar balansen av splice-isoformen.
Vad är en nonsensmutation?
En nonsensmutation är då ett aminosyrakodande kodon kommer att muteras till ett stoppkodon och man får ett icke funktionellt protein.
Vad är en tyst mutation?
En tyst mutation är då kodonet muteras men samma aminosyra kommer translateras - det är en godartad förändring.
Vad är en missensemutation och vilka konsekvenser får detta?
En missensemutation är när en aminosyra byts ut mot en helt annorlunda aminosyra vilket kan påverka proteinets funktion.
Vad gäller aminosyror kommer de ha olika egenskaper i form av t.ex. polaritet vilket kan ge en indikation till hur en missensemutation kommer påverka ett protein.
Det finns sjukdom/mutation-databaser som ger en viss indikation om detta.
Det finns vissa konserverade aminosyror, aminosyror som är viktiga och gemensamma över artgränser.
Vad innebär frameshift mutationer?
Frameshiftmutationer innebär att vi förskjuter läsramen så att vi får en oönskad translation.
Oftast leder den felaktiga läsramen till att ett tidigt stoppkodon introduceras.
Vad sker vid Duchennes muskeldystrofi och vilka konsekvenser fås?
Dystrofingenen som är muterad vid
Duchennes kodar för ett strukturellt
protein, dystrofin, som binder ihop cytoskelettet i muskelceller till extracellulärmatrix.
Det är alltså ett strukturellt protein.
Om proteinet kan binda men inte så bra får man Beckers muskeldystrofi men om dystrofin blir helt funktionslöst får man då
Duchennes muskeldystrofi.
Saknas dystrofin blir muskelcellerna mekaniskt sköra och går sönder efter några år vilket förklarar den progressiva muskelsvagheten.
När får man Beckers- istället för Duchennes muskeldystrofi?
Om man exempelvis har en deletion i ett exon för dystrofin som har ett antal baspar som är delbart med tre får man Beckers muskeldystrofi (BMD).
Exempelvis kommer exon 47 ha 150 baspar vilket är delbart med tre.
Deleteras exon 47 får man därför BMD.
Detta beror på att läsramen inte förändras, hela exonet försvinner men alla aminosyror efter det försvunna exonet läses av som normalt.
Med andra ord kommer läsramen alltid vara “in frame” vid BMD.
Vad sker vid dominant negativ mutation?
I ett scenario kommer en mutant allel producera ett protein som stör bildandet av ett multiproteinkomplex.
Heterozygoters dominanta negativa allel ger därför upphov till allvarligare fenotyper än null-alleler som inte hade stört multiproteinkomplexet
Hur korrelerar genotypen och fenotypen - exempel vid FGFR-genen?
Det finns en FGFR2-gen och FGFR3-gen som påverkar muskler och skelett.
Olika mutationer ger helt olika sjukdomar.
Som exempel kommer Aperts syndrom att orsakas av mutation i FGFR2 medan akondroplasi orsakas av en viss mutation i FGFR3.
Det är typiskt att mutationer i stora proteiner ger upphov till mer eller mindre allvarliga sjukdomar.
Vad sker vid cystisk fibros och vilka konsekvenser fås?
Vid cystisk fibros kommer CFTR-kanalen att vid mutationer minska eller helt avskaffa kanalens funktion på olika sätt.
En loss-of-function hos bägge kopior kommer innebära cystisk fibros.
Många är homozygoter och är hårt drabbade.
Mutationen vid F508 är faktiskt en in-frame-deletion.
Dock kommer phenylalanin förloras som är väldigt viktig eftersom den fungerar som en adresslapp när CFTR ska transporteras till membranet.
Saknas det kodonet kommer man därför att få cystisk fibros.
Vid CF finns mildare mutationer och allvarligare mutationer.
