Week 2 HC 4: DNA-schade reparatie en anti-kanker therapie

Question 1

BEP (bleomycine, etoposide, cisplatine)

Answer 1

Chemotherapiekuur
Bleomycine
- Dubbelstrengs DNA breuken
Etoposide
- Dubbelstrengs DNA breuken
- Topoisomerase II remmer
Cisplatine
- Interstrand crosslinks

Question 2

Etoposide en topoisomerase II

Answer 2

Topoisomerase 1 maakt enkelstrengsbreuk en haalt de andere streng erdoorheen
Topoisomerase 2 maakt dubbelstrengs DNA breuk en haalt het andere dsDNA gedeelte erdoorheen om de breuk te herstellen
Etoposide bevriest eiwit-DNA-complex

Question 3

Personalized medicine

Answer 3

1. Tumoren in BRCA mutatie dragers (Defect HR)
   - Base excise reparatie en enkelstrengsbreuken
   - DNA dubbelstrengsbreuken in de context van DNA replicatie
2. Hyperthermie als anti-tumor therapie

Question 4

BER reparatie en enkelstrengsbreuken

Answer 4

BER nodig bij herstel oxidatieve DNA schade/ enkelstrengs DNA-breuken
AP endonuclease enzym maakt breuk in strengen zodat kapotte nucleotide eruit geknipt kan worden
Eiwit poly AP ribose polymerase 1 (PARP1) belangrijk bij reparatie
- Bindt aan enkelstrengs DNA breuken
- Modificeert eiwitten met poly ADP ribose
- Maakt reparatie van enkelstrengs breuken efficiënter

Question 5

DNA dubbelstrengsbreuken in de context van DNA replicatie

Answer 5

Replicatie DNA molecuul met enkelstrengsbreuk resulteert in eenzijdige dubbelstrengsbreuk doordat replicatie gestopt wordt
Geen herstel door NHEJ omdat er maar 1 DNA uiteinde is
Alleen homologe recombinatie mogelijk –> essentieel voor herstel DNA replicatie-geassocieerde eenzijdige dubbelstrengs breuk
- RAD51 filamenten binden aan DNA molecuul zodat deze op zoek gaat naar complementaire streng

Question 6

Tumoren in BRCA mutatie dragers (Defect HR)

Answer 6

Mutatiedragers in BRCA1 of BRCA2 (heterozygoot) hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van kanker
- Borst
- Ovarium
- Prostaat
Inactivatie van het gezonde allel in tumorcellen voornamelijk door LOH (verlies van heterozygositeit)
Fenotype van BRCA1 en BRCA 2 mutatie dragers erfst autosomaal dominant over

Question 7

Synthetische letaliteit en BRCA deficientie

Answer 7

Endogene DNA schade (enkelstrengs breuken) –> worden hersteld door BER waarvoor PARP eiwit nodig is –> PARP remmer geven –> breuk wordt niet hersteld –> ophoping dubbelstrengsbreuken
In een normale BRCA cel
- HR prodicient
- dsDNA breuken worden hersteld
In BRCA deficiente cellen
- HR gestoord –> dsDNA breuk wordt niet hersteld
- Cel zal dood gaan
- Dit is Synthetische lethaliteit
Met PARP remmers wordt dus de groei van BRCA-deficiente tumoren geremd

Question 8

Van labo naar kliniek

Answer 8

Experimenten met cellijnen
Dier experimenten
Klinische studies

Er worden 2 verschillende PARP remmers getest zodat ze zeker weten dat het niet door een andere bijkomende reden komt

Question 9

Hypertermie als anti-kankertherapie

Answer 9

Hyperthermie vergroot effectiviteit van radiotherapie door:
- Afbraak BRCA –> RAD51 zal niet ophopen (belangrijk voor HR)
- Zorgt als het ware voor BRCA mutatie waardoor PARP remmer effectief is