Physiopathologie des granulomes Flashcards
Structure du granulome ?
Quel temps de latence entre arrivée du corps étranger et formation granulome ?
De quoi dépend la présentation clinique ?
Leur structure est variable :
- Corps central composé de cellules macrophagiques
- Structure ronde, cohérente
- Emprisonne corps étranger ou non
- Agression antigénique ou non
Il s’agit d’une réaction tissulaire inflammatoire avec temps de latence variable entre l’arrivée du corps étranger/antigène et la formation de granulome
Présentation clinique variable en fonction de :
- Réponse tissulaire différente
- Site anatomique
- Mode d’entrée
- Composition/quantité de matériel mis en cause
- Exposition jouant un rôle de facteur favorisant
2 types de granulomes selon la taille du corps étranger ?
Pour les corps étrangers de petites tailles, formation des granulomes macrophagiques (par phagocytose des corps étrangers par le macrophages centraux).
Pour les corps étrangers ne pouvant pas être phagocytés, formation de granulomes à cellules géantes (cellules de Müller) par fusion de macrophages et recrutement d’autres types cellulaires, peut aboutir au développement de réaction fibrosante.
Quelques étiologies de granulomes ?
cf incono
Les anomalies du gène NOD 2 sont associés à différents types de granulomatoses : maladie de Crohn, sarcoidose à début précoce, syndrome de Blau
Généralités sarcoïdose :
% d’atteinte du poumon ?
% d’évolution vers la fibrose ?
% de guérison spontanée ?
Traitements possibles ?
- Granulomatose systémique
- Atteinte du poumon dans 90% des cas
- 30/100000 habitants, sujet de 40-50 ans
- Evolution possible vers la fibrose pulmonaire dans 20% des cas (première cause de morbi-mortalité, survie 78% à 15 ans).
- Influence hormonale.
- Guérison spontanée dans 50% des cas.
- Traitement repose sur les corticostéroides, les immunosuppresseurs, les antiTNFa, 10% des patients ont une sarcoidose active malgré les traitements
- Autres lignes de traitements plus ciblés : voie mTOR, voie JAK2
Différents stades de granulomes (cf incono)
- En haut à gauche : coeur central composé d’une cellule géante née de la fusion de macrophages, couronne cellulaire de quelques lymphocytes mais structure peu dense
- En haut à droite : granulome se développe, il y a plus de macrophages et lymphocytes qui le composent
- En bas à gauche : le granulome s’installe dans le temps et une couche périphérique composée de fibroblastes apparaît. De mauvais pronostic
- En bas à droite : fibroblastes dans la couche périphérique avec état fibreux. Les fibroblastes vont avoir tendance à « s’échapper » du granulome et aller créér de la fibrose. Cas défavorable.
Quelles sont les hypothèses étiologiques de la sarcoïdose ?
La cause de la sarcoidose est inconnue. La sarcoidose est potentiellement une maladie transmissible : l’injection de granulomes de sarcoidose induit la maladie chez la souris.
- Hypothèse de causes infectieuses : P. acnes retrouvée au niveau du microbiote pulmonaire, peptides mycobactériens provoquent la sarcoidose dans des modèles de souris.
- Hypothèse de causes environnementaux : cas des agents inorganiques, particules fines (exemple de cas de sarcoidoses liées à l’inhalation lors du World Trade Center) et organiques (pollen). On ne retrouve jamais le même agent chez tout le monde, c’est une maladie plurifactorielle.
Quelles sont les cellules composant le granulome ?
Qu’est ce qu’une cellule epithélioïde ?
- Le follicule central est composé : de cellules épithélioides, de cellules géantes et de lymphocyte T CD4+ + couronne de lymphocyte B et TCD8 et Trèg.
- Cellules épithélioïdes = des macrophages activés d’allure épithéliaux en microscopie optique. Ils possèdent des particularité membranaires ultrastructurales (vésicules sécrétrices, activités membranaires) : ils perdent leur propriété de phagocytose, expriment l’E-cadhérine, sécrétent des substances. Les cellules épithélioïdes sont serrées et établissent des interactions intercellulaires, elles sont entourées de monocytes et de lymphocytes.
Etapes de formation du granulome :
Un antigène (d’origine non connu) est reconnu par :
- Cellules dendritiques (=cellules présentatrices de l’antigène) présentes au niveau des muqueuses et sera présenté au lymphocytes T CD4+ dans les ganglions => activation de cellules immunitaire réponse Th1 impliquant des cytokine et chimiokines : IFNg, TNFa et IL12.
- Macrophages via les TLR: recrutement des Treg et Th17 + LTCD4 activés par CD. Production de TGFb favorisant l’évolution vers la fibrose.
- Dans un second temps, recrutement de LT CD8 et LB.
Le follicule central sera constitué :
- Cellules macrophagiques qui se différencieront soit en cellules géantes soit en cellules épithéliodes.
- qq LT CD4+.
La couronne : surtout par des LT CD4, mais aussi des LT CD8, LB (marquage CD19), Treg.
NB : Les lymphocytes T CD4 sont retrouvé à la fois dans la couronne et dans le coeur du granulome, ils sont capables de voyager à l’extérieur et à l’intérieur du granulome (sécrétion de chimiokines, IFN gamma, TNF alpha, ILF-12 = réponse Th1 M1)
Quelles différences entre : macrophages normaux ? macrophages activés ? cellules épithélioïdes ?
Macrophages alvéolaires normaux: vésicules à type de lyzozymes servant à la phagocytose avec des mitochondries (en noirs).
Macrophages activés, au milieu : lyzozymes plus gros qui augmentent le volume de la cellule.
Macrophages épithélioides, à droite:
- Cytoplasme plus petit que des macrophages habituels, éosinophile
- Optiquement vides et ont des vésicules de sécrétions (perte du lyzozyme).
- Macrophages activés
- Expression forte de HLA DR, expression de cellule présentatrice antigénique CD40, CD86, CD80
- Sécrétion de cytokines et chimiokines importantes
- Expression la protéine Bcl2 (protéine antiapoptotique), qui augmente sa survie. Favorise la persistance des granulomes.
Comment se forme les cellules géantes ?
Via quelle voie préviligiée ?
Quelles organisations intracellulaires des cellules géantes ? (2)
2 hypothèses :
- fusions de plusieurs cellules épithélioïde? (=hypothèse retenue)
- Proliféra(on de la cellules sans capacité de division (non retenue)
- Transforma(on de la cellules épithélioïde en cellules géantes : activation de voies intra cellulaires (mTOR et STAT 6) par IL4 et IL13
- L’organisation du noyau en forme de fer à cheval.
- Pas d’organisation, le noyau prend quasiment toute la cellule.
Les différences observées d’organisation intracellulaire suggère qu’il y a différentes activités cellulaires.
Quelle peut être une explication de l’évolution différente des patients ?
Anergie du système TH1 ++
Si on regarde les cytokines dans le LBA des patients atteints de sarcoïdose, on retrouve des quantités d’IFN et TNFα qui polarisent les macrophages en M1, qui vont induire CXCL9/10 et 11 qui vont induire des lymphocytes Th1.
Cette réponse Th1 est efficace chez les patients en rémission.
Chez les patients présentant une sarcoïdose chronique, la réponse Th1 est insuffisante : les taux d’IFNγ et IL2 sont diminués chez ces personnes, les cibles transcriptionnelles (NFkB, LCK, PKCΘ) dans ces cellules sont diminuées, l’activation de ces voies sont diminuées, ces cellules ont une perte de prolifération
Certains vont plutôt avoir une réponse de type Th2, associé à la réparation ou la fibrose. Si on induit un changement de polarité de M1 vers M2, on aura donc plutôt une évolution vers une fibrose (qu’elle soit pulmonaire ou extrapulmonaire).
Quelles sont les causes de cette anergie TH1 ?
Vers quel profile de réponse inflammatoire s’oriente les sarcoïdose sévère ?
- Les cellules Th1 ont une anomalie de signalisation au niveau de leur TCR, par :
*Absence de costimulation
*Augmentation de molécules inhibitrices qui vont empêcher la signalisation de ce TCR.
Par exemple, expression de PD-1 au niveau des cellules Th1 qui empêche l’activation de Trèg. On a également une inhibition de la prolifération, de la sécrétion cytokinique et de la survie des LT-CD4+, en réponse aux signaux inhibiteurs. - La réponse Th2 est associée à un mauvais pronostic dans la sarcoïdose
Les TH2 expriment CD4+ CCR4+, se lie à un ligand TARC (Thymus and Activation Regulated Chemokine) qui est un attractant sur site inflammatoire.
Or on observe une augmentation de CCR4 et une augmentation de TARC chez les patients présentant une sarcoïdose sévère (stade avancé type fibrosant et/ou atteinte multiorgane). => recrutement TH2
Comment agissent CTC et IS sur réponse TH2 ?
- Les immunosuppresseurs ne permettent pas d’avoir une rémission par eux-mêmes.
- Les glucocorticoïdes inhibent la réponse NFkB et inhibent la réponse Th1, pourraient favoriser la réponse Th2 chez certaines personnes.
Quel rôle de la réponse TH2 dans la fibrose ?
Production de cytokines IL4 et IL13 qui induisent une changement de polarité des macrophages M1 ou M0 en macrophage M2 CD163+ >>>> activation et prolifération des fibroblastes : produc(on de collagène >>> évolution vers la fibrose.
Quelle signification du ratio Th17/Th17.1 ?
- Th17 => augmentation PD-1 => expression TGFβ et IL17A, diminue la prolifération. => Favorise la production de collagène par les fibroblastes.
- IL23 et IL12 => Th17 du sang se transforment en Th17.1
- Th17.1 uniquement dans le LBA et des granulomes, ils expriment CCR6 et CXCR3. Ils expriment beaucoup de l’interféron gamma et de l’IL17 => favorisent la pérennisation des granulomes (inflammation chronique)
- Ratio Th17/Th17.1 en faveur des Th17.1 : recrutement excessif de PNN >>>> dégranula(on massive et dégradation tissulaire, réparation anormale en raison de TGFb et formation de fibrose (<1 plutôt favorable)
LyCD8 et sarcoïdose :
Comment évolue la population de CD8 ?
Quel effet sur la réponse TH1 ?
=> Anergie des Th1 modifie la production d’IL2 (déficit) => perte d’activation des CD8+ ce qui permet un maintien des granulomes.
=> augmentation perforine et granzyme B => lyse cellulaire => relargage auto-antigènes => inflammation
LyB et sarcoïdose :
Quelle évolution de la population B dans la sarcoïdose ?
Augmentation de cellules B naïves ce qui augmente les gammaglobulines, ce qui mène à une vulnérabilité aux infections cutanées et respiratoire. Augmentation des Brèg qui produit de l’IL10, ce qui augmente les populations Th2.
