Cancro gástrico Flashcards
Cancro gástrico aumentado em Pt, mas tem vindo a diminuir a incidência de tumores distais e aumentado a incidência de tumores próximas (cárdia e junção gastroesofágica)
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Fatores de risco
- Sexo masculino (2x maior incidência do que no sexo feminino);
- Infeção Helicobacter pylori;
- Tabaco;
- Gastrite atrófica;
- Gastrectomia parcial;
- Doença de Ménétrier.
Fatores protetores
- Proteínas
- Gorduras
- Vegetais frescos;
- Fibras;
- β-carotenos;
- Vitaminas A e C.
Patologia - cancro gástrico em termos histológicos
→95% são adenocarcinomas → Classificação de Lauren:
- Tipo difuso;
- Tipo intestinal.
→5% são:
- Linfomas;
- Tumores do estroma gastrointestinal (GIST) (são tumores raros); - Carcinoma pavimento-celular;
- Leiomiossarcomas;
- Tumores neuroendócrinos.
Tumores secundários no estômago, localizam-se:
- 35 a 50% no cárdia e fundo; - 15 a 30% no corpo;
- 35% no antro.
Tumores distais
infeção H.pylori, abuso de alcool, dieta rica em sal, comida processada e baixa ingestão de vegetais e fruta
Tumores próximas (cárdia)
obesidade
Tumores da junção gastroesofágica
GERD e esófago de barret
Classificação de Borrmann
- Tipo I = Tumores com aspeto polipoide (10% dos casos);
- Tipo II = Tumores com aspeto fungiforme ou vegetante (5%); - Tipo III = Tumores ulcerados (75% dos casos);
- Tipo IV = Tumores difusamente infiltrativos/ cirroso (10%).
Classificação de Ming
→Tumores com crescimento do tipo expansivo:
- Crescimento do tipo nodular, relacionado com metaplasia intestinal e formação de estruturas glandulares; - Maior sobrevivência associada.
→Tumores com crescimento do tipo infiltrativo.
Adenocarcinoma do Tipo Difuso
Sem coesão celular + células individuais infiltrativas e com capacidade de espessamento da parede gástrica + indiferenciação celular + sem formação de massas bem-definidas.
- Deficiente adesão intercelular - perda da expressão da E-caderina (por alterações do gene CDH1)
- jovens, ocorrendo em todo o estômago (incluindo o cárdia) e provocando uma diminuição da elasticidade da parede gástrica (conhecida como linite plástica ou aspeto em “bolsa de couro”. Possuem maior capacidade de invasão local e de metastização - pior prog.
Adenocarcinoma do tipo intestinal
Células neoclássicas coesas + formação de estruturas tubulares semelhantes a glândulas - não têm uma capacidade de invasão - melhor prog
Lesões costumam ser ulcerativas, mais comuns no antro e na curvatura menor do estômago - precedidas de lesões pré-malignas da H.pylori
H. pylori
- produção de urease - neutraliza o ácido gástrico
- citotoxina vacuolizante VacA - disfunção da barreira celular e epitelial; - polimorfismos na região controladora da IL-1beta e outras interleucinas;
- fatores de virulência;
- stress oxidativo
- produção de CagA - Estirpes com CagPAI podem induzir diretamente mutações genéticas ao aumentar a expressão da enzima AID nas células da mucosa gástrica.
- peptidoglicano
Na gastrite predominantemente antral, as células enterocromafins-like (ECL) e parietais do corpo gástrico estão poupadas, pelo que, existirão níveis elevados de gastrina, o que condiciona maior secreção de ácido. O aumento da carga de ácido entregue ao duodeno induz metaplasia gástrica, uma mudança fenotípica protetora. A H. pylori não coloniza o duodeno normal, mas coloniza a metaplasia gástrica, resultando em inflamação e ulceração.
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E-caderina: H.Pylori
Paralelamente à downregulation de E-caderina, é comum no cancro gástrico haver uma diminuição da expressão de p120 ou localização subcelular aberrante deste, da membrana para o citosol ou núcleo. No citoplasma, o p120 interage com Rho GTPases e promove mobilidade e fenómenos de metastização. A localização aberrante no núcleo do epitélio gástrico pode aliviar a repressão transcricional do gene MMP-7, que está envolvido na carcinogénese gástrica, levando ao aumento da sua expressão. Para além do risco associado a cancro gástrico, a bactéria aumenta ainda a probabilidade de desenvolvimento de um MALToma (por estimulação linfoide consecutiva), o qual deve ser tratado com a erradicação da bactéria.
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Clínica
A maioria dos doentes infetados está assintomática. Aquando do surgimento de sintomatologia, esta tende a incorporar epigastralgias, halitose, náuseas e vómitos, eructação, sensação de enfartamento, pirose e anorexia.
Não existem sinais clínicos específicos.
Dx H.Pylori
- teste da urease - apresenta elevada sensibilidade e especificidade, embora a sensibilidade possa ser limitada no contexto de hemorragia digestiva alta aguda, toma de IBP
- cultura - TSA
- histologia - permite avaliar a presença da bactéria e de lesões associadas (nomeadamente gastrite atrófica, displasia e linfoma MALT)
- serologia
- Teste da ureia expirada (grande acuidade). Um dos métodos não-invasivos de eleição.
- Teste de identificação do antigénio nas fezes. Um dos métodos não-invasivos de eleição.
H. Pylori - TTO
TTO triplo: 10 a 14 dias - IBP + Claritromicina + Amoxi/Metronidazol
- Se taxa de resistência de claritromicina >=15%, TTo quadruplo com Bismuto
H. Pylori - rastreio
- Linfomas MALT de baixo grau;
- Úlcera péptica ativa ou história de úlcera péptica sem erradicação da bactéria;
- Carcinoma gástrico em estadio inicial.
Vírus EBV
Infiltração linfoide do estroma e melhor prognóstico
Jovens
Sexo masculino
Baixa frequência de metastização gel - 10% carcinomas gástricos
Ki67 p53 E-caderina HER2 Instabilidade de microssatélites
Ki67 - valores elevados - fator de prog de invasão ggl
p53 - supressor de angiogénese e fator desencadeaste da apoptose - carcinoma gástrico intestinal
E-caderina - molécula de adesão celular - tigh junctions - marcador de metastases ocultas
HER2
Instabilidade de microssatélites - curvas e repetitivas
Doença HER2+
Codifica o gene ERBB2 - cromossomas 17q
Atividade tirocina-cinase -> Proto-oncogene -> Ras-Raf-MEK -> Proliferação celular
Via mTOR e FasL -> Progressão no ciclo celular de sobrevivência celular
Adenocarcinoma gástrico HER2+; Sexo masculino com tumores tipo intestinal bem moderadamente diferenciado
HER2
Negativo - 0 ou 1+
Equivalente - 2+: amplificação em FISH HER2 - negativo; positivo
Positivo - 3+ : TTO transtuzumab
Trastuzumab + QT (capecitabina + cisplatina OU cisplatina+ 5-FU) - 1a linha adenocarcinomas gástricos avançados HER2+
Cancro familiar
- Cancro gástrico difuso hereditário
- Cancro colorretal não-polposo hereditário
- PAF
- Polipose gástrica proximal e adenocarcinoma gástrico
- Síndrome de Peutz-Jegher - S. autonómica dominante rara 11A com múltiplos pólipos amargosos no TGI e hiperpigmentação mucocutânea. De maior importância, a Síndrome de Peutz-Jeghers está associada com um aumento marcado do risco de malignidade. Do ponto de vista patogénico, esta é uma condição que resulta duma mutação no gene STK11, a qual surge em aproximadamente 50% dos casos. Do ponto de vista morfológico, os pólipos Peutz-Jeghers são mais frequentes no intestino delgado, embora também possam ocorrer no estômago e no cólon e, em menor frequência, nos pulmões e na bexiga.
Cancro gástrico difuso hereditário
D autonómica dominante - mutação CDH1 que codifica para E-caderina.
As mutações condicionam perda da expressão ou haploinsuficiência proteica, para o início do processo carcinogénico, é necessário o Second-hit
Diminuição da expressão da E-Caderina, o que culmina na ausência da sequestração da β-catenina, com consequente acumulação intracelular. Por conseguinte, a β-catenina não poderá ser fosforilada pela AP e eliminada nos proteossomas, sendo translocada para o núcleo. No núcleo, ligar-se-á aos fatores de transcrição TCF/ LEF1, promovendo a transcrição de genes da via de sinalização Wnt (e.g.: CD44, C-MYC, Ciclina D1 e MMP7), aumentando a proliferação celular.
- Alteração do domínio extracelular da E-Caderina que culmina numa deficiente interação dos ligando com o EGFR (Epidermal Growth Fcator Receptor), com ativação patológica das vias RAS.
- Modificação da expressão da E-Caderina conduz a uma ativação constitutiva da via NF-kB, aumentando a expressão de genes de sobrevivência celular.
- Aumento da porção solúvel do domínio extracelular da E-Caderina, o qual ligar-se-á ao HER1 e ao HER2 com ativação das vias MAPK/ ERK e PI3K/ AKT/ mTOR. Lembrar que existe uma percentagem de cancros gástricos que patenteia uma sobre-expressão dos recetores HER2.
Clínica cancro gástrico
Assintomáticos se forem superficionais ou com:
- Dor epigástrica vaga (alívio com os alimentos);
- Dispepsia (que varia de pós-prandial a intensa e constante);
- Anorexia;
- Náuseas (embora não seja a queixa que motiva o recurso aos serviços de saúde);
- Vómitos (especialmente em doentes com tumores que acometem o piloro);
- Perda de peso;
- Disfagia (mais frequente em doentes com doença difusa com origem no cárdia);
- Sensação precoce de saciedade (mais frequente em doentes com doença difusa com origem no cárdia).
Aquando da existência de doença metastática (10% dos casos) – Estadio IV -, poder-se-á palpar adenopatias: - Gânglios Supraclaviculares (Virchow);
- Prateleira de Blumer;
- Gânglios peri-umbilicais (Irmã Mary-Joseph).
Podem, ainda, existir manifestações incomuns de adenocarcinoma gástrico a que o médico deve estar atento, o que inclui:
- Tromboflebite migratória o Trombose venosa superficial → Sinal de Trousseau (indicativo de neoplasia intra- abdominal);
- Anemia hemolítica microangiopática;
- Queratose seborreica difusa (Sinal de Leser-Trélat); - Acantosis nigricans.
Dx cancro gástrico
Endoscopia Digestiva Alta com Biópsia, deverá avaliar:
- localização
- extensão da doença
- tipo macroscopico
- dx histológico (intestinal vs difuso)
Estadiamento
O estadiamento e a avaliação do risco inicial deverá incluir:
- Exame objetivo;
- Hemograma completo (para avaliação de anemia ferropénica);
- Função renal (para determinar as opções terapêuticas válidas), com creatinina, ureia e ionograma;
- Função hepática (para determinar as opções terapêuticas válidas), com AST, ALT, Fosfatase Alcalina, y-GT, bilirrubina, tempo de protrombina e albumina;
- Endoscopia + Biópsia (obtenção de amostra para diagnóstico, classificação histológica e avaliação de biomarcadores moleculares);
- TC com contraste toraco-abdomino-pélvica (estadiamento tumoral: deteção de doença metastática ganglionar, à distância, sendo que habitualmente é pedida uma TC abdominal; a escolha de TC torácica pode remeter para a investigação de tumores do cárdia, de modo a ser investigada a existência de adenopatias mediastínicas);
- Radiografia do tórax;
- Ecoendoscopia (aumento da acuidade para avaliação do T e do N em tumores potencialmente operáveis; determinar a extensão tumoral proximal e distalmente). Tem valor em lesões precoces, pois em casos de restrição à mucosa, podemos considerar fazer uma mucosectomia (são casos raros);
- Laparoscopia +/- lavagens peritoneais (excluir doença metastática oculta a envolver o peritoneu/ diafragma – 23 a 27% da carcinomatose peritoneal oculta);
- PET – se disponível (pode aumentar a capacidade de deteção de doença metastática oculta em alguns casos).
G’s - biópsia
- G1: Bem diferenciado;
- G2: Moderadamente diferenciado;
- G3: Pouco diferenciado;
- G4: Indiferenciado.
MCDT metastização ganglionar
TC, aspetos malignos inclui:
- > 6-8 mm de menor eixo em nodos perigástricos;
- Forma redonda;
- Necrose central
- Aumento do volume e heterogeneidade
Aumentam a probabilidade da existência de doença metastática
- Dimensão ≥5 cm;
- Profundidade de invasão da parede até às camadas profundas; - Tipo infiltrativo na Classificação de Borrman;
- Expressão de Ki-67 >75%;
- Expressão de p53 positiva;
- Expressão anormal de E-caderina;
- Associação de Ki-67 ≥50% + E-Caderina anormal + p53 positivo; - Dimensão ≥5 cm + p53 positivo;
- T3/ T4 + p53 positiva ou marcadores tumorais elevados.
A laparoscopia +/- lavagem peritoneal para pesquisa de células neoplásicas é outra estratégia que surgiu para avaliar carcinomatose peritoneal, estando recomendada para doentes com tumores em estadio IB – III, considerados potencialmente ressecáveis, de modo a excluir doença metastática radiologicamente oculta. O benefício desta abordagem é maior para doentes com tumores T3 e T4.
Estadios
- O estadio 0 corresponde ao carcinoma in situ;
- O estadio 1 corresponde a um tumor que invade a mucosa ou a submucosa, sem nodos linfáticos regionais envolvidos e sem metástases à distância;
- O estadio 2A corresponde a um tumor que invade a mucosa ou a submucosa, com envolvimento de 1 a 6 nodos linfáticos regionais e sem metástases à distância;
- O estadio 2B corresponde a um tumor que invade a subserosa ou a serosa, sem nodos linfáticos regionais envolvidos e sem metástases à distância;
- O estadio 3 corresponde a um tumor que invade a subserosa ou a serosa, com envolvimento de 1 a 15 nodos linfáticos regionais e sem metástases à distância;
- O estadio 4A corresponde a um tumor que invade as estruturas adjacentes, com ou sem envolvimento dos nodos linfáticos regionais e sem metástases à distância;
- O estadio 4B corresponde a um tumor com metástases à distância.
Cancro gástrico
- Early Gastric Cancer: Tumores que invadem apenas a mucosa ou a submucosa, até 1 cm, bem diferenciados; Com ou sem metástases ganglionares (independentemente do tamanho do tumor); Podem ser tratados, em alguns casos, por resseção endoscópica;
Sobrevivência aos 5 anos >90%.
- Advanced Gastric Cancer:
Carcinoma que invade para lá da muscularis própria (podendo mesmo invadir todas as camadas da parede
gástrica);
Sobrevivência aos 5 anos: 30-35%.
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TTO - resseção tumoral total com linfadenectomia
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