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Le devenir du médicament dans l’organisme - Examen I > 3. Cytochromes P450 > Flashcards

3. Cytochromes P450 Flashcards

1
Q

Quel est l’organe majeur impliqué dans la biotransformation (métabolisation)?

A

Le foie

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2
Q

Quelle est la voie de transport des médicaments?

A

La circulation sanguine

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3
Q

La biotransformation est le processus par lequel une enzyme transforme (métabolise) ____1____ un médicament en un ____2_____

A

1- chimiquement
2- métabolite

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4
Q

Comment se nomme les cellules du foie qui permettent de réaliser la biotransformation?

A

hépatocytes

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5
Q

Où se retrouve la majorité des enzymes responsables de la biotransformation médicamenteuse?

A

Au niveau du réticulum endoplasmique lisse

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6
Q

Est-ce que la concentration d’un médicament diminue en fonction du temps dans l’organisme?

A

oui

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7
Q

Est-ce que la concentration d’un métabolites diminue en fonction du temps dans l’organisme?

A

Non, elle augmente

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8
Q

Un métabolite est actif ou inactif dans l’organisme?

A

Les deux sont possibles (un ou l’autre)

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9
Q

Les réactions de phase 1 sont essentiellement _____1____, donc des réactions de _____2____

A

1- cataboliques
2- dégradation

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10
Q

Est-ce que le médicament est transformé chimiquement de façon réversible ou irréversible?

A

irréversible?

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11
Q

Comment le médicament est-il transformé chimiquement dans l’organisme? ( 2 actions)

A

1- Par la création de nouveaux groupements fonctionnels plus polaires (hydrosolubles)
2- Par la modification d’un groupement existant

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12
Q

Les réactions de phase 1 sont des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse?

A

Elles peuvent être les 3.

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13
Q

Les réactions de phase 1 forment quel type de métabolites?

A

Métabolites primaire

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14
Q

Lors des réactions de phase 1, est-ce que pour un Rx précis il aura toujours la même réaction?

A

Oui, ex: pour diltiazem va toujours faire le même type de réaction car la molécule va toujours s’attacher de la même façon

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15
Q

Où sont majoritairement localisées les réactions d’oxydation?

A

Dans les microsomes hépatiques

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16
Q

Est-ce que les humains ont des microsomes hépatiques?

A

Non, ce sont des fragments préparés à partir de foie homogénéisé, donc processus exvivo

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17
Q

Les microsomes contiennent plusieurs enzymes. Quelles sont les plus importantes pour la biotransformation des médicaments?

A

Les CYP450s

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18
Q

La superfamille des cytochromes P450 comporte combien de gènes?

A

plus de 500 gènes qui ont été identifiés et caractérisés

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19
Q

D’où vient le nom cytochrome P450?

A

Provient des propriétés spectrales de l’hémoprotéine

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20
Q

Vrai ou faux? Sous sa forme réduite, l’hémoprotéine lie le monoxyde de carbone pour donner un composé qui absorbe la lumière à une longueur d’onde de 450 nm.

A

VRAI

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21
Q

Les gènes des P450 ont été décrits chez combien d’espèces eucaryotes et combien d’espèces procaryotes?

A

85 eucaryotes et 20 procaryotes

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22
Q

Pourquoi il y a plus de gènes (Cyt P450) chez les végétaux que les humains?

A

Car ils servent à éliminer les toxines (substances exogènes) et l’humain peut réussir à éviter les dangers vs ex: végétaux qui ne bougent pas

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23
Q

Est-ce que le Cyt P450 est une enzyme pure?

A

Non, il comporte différentes familles d’isomères ou d’isoenzymes
(poids moléculaire varie entre 45 000 à 60 000 Dalton)

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24
Q

Vrai ou faux. 1 cytochrome peut faire plusieurs réactions?

A

Vrai, il va faire la réaction spécifique selon le substrat précis

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25
Q

Les isoenzymes du CYP450 ont le même mécanisme d’action catalytique des réactions d’oxydation, donc qu’est-ce qui les diffèrent et c’est déterminé par quoi?

A

La spécificité de leur substrat les diffèrent et s’est déterminée par le SITE DE FIXATION de l’isoenzyme

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26
Q

De quelles façons une isoenzyme du CYP450 pourrait biotransformer différents médicaments?

A
  • N-déméthylation
  • Hydroxylation aromatique
  • Désamination
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27
Q

Vrai ou faux. Il est possible que 2 médicaments biotransformés sélectivement par 2 isoenzymes différentes soient métabolisés par la même réaction oxydative?

A

VRAI, cela peut être fait parallèlement

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28
Q

Comment se nomme le terme qui explique qu’un médicament peut être hydroxylé à différentes positions (par différentes isoenzymes) ?

A

Régiosélectivité

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29
Q

Combien de familles de CYP450 sont impliquées dans le métabolisme de xénobiotiques chez les mammifères

A

4 familles

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30
Q

Vrai ou faux. Chaque famille et sous-famille de CYP possèdent des propriétés biochimiques spécifiques?

A

VRAI

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31
Q

Chez l’humain, environ _1__ différentes cytochromes, divisés en _2__ familles et __3__ sous familles ont été identifiés. (chiffre)

A

1- 60
2- 18
3- 43

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32
Q

La connaissance des structures primaires des isoenzymes a mené à l’introduction d’une nomenclature internationale qui permet quoi?

A

De regrouper les protéines analogues, indépendamment de l’espèce d’origine.

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33
Q

Vrai ou faux. Le principe de nomenclature réside dans le pourcentage d’homologie de la séquence des acides aminés des différentes isoenzymes?

A

VRAI

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34
Q

La superfamille génétique des CYP est dérivée en plusieurs familles de protéines dont les 4 premières regroupent quoi?

A

Les isoenzymes du cytochrome P450

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35
Q

À quoi fait-on souvent référence afin de classer les rx en famille?

A

À leur structure qui est semblable d’un rx à un autre qui permet d’aller bloquer/activer la même chose.
(vont donc souvent passer par même cytochrome)

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36
Q

Les protéines d’une même famille, désignées par un chiffre romain ou arabe I, II, III, IV, ont un pourcentage d’homologie dans leur ____1______ égal ou supérieur à __2___

A

1- séquence d’acides aminés
2- 40 %

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37
Q

Vrai ou faux. Deux protéines possédant un pourcentage d’homologie d’une valeur inférieure à 40% appartiennent à la même familles?

A

FAUX, doit avoir valeur égale ou supérieure à 40%

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38
Q

Chaque famille est divisée en sous-familles représentées par des lettres majuscules regroupant les protéines dont le degré d’homologie est égal ou supérieur à?

A

55%

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39
Q

Le regroupement des différents isoenzymes du CYP450 a permis de caractériser les propriétés générales de chacune des familles en termes de quoi?

A

En terme de médicaments biotransformés et d’agents inducteurs et inhibiteurs sélectifs

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40
Q

Classez ces principaux CYP450 de la plus grande concentration présente dans les microsomes hépatiques humain à la plus petite.
(2C8/9/18- 1A2- 3A4/5/7- 2E1)

A

1- 3A4/5/7
2- 2C8/9/18
3- 1A2
4- 2E1

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41
Q

Tous les bêta-bloqueurs passent par le site d’action de quel CYP450 et pourquoi?

A

2D6, car c’est le plus connu donc les molécules sont construites afin d’être capable de se lier à lui

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42
Q

Six enzymes des CYP450 sont responsables du métabolisme des médicaments, lesquels?

A

1A2
2C9
2C19
2D6
2E1
3A4

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43
Q

Quels sont les principaux contribuant à la variabilité des CYP? (9)

A
  • Nutrition (diète)
  • Tabagisme
  • Alcool
  • Médicaments
  • Pollution
  • Polymorphisme génétique
  • Âge
  • Pathologie
  • Produits naturels
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44
Q

Le polymorphisme génétique est une source importante de quoi?

A

Variabilité interindividuelle du métabolisme des médicaments

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45
Q

Qu’est-ce qui permet la prédiction des réactions indésirables et l’optimisation de l’efficacité des thérapies médicamenteuses?

A

L’application de la pharmacogénétique et du génotypage-phénotypage des patients

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46
Q

Vrai ou faux. Les mutations dans les gènes des P450 causent toujours une augmentation de l’activité enzymatique?

A

FAUX. Peuvent causer une activité enzymatique diminuée, augmentée ou totalement absente

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47
Q

Vrai ou faux. Pour la plupart des allèles variants, l’importance fonctionnelle est déterminée et fixe?

A

FAUX, elle reste encore à être déterminée

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48
Q

La fréquence des allèles semblent dans certains cas être reliée à quoi?

A

L’origine ethnique

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49
Q

____1___: Puissance à métaboliser

A

1- Capacité

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50
Q

____2___: Spécificité pour un médicament

A

2- Affinité

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51
Q

À faible concentration, si un médicament est métabolisé par 2 voies de métabolisme (deux enzymes), quelle enzyme sera l’enzyme primaire? forte affinité- faible capacité ou faible affinité- forte capacité?

A

Forte affinité- faible capacité
(Inverse à forte concentration)

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52
Q

vrai ou faux. CYP1A1 et 1A2 se retrouvent dans toutes les espèces?

A

VRAI

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53
Q

Où CYP1A2 est exprimé de manière constitutive?

A

Dans le foie

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54
Q

Qu’est-ce que métabolise le CYP1A1? Où se retrouve-t-il?

A

Les hydrocarbures aromatiques. Nombreux tissus extra-hépatiques (ex: poumons), surtout après induction

55
Q

CYP1A1 est-il exprimé de manière constitutive?

A

NON

56
Q

Quels CYPs sont le plus impliqués dans l’activation des carcinogènes (90%)

A

CYP1A1 et CYP1A2

57
Q

CYP1A2 représente environ ________ % de l’activité métabolique hépatique?

A

10-15

58
Q

CYP1A2 a une __1__ affinité - __2__ capacité

A

1- Faible
2- Forte

59
Q

Inhibiteurs puissants CYP1A2?

A
  • Fluvoxamine
  • Ciprofloxacine
  • Mexilétine
  • Propafénone
    (Tous Ki < 1uM)
60
Q

Quel gène de la sous-famille CYP2A est impliqué dans la biotransformation de certains médicaments dont le coumarine, nicotine et l’acide valproïque?

A

CYP2A6

61
Q

Le CYP2A6 présente un polymorphisme d’une prévalence de cb de % dans la population nord-américaine?

A

2%

62
Q

Nommez 2 agents inducteurs de CYP2A6

A

Dexaméthasone (corticostéroïde) et les barbituriques

63
Q

Quelle famille de CYP est la plus complexe chez l’humain?

A

CYP2C

64
Q

Combien d’enzyme de la sous-famille CYP2C ont été caractérisées démontrant une homologie supérieure à 80%? Combien d’entre eux ont été identifiées chez l’humain?

A

A- 6
B- 4 (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 et CYP2C19)

65
Q

Quelle sous-famille est seconde en importance d’un point de vue quantitatif après CYP3A? Elle représente cb de % des enzymes totales au foie?

A

CYP2C et 15 à 20%

66
Q

Quel est l’enzyme la plus abondante des CYP2C?

A

CYP2C9

67
Q

Qu’est-ce qui a été identifiés pour le CYP2C9 et CYP2C19?

A

Des polymorphismes génétiques
- CYP2C9 prévalence de 5 à 12 %
- CYP2C19 variabilité inter-ethnique : 2 à 5 % pour caucasien et 13 à 20% pour asiatiques

68
Q

Le polymorphisme du CYP2C19 démontre une variabilité inter-ethnique importante avec une fréquence de métabolisateurs ______?

A

lents

69
Q

Les substrats de ces isoenzymes sont des composés qui ont des propriétés _____?

A

Acides

70
Q

Dans quels tissus se retrouvent le CYP2C9? (6)

A
  • Reins
  • Testicules
  • Glandes surrénales
  • Prostate
  • Ovaires
  • Duodénum
71
Q

Où se situe l’activité métabolique prédominante du CYP2C9?

A

Au foie

72
Q

Le CYP2C9 représente combien de % du contenu enzymatique hépatique?

A

18%

73
Q

Le CYP2C9 est une enzyme forte affinité/faible capacité ou faible affinité/forte capacité?

A

Forte affinité/faible capacité

74
Q

Vrai ou faux. Plus le Ki est grand, meilleur est l’inhibiteur?

A

FAUX, + chiffre est petit.

75
Q

Quels sont les inhibiteurs puissants du CYP2C9?

A
  • Ritonavir
  • Sulfaphénazole
  • Fluconazole
  • Fluvoxamine
76
Q

Où se retrouve le CYP2C19 et où s’effectue le métabolisme des médicaments?

A

Se retrouvent dans plusieurs tissus, mais le métabolisme des médicaments se fait au foie

77
Q

Est-ce que le CYP2C19 est une enzyme forte affinité/faible capacité ou faible affinité/forte capacité?

A

forte affinité/faible capacité

78
Q

Quels sont les inhibiteurs puissants du CYP2C19?

A
  • Fluvoxamine
  • Ticlopidine
79
Q

Combien de gènes regroupe le CYP2D?

A

3
CYP2D6
CYP2D7
CYP2D8

80
Q

Quel gène du CYP2D est exprimé chez l’humain et pourquoi par les autres?

A

CYP2D6, car les 2 autres sont des pseudogènes non fonctionnels

81
Q

Où se retrouve l’activité métabolique principale du CYP2D6? Et qu’elles sont les 4 autres structures où il métabolise?

A

Au foie
puis cerveau, prostate, moelle épinière et au coeur

82
Q

Le CYP2D6 représente combien de % des cytochromes au foie?

A

1,5 %

83
Q

Est-ce que le CYP2D6 est une enzyme forte affinité/faible capacité ou faible affinité/forte capacité?

A

forte affinité/faible capacité

84
Q

Est-ce que le CYP2D6 fonctionne bien à concentration faible?

A

OUI, à concentration élevée ce sont les autre enzymes qui prendront la relève

85
Q

Les substrats de l’enzyme CYP2D6 sont des produits aminés à caractère acide ou basique?

A

Basique

86
Q

Vrai ou faux. La fonction aminée CYP2D6 doit être ionisée au pH physiologique?

A

VRAI

87
Q

Le site des substrats du CYP2D6 doit être situé à une distance de 5 à 7 angströms d’un atome d’azote ionisé qui est principalement ___________ du substrat au site actif de l’enzyme

A

Responsable de la fixation

88
Q

Vrai ou faux. CYP2D6 est responsable de la biotransformation de plusieurs classes de médicaments malgré sa faible proportion des CYPs hépatiques.

A

VRAI

89
Q

Inhibiteurs puissants du CYP2D6?

A
  • Quinidine
  • Ritonavir
  • Fluoxétine
  • Norfluoxétine
  • Paroxétine
  • Bupropion
  • Cimétidine
90
Q

La prévalence du phénotype métabolisateur lent du CYP2D6 varie considérablement en fonction de quoi?

A

Fonction de l’ethnicité

91
Q

De façon indépendante de la situation géographique, est-ce que la prévalence d’un phénotype de métabolisateur lent du CYP2D6 est plus élevée chez la population caucasienne ou asiatiques?

A

Caucasienne (5à10% vs 2%)

92
Q

De façon indépendante de la situation géographique, est-ce que la prévalence d’un phénotype de métabolisateur ultra-rapides du CYP2D6 est plus élevée chez la population caucasienne ou africaines?

A

Africaines (3% vs 1-7%)

93
Q

Qui suis-je? ADN, dans les gènes

A

Génotypage

94
Q

Qui suis-je? La réalité (activité) de l’enzyme à un temps donné

A

Phénotypage

95
Q

Qu’est-ce qui est utilisé afin de phénotyper l’activité du CYP2D6

A

La débrisoquine et le dextrométhorphane (DM)

96
Q

Où se retrouve presque exclusivement le CYP2E1 et représente combien de % de l’activité enzymatique hépatique?

A

Dans le foie et 5 à 7%

97
Q

Pourquoi seulement un nombre limité de médicaments peuvent être substrats de l’enzyme CYP2E1?

A

Puisque qu’elle peut métaboliser que les molécules de faible poids moléculaire

98
Q

Vrai ou faux. Le rôle des polymorphismes chez CYP2E1 est facile à déterminer?

A

FAUX, très difficile car les facteurs environnementaux (cancers, dépendance à l’alcool) font beaucoup varier l’activité de cette enzyme.

99
Q

Inhibiteurs CYP2E1?

A
  • Consommation alcool (non chronique)
  • Disulfiram
  • Isoniazide (première dose)
100
Q

Quelle est la sous-famille la plus importante quantitativement au foie?

A

CYP3A

101
Q

Vrai ou faux. Les CYP3A représente environ 30% des CYP450 totaux au foie et peut même atteindre 70%?

A

VRAI

102
Q

Où l’activité des CYP3A a été détectée?

A

Muqueuse intestinale, utérus, placenta, reins, poumons et autres

103
Q

Vrai ou faux. Peu de variations interindividuelles dans la quantité et l’activité enzymatique ont été rapportées au sein des CYP3A?

A

FAUX, de grandes variations interindividuelles

103
Q

Vrai ou faux. Peu de variations interindividuelles dans la quantité et l’activité enzymatique ont été rapportées au sein des CYP3A?

A

FAUX, de grandes variations interindividuelles

104
Q

Quelle enzyme des CYP3A est la plus impliquée dans la biotransformation des médicaments?

A

CYP3A4

105
Q

Toutes les enzymes appartenant au CYP3A ont la capacité de métaboliser ______1_____ de même que d’activer métaboliquement ____2____ et d’autres pro-carcinogènes.

A

1- de nombreuses molécules
2- l’aflatoxine B1

106
Q

Pour CYP3A5, il n’est exprimé que chez 15-30% de la population et est donc considéré comme une ___________

A

Forme minoritaire

107
Q

Placer en ordre croissant la prévalence du CYP3A5*3 (PM) entre les Caucasiens, les Africains et les Asiatiques.

A

Asiatiques (3%)
Caucasiens (5,8%)
Africains (85%)

108
Q

CYP3A7 représente _A__% des cytochromes P450 présents dans le ___B____.

A

A- 50%
B- foie foetal

109
Q

La séquence d’aminés du CYP3A7 est similaire à quelle autre enzyme?

A

CYP3A4 (à 88%)

110
Q

CYP3A43 est située uniquement à un endroit?

A

Niveau de la prostate

111
Q

CYP3A43 a une faible activité d’hydroxylation ____1_____. Puis, est-il impliqué dans la biotransformation de médicaments?

A

1- de la testostérone
NON.

112
Q

Le CYP3A4 a une fiable affinité/forte capacité ou une forte affinité/faible capacité?

A

faible affinité/forte capacité

113
Q

Qu’arrive-t-il au niveau des concentrations et des effets indésirables si le CYP3A4 est inhibé et que les autres enzymes prennent difficilement la relève?

A

Les concentrations augmenteront significativement et des effets indésirables surviendront probablement

114
Q

Comme le CYP3A4 est le cytochrome le plus important, est-ce possible que des métabolisateurs lents puissent exister?

A

certains prétendent qu’il est hautement improbable, voir impensable, car ce ne serait tout simplement pas compatible avec la vie

115
Q

Quels sont les inhibiteurs puissants du CYP3A4?

A
  • Kétoconazole, Itraconazole
  • Ritonavir, Indinavir
  • Clarithromycine, Érythromycine
  • Diltiazem
  • Norfluoxétine
  • Ciprofloxacine, Norfloxacine
116
Q

Qu’est-ce que les CYP4s métabolisent essentiellement?

A

Les acides gras et les prostaglandines

117
Q

Est-ce que les CYP4s sont impliqués dans la biotransformation des médicaments?

A

Pratiquement pas

118
Q

Quels sont des inducteurs spécifiques des CYP4A et B?

A

Les agents hypolipémiants de type fibrates

119
Q

Les réactions de phase 2 sont des réactions de _______?

A

détoxication

120
Q

Est-ce que les réactions de phase 2 se produisent toujours à la suite des réactions de phase 1?

A

Elle peuvent se produire à la suite ou non

121
Q

Réactions synthétiques: réactions de ____1_____, à l’aide d’enzymes appelées ____2______, qui permettent d’ajouter à la molécule un groupement ____3_____.

A

1- conjugaisons
2- transférases
3- hydrophile

122
Q

Quels sont les 4 types de groupement hydrophile qui peuvent être ajoutés à la molécule lors des réactions synthétiques?

A
  • L’acide glucuronique
  • Un groupement sulfate
  • Un acide aminé (glycine, taurine)
  • Le gluthation
123
Q

Est-ce que les réactions de phase 2 sont réversibles?

A

oui

124
Q

Où les molécules conjuguées lors de réactions de phase 2 peuvent être éliminées de l’organisme?

A

Dans l’urine ou la bile

125
Q

Réactions de phase 2: métabolites _______.

A

Secondaires

126
Q

Quelle est la famille la plus abondante pour les réactions de phase II?

A

UGT

127
Q

Où retrouvent-ont les UGT?

A

Au niveau du foie (surtout) et du TGI
** probablement un rôle dans le 1er passage
+
reins, cerveau, placenta

128
Q

Est-ce que les UGT ont une spécificité de substrats?

A

NON, comme les CYP

129
Q

Vrai ou faux. Les UGT ne sont pas susceptibles aux inhibitions et aux inductions?

A

FAUX, elles sont susceptibles.

130
Q

À ce jour, quelles familles UGT sont impliquées dans le métabolisme des Rx?

A

UGT1A et UGT2B

131
Q

Quels sont les UGT1A?

A
  • 1A1 : certains individus sont métabolisateurs lents
  • 1A3
  • 1A4
  • 1A6
  • 1A9
132
Q

Quels sont les UGT2B?

A

2B7 et 2B15

Le devenir du médicament dans l’organisme - Examen I (7 decks)

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