E-module 1: Farmacokinetiek

Question 1

Wat is farmacokinetiek?

Answer 1

De route van het farmacon (de werkzame stof) door het lichaam

Question 2

Welke fysisch-chemische eigenschappen van een farmacon zijn van belang voor de toedieningsvorm?

Answer 2

• De oplosbaarheid in water of olieachtige stoffen
• Het zure of basische karakter van een farmacon
• De stabiliteit bij verschillende pH-waarden

Question 3

Wat is het verschil tussen enteraal en parenteraal?

Answer 3

Enteraal: via de darm (oraal of rectaal)
Parenteraal: niet via de darm (bijv. intraveneus, subcutaan)

Question 4

Welke manieren van lokale toediening zijn er?

Answer 4

• Topicaal (huid, ogen, oren)
• Intramammair (in de uier)
• Intra-articulair (in het gewricht)
• Intra-uterien (in de baarmoeder)

Question 5

Waar moet rekening mee gehouden worden bij toediening van medicijnen bij herkauwers?

Answer 5

Bij orale toediening komt een geneesmiddel eerst in de pens terecht, waar veel geneesmiddelen door micro-organismen worden geïnactiveerd.
Tevens kan de pensflora het ongewenste doelwit zijn van bijv. antimicrobiële stoffen.

Question 6

Welke toedieningsroute betreffen parenterale toediening?
- Subcutaan
- Oraal
- Intramusculair
- Intraveneus
- Rectaal

Answer 6

Subcutaan, intramusculair, intraveneus

Question 7

Wat zijn de belangrijkste fasen (en processen) van de farmacokinetiek?

Answer 7

ADME:
- Absorptie
- Distributie
- Metabolisme
- Excretie

Question 8

Waarvoor zijn metabolisme en excretie samen verantwoordelijk?

Answer 8

Voor de eliminatie van het farmacon uit het lichaam

Question 9

Wat houdt een systemische werking in?

Answer 9

Dit betekent dat het diergeneesmiddel vanuit de plaats van toediening moet worden opgenomen om vervolgens via de bloedsomloop over het lichaam verdeeld te worden.

Question 10

Wat is secundair actief transport?

Answer 10

Bij secundair actief transport wordt de beweging van een ion langs zijn concentratiegradiënt gekoppeld aan het transport van een ander ion tegen zijn concentratiegradiënt in. Dit gebeurt met behulp van een cotransporter.

Question 11

Op welke manier passeren de meeste farmaca biologische membranen?

Answer 11

Via passieve diffusie, waarbij het concentratieverschil tussen binnen- en buitenkant van de membraan de drijvende kracht vormt.

Question 12

Hoe kun je de snelheid waarmee een farmacon het membraan kan passeren bepalen?

Answer 12

Door de eerste diffusiewet van Fick:

Question 13

Wat is de permeabiliteit?

Answer 13

De doorlaatbaarheid van het membraan voor het betreffende farmacon

Question 14

Waardoor wordt de permeabiliteit bepaald?

Answer 14

Door eigenschappen van het membraan en van het farmacon. Vooral de mate waarin een stof zich verdeelt over een waterfase en een aangrenzende lipidenfase (celmembraan) speelt daarbij een belangrijke rol.

Question 15

Welke stoffen kunnen het membraan nauwelijks of niet passief passeren?

Answer 15

In tegenstelling tot vetoplosbare (lipofiele) stoffen kunnen wateroplosbare (hydrofiele) stoffen en/of ionen biologische membranen nauwelijks of niet passief passeren.

Extreem lipofiele stoffen zullen zelfs de neiging hebben in de lipidenfase van de celmembraan op te hopen, waardoor de diffusie over de membraan vertraagd wordt

Question 16

In welke grootheid wordt lipofiliteit uitgedrukt?

Answer 16

De log(P_oct/water) of log(P_ow) waarde - de logaritme van de octanol-water partitiecoëfficiënt van een stof.
Hoe hoger de log(P_ow) waarde, hoe lipofieler de stof.

Question 17

Wat kun je zeggen over een stof met log(P_ow) = 0?

Answer 17

Voor deze stof zullen de concentraties van die stof in de lipofiele en in de waterfase (bijv. darmwand en -lumen) bij evenwicht gelijk zijn.

Question 18

Wat kun je zeggen over een stof met log(P_ow) = 3?

Answer 18

Voor deze stof zullen die concentraties zich in evenwicht verhouden als 1000:1.

Question 19

Welke ‘regel’ geldt er voor veel farmaca die oraal worden toegediend?

Answer 19

2 < log(P_ow) < 3

Question 20

Hoe worden stoffen met log(P_ow) > 3 aangemerkt?

Answer 20

Als sterk lipofiele stoffen

Question 21

Waarvan is de snelheid en de mate waarin diffusie over het membraan plaatsvindt afhankelijk?

Answer 21

• Permeabiliteit van het membraan (dus ook grootte van het molecuul)
• Lipofiliteit van het farmacon (dus ook polariteit en lading)
• Beschikbare resorptieoppervlak
• Concentratiegradiënt van het farmacon over het membraan
• De lokale doorbloeding (die mede de concentratiegradiënt bepaalt door aan- en afvoer van het farmacon)

Question 22

Veel farmaca zijn zwakke zuren of zwakke basen, die in bloed of weefsel in meer of mindere mate dissociëren. Waarvan is de dissociatiegraad afhankelijk?

Answer 22

• De pH in het weefsel of bloed (directe omgeving farmacon)
• De sterkte van het zuur of de base (pKa-waarde)

Question 23

Hoe passeren geïoniseerde zuren en basen de biologische membranen?

Answer 23

Geïoniseerde zuren en basen zijn respectievelijk negatief en positief geladen ionen, die biologische membranen niet of nauwelijks d.m.v. passieve diffusie kunnen passeren

Question 24

Hoe wordt de verhouding tussen de geïoniseerde en niet-geïoniseerde vorm van een zuur of base weergegeven?

Answer 24

Die wordt weergegeven door de Henderson-Hasselbalch vergelijking

Question 25

Wat is de Henderson-Hasselbalch vergelijking voor zure stoffen?

Answer 25

Question 26

Wat is de Henderson-Hasselbalch vergelijking voor basische stoffen?

Answer 26

Question 27

Wat zijn de belangrijkste carrier transportmechanismen?

Answer 27

• Gefaciliteerde diffusie
• Actief transport

Question 28

Wat is gefaciliteerde diffusie?

Answer 28

Carrierafhankelijk transport, met de concentratiegradiënt mee (vergt geen extra energie/ATP)

Question 29

Wat is actief transport?

Answer 29

Carrierafhankelijk transport, tegen de concentratiegradiënt in (gebruikt energie/ATP voor het transport)

Question 30

Welke eigenschappen hebben membraancarriers?

Answer 30

• Carriers zijn (complexen van) eiwitmoleculen, ingebed in het membraan
• Carriers zijn selectief
• Carriers zijn gelimiteerd in aantal

Question 31

Waarom zijn carriers selectief?

Answer 31

Ze transporteren alleen moleculen waarvan de chemische structuur door het carriermolecuul wordt herkend. Het molecuul gaat dan voor transport een chemische interactie aan met zijn carrier.

Question 32

Wat is het gevolg van het feit dat carriers gelimiteerd zijn in aantal?

Answer 32

Hierdoor wordt de maximale transportsnelheid en transportcapaciteit begrensd (verzadigd proces) en dit kan leiden tot competitie, wanneer verschillende moleculen gebruik maken van dezelfde carrier.

Question 33

Wat zijn efflux transporters?

Answer 33

Efflux transporters zijn carriers die bepaalde stoffen, nadat ze de cel zijn binnengedrongen, zeer effectief weer de cel “uitpompen” en zodoende verder transport voorkomen.
Deze carrier kan uiteenlopende lichaamseigen en lichaamsvreemde stoffen (dus ook diergeneesmiddelen) de cel uit transporteren

Question 34

Waar zijn efflux transporters o.a gelokaliseerd?

Answer 34

Op enterocyten (voorkomt absorptie), hepatocyten, niertubuli cellen, en op endotheelcellen die de bloed-hersen-, de bloed-placenta-, of de bloed-melk-barrière vormen.

Question 35

Wat houdt de absorptiefase in?

Answer 35

De opname van het farmacon vanaf de plaats van toediening naar de algemene (systemische) circulatie

Question 36

Wat is de biologische beschikbaarheid (F) van een farmacon?

Answer 36

De fractie van dat farmacon die na toediening onveranderd in de systemische circulatie komt.

Question 37

Wat gebeurt er met het farmacon via de systemische circulatie?

Answer 37

Via de systemische circulatie wordt het farmacon over het lichaam verdeeld en kan zodoende de plaats van werking bereiken.

Question 38

Hoe kan de toedieningsroute bepalend zijn voor de biologische beschikbaarheid van farmaca?

Answer 38

Vooral na orale toediening kan de biologische beschikbaarheid variëren, door bijvoorbeeld beperkte opname vanuit het maagdarmkanaal, binding in het maagdarmkanaal of biotransformatie in maagdarmkanaal en lever bij de eerste passage (het first-pass effect)

Question 39

Waardoor wordt de biologische beschikbaarheid mede beïnvloed?

Answer 39

• Fysisch-chemische eigenschappen van het farmacon
• Farmaceutische vorm (o.a. oplosbaarheid op plaats van toediening)
• Fysiologische factoren (doorbloeding, absorptieoppervlak)
• Mate van biotransformatie bij de passage van maagdarmkanaal en lever

Question 40

Hoe groot is F na intraveneuze toediening?

Answer 40

Na intraveneuze toediening is F (biologische beschikbaarheid) per definitie gelijk aan 1 (100%)

Question 41

Hoe wordt de biologische beschikbaarheid van een farmacon bekerend dat op een andere manier dan intraveneus wordt toegediend?

Answer 41

Die wordt berekend uit de vergelijking van de plasmaconcentratie-tijd curves, verkregen na die toedieningsroute en na intraveneuze toediening.
De area under the curve (AUC, oppervlakte onder de curve) wordt vergeleken, waarbij wordt gecorrigeerd voor een eventueel verschil in dosering.

Bijvoorbeeld: als de orale biologische beschikbaarheid van een (dier)geneesmiddel 0.6 is (60%), wil dat zeggen dat 60% van het farmacon onveranderd in de systemische circulatie is terecht gekomen. De oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijd curve (AUC) na orale toediening is 60% van de AUC na intraveneuze toediening (indien dezelfde dosering is toegepast).

Question 42

Wat gebeurt er in de distributiefase?

Answer 42

Het farmacon zal zich na toediening eerst over het lichaam verdelen, waardoor de concentratie in het plasma aanvankelijk snel afneemt

Question 43

Hoe bereiken farmaca de extravasale ruimte?

Answer 43

Door het passeren van het capillair endotheel

Question 44

Waarom kunnen ook minder lipofiele stoffen het capillair endotheel passeren?

Answer 44

• De permeabiliteit van het capilair endotheel is aanzienlijk groter dan die van epitheel barrières, omdat de intercellulaire ruimtes tussen de endotheelcellen groter zijn
• De positieve arteriële capillaire druk beïnvloedt de distributie naar de extravasculaire ruimte positief

Question 45

Welke moleculen blijven altijd in de intravasale ruimte?

Answer 45

Moleculen die groter zijn dan de intercellulaire ruimtes tussen de endotheelcellen

Question 46

Wat gebeurt er wanneer een farmacon zich volledig heeft verdeeld?

Answer 46

Dan is er evenwicht ontstaan tussen de hoeveelheid in het plasma en de hoeveelheden in verschillende weefsels.
Vanaf dat moment zal de hoeveelheid farmacon in het lichaam geleidelijk afnemen door biotransformatie en excretie (eliminatie) terwijl het verdelingsevenwicht wordt gehandhaafd (eliminatiefase)

Question 47

Waar kan verdeling over diverse weefsels en vloeistofcompartimenten plaatsvinden?

Answer 47

• De intravasale ruimte
• De extracellulaire ruimte (interstitiële ruimte)
• De intracellulaire ruimte
• De vaste stof

Question 48

Een farmacon verdeelt zich doorgaans niet homogeen over het centrale en perifere compartiment: de concentratie in het bloed is vaak niet gelijk aan de concentratie in de weefsels. Waarvan is het verdelingsvolume o.a. afhankelijk?

Answer 48

Van de mate van plasma-eiwitbinding en de lipofiliteit van de stof

Question 49

Wat is het verdelingsvolume?

Answer 49

Het vermogen om in te schatten of het farmacon zich (voornamelijk) in de circulatie (intravasculair) bevindt of misschien ergens in de perifere weefsels.
Het vertelt ons hoe uitgebreid het geneesmiddel naar de rest van het lichaam is gedistribueerd in vergelijking met het plasma

Question 50

Hoe wordt het schijnbaar verdelingsvolume berekend?

Answer 50

Het schijnbaar (of fictief) verdelingsvolume (“apparent volume of distribution”, Vd) wordt berekend door:

Het verdelingsvolume dat hiermee berekend wordt, is een schijnbaar (of fictief) volume waarover het farmacon zich zou verdelen als de hoeveelheid farmacon die in het bloed is gestopt, zich zou verdelen in een homogene concentratie, gelijk aan de gemeten plasmaconcentratie (C₀)

Question 51

Wat suggereert een waarde van Vd vergelijkbaar met het totale plasmavolume (per kg LG)?

Answer 51

Een waarde van Vd vergelijkbaar met het totale plasmavolume (per kg LG) suggereert dat het farmacon voornamelijk intravasaal (in het centrale compartiment) aanwezig is en weinig naar de weefsels (het perifere compartiment) is verdeeld. Omgekeerd geldt dat een farmacon met een groot schijnbaar verdelingsvolume in hoge mate uit het centrale compartiment naar het perifere compartiment is gedistribueerd.

Question 52

De waarde van Vd zal over het algemeen groter zijn voor farmaca, die:

Answer 52

• Sterk aan weefsel binden
• Basisch zijn (ongeladen bij lichaams-pH)
• Lipofiel zijn

Question 53

De waarde van Vd zal over het algemeen kleiner zijn voor farmaca die:

Answer 53

• Sterk aan plasma-eiwitten binden
• Zuur zijn (geladen bij lichaams-pH)
• Hydrofiel of polair zijn

Question 54

Hoe lang gaat het verdelingsproces door?

Answer 54

Het verdelingsproces gaat in principe door tot er een evenwicht bereikt is tussen de concentratie in het plasma en de weefsels. Omdat tijdens de verdeling van een éénmalig toegediende stof ook al eliminatie optreedt, zal een stabiel evenwicht vrijwel nooit bereikt worden.

Question 55

Waardoor wordt de eliminatie van lipofiele farmaca vertraagd?

Answer 55

Bij lipofiele farmaca vindt verdeling plaats over alle vetrijke weefsels. Het in de vetrijke weefsels opgeslagen farmacon zal uiteindelijk weer langzaam naar het plasma diffunderen, waarna het weer (her)verdeeld kan worden.

Question 56

Op welke manier is plasma-eiwitbinding bepalend voor de verdeling van een farmacon?

Answer 56

Veel farmaca worden vrijwel onmiddellijk na binnenkomst gebonden aan plasma-eiwitten, wat de concentratie ongebonden farmacon in het plasma verlaagd. Omdat alleen de vrije, niet gebonden fractie van het toegediende farmacon verdeeld kan worden, is de mate van plasma-eiwitbinding voor een groot deel bepalend voor de verdeling van een farmacon.

Question 57

Wat verhindert plasma-eiwitbinding nog meer, naast het verlagen van de concentratie ongebonden farmacon?

Answer 57

De glomulaire filtratie en de actieve niersecretie en biotransformatie

Question 58

De binding van farmaca aan plasma-eiwitten is verzadigbaar. Wat heeft dit voor gevolg?

Answer 58

Daardoor zal er competitie optreden tussen endogene (lichaamseigen) stoffen en farmaca die aan dezelfde bindingsplaatsen van de plasma-eiwitten binden. Bovendien kan “verdringing” optreden van de aan plasma-eiwitten gebonden fractie van een geneesmiddel door een ander geneesmiddel. Comedicatie kan negatieve gevolgen hebben, met name indien de veiligheidsmarge (verschil tussen de werkzame dosis en de dosis die tot ongewenste toxische effecten leidt) gering is.

Question 59

Hoe wordt het centrale zenuwstelsel beschermd?

Answer 59

Door de bloed-hersen-barrière (BHB)

Question 60

Hoe wordt de bloed-hersen-barrière gevormd?

Answer 60

De bloed-hersen-barrière wordt gevormd door endotheelcellen van de hersencapillairen, die nauw op elkaar aansluiten d.m.v. zgn. “tight junctions”. Voorts is de vaatwand omhuld door een vrijwel sluitende laag van uitlopers van een speciaal soort gliacellen, de astrocyten. Daarnaast zijn efflux-transporters een cruciaal onderdeel van de BHB

Question 61

Welke factoren bepalen de passage door de BHB?

Answer 61

• Lipofiliteit
• Carriers
• Pathologische defecten

Question 62

Hoe bepaalt lipofiliteit de passage door de BHB heen?

Answer 62

Lipofiele stoffen kunnen door de membranen van de BHB diffunderen en daardoor het hersenweefsel bereiken. Stoffen met een te lage lipofiliteit kunnen onvoldoende in lipidenmembranen oplossen. Stoffen met een extreem hoge lipofiliteit kunnen weliswaar in lipidenmembranen oplossen, maar zullen niet makkelijk de lipofiele omgeving van het membraan verlaten. Zij zullen dus in het membraan ophopen.

Question 63

Hoe bepalen carriers de passage door de BHB heen?

Answer 63

Een aantal stoffen wordt actief over de BHB getransporteerd d.m.v. daarvoor aanwezige carrier mechanismen. Er is actieve opname van D-glucose, van een aantal essentiële aminozuren en van enkele peptiden (insuline, transferrine). Ook de concentraties elektrolyten in de cerebrospinale vloeistof worden door actief transport gereguleerd. (Dier)geneesmiddelen worden nauwelijks via deze fysiologische mechanismen getransporteerd. In tegendeel, specifieke efflux transporters (ABC-transporters) zorgen ervoor dat stoffen, die de endotheellaag binnendringen, juist weer uit de cellen naar buiten (hier: terug naar het bloed) getransporteerd worden. Deze efflux transporters vormen een belangrijk functioneel onderdeel van de BHB; het P-glycoproteïne (Pgp) is de voornaamste efflux transporter in de BHB. Bij sommige hondenrassen (Collie-achtigen) zijn genetische polymorfismen beschreven die tot functieverlies van Pgp leiden. Deze dieren zijn daardoor bijzonder gevoelig voor neurologische bijwerkingen van bepaalde geneesmiddelen.

Question 64

Hoe bepalen pathologische defecten de passage door de BHB heen?

Answer 64

Onder pathologische omstandigheden (bijv. bij meningitis, tumoren en bepaalde vergiftigingen) kan de BHB defect raken, waardoor de toegankelijkheid voor farmaca sterk wordt vergroot. Sommige, normaal perifeer werkende farmaca, kunnen bij extreem hoge dosering of bij defecten in de BHB, neurotoxische verschijnselen opwekken.

Question 65

Hoe zit de bloed-placenta-barrière (BPB) in elkaar?

Answer 65

De bloed-placenta-barrière (BPB) vormt, afhankelijk van de uiteenlopende morfologie van de placenta bij verschillende diersoorten, een meer of minder effectieve barrière tussen de bloedsomloop van de moeder (maternale circulatie) en die van de foetus. In de meeste gevallen geldt dat de BPB alleen grote moleculen niet laat passeren en dat dus veel farmaca deze barrière wel kunnen overwinnen. Gedetailleerde kennis van de BPB - per diersoort - is noodzakelijk, om het risico van embryotoxische of teratogene effecten van farmaca en vergiften te kunnen inschatten.

Question 66

Hoe zit de bloed-melk-barrière in elkaar?

Answer 66

De bloed-melk-barrière wordt gevormd door het capillaire endotheel in de melkklieren. Wederom geldt dat niet alle (dier)geneesmiddelen deze barrière kunnen overwinnen. Dit kan wenselijk zijn. Indien geneesmiddelen niet met de melk worden uitgescheiden zal ook het zogende jong niet worden blootgesteld aan (ongewenste) geneesmiddelen. Deze barrière kan echter ook een belemmering vormen, bijvoorbeeld bij de behandeling van mastitis (uierontsteking).

Question 67

Uit welke elementen bestaat de darm-bloed-barrière?

Answer 67

• De slijmlaag (hierin moeten geneesmiddelen oplosbaar zijn)
• De endotheelcellaag

Question 68

Waarvoor kan biotransformatie nodig zijn?

Answer 68

Om de uitscheiding van een farmacon mogelijk te maken, bijvoorbeeld via de urine of de gal. Het vindt in principe bijna overal in het lichaam plaats, maar vooral in de lever.

Question 69

Waarvan is het ‘type’ biotransformatiereactie afhankelijk?

Answer 69

Van de chemische structuur van een farmacon en omzettingen kunnen alleen plaats vinden als bepaalde structuurelementen herkend worden door de biotransformatie-enzymen (substraatspecificiteit)

Question 70

Door welke factoren wordt de biotransformatie van xenobiotica (lichaamsvreemde stoffen) beïnvloed?

Answer 70

• Diersoort
• Leeftijd
• Voeding
• Co-expositie (remming en inductie, competitie)

Question 71

Waar moet rekening mee worden gehouden bij toediening van farmaca bij neonaten?

Answer 71

Voor de farmacotherapie is het van belang dat bij neonaten de leverfunctie nog niet optimaal ontwikkeld is. Hiermee dient bij de dosering voor deze categorie dieren rekening gehouden te worden. Ook bij zieke dieren kan de biotransformatie-capaciteit verstoord zijn.

Question 72

Welke indeling wordt er gemaakt op basis van de chemische reacties die kenmerkend zijn voor de biotransformatie?

Answer 72

In Fase I en Fase II reacties

Question 73

Vooral Fase I reacties kunnen biotransformatieproducten opleveren met:

Answer 73

• Ongeveer dezelfde therapeutische werking als de moederstof
• Een werking zwakker dan die van de moederstof
• Een werking sterker dan die van de moederstof
• Een toxische werking

Question 74

Wat gebeurt er bij Fase I reacties?

Answer 74

Daar wordt een functionele groep gevormd waarop eventueel een Fase II enzym kan aangrijpen

Question 75

Waardoor worden de belangrijkste Fase I reacties gekatalyseerd?

Answer 75

Door microsomale heemeiwitten; de ‘cytochroom P-450’ enzymfamilie (CYP450, het mixed-function oxidase system)

Question 76

Waaruit bestaat een Fase I reactie?

Answer 76

Een Fase I reactie is een opeenvolging van oxidatie- en reductie-reacties, waarbij uiteindelijk het CYP450 wordt gereduceerd en het substraat (het farmacon) wordt geoxideerd. Ook reductie (soms ook door CYP450), hydrolyse (door esterasen) en nog enkele andere omzettingen (bijv. die door amidasen en methyltransferasen) worden tot de Fase I reacties gerekend.

Question 77

Wat gebeurt er tijdens een Fase II reactie?

Answer 77

Fase II reacties zijn gekenmerkt door conjugatie, waarbij met behulp van enzymen (glucuronyl transferase, sulfotransferase, glutathion-S-transferase) lichaamseigen verbindingen (respectievelijk glucuronzuur, sulfaat, glutathion, etc.) aan het farmacon-molecuul gekoppeld worden

Question 78

Wat gebeurt er met een farmacon (of metabolieten die gevormd zijn door Fase I reacties) wanneer het wordt geconjugeerd?

Answer 78

Dan neemt de werkzaamheid af en neemt de wateroplosbaarheid toe (wat de excretie van het farmacon/Fase I metaboliet bevordert).

Question 79

Hoe worden conjugaten uitgescheiden?

Answer 79

Conjugaten kunnen via de urine of via de gal worden uitgescheiden.
Grote moleculen, waaronder een groot deel van de glucuronzuur- en glutathionconjugaten, worden vooral via gal uitgescheiden.

Question 80

Bij welke diersoorten moet er rekening worden gehouden met biotransformatie-enzymen?

Answer 80

Question 81

Wat is het first-pass effect?

Answer 81

Het wordt ook wel de presystemische eliminatie genoemd.
Na orale toediening komen farmaca via de darmwand in de poortader en passeren de lever vóór zij de lichaamscirculatie bereiken. Tijdens deze eerste leverpassage kan metabolisatie plaatsvinden, leidend tot inactivering van het farmacon, waardoor slechts een fractie van de toegediende dosis (onveranderd) in de circulatie terechtkomt.

Question 82

Wat kun je zeggen over geneesmiddelen met een groot first-pass effect?

Answer 82

Die hebben dus een lagere beschikbaarheid

Question 83

Wat is een enterohepatische kringloop?

Answer 83

Lichaamseigen stoffen (zoals galzuren en bilirubine), maar ook farmaca kunnen in de zogenaamde enterohepatische kringloop terecht komen. Na conjugatie (fase II reactie) in de lever en uitscheiding naar de darm kan de stof weer vrijkomen en heropgenomen worden via de poortader.

Question 84

Waarom is voor farmaca de glucuronidering de meest relevante conjugatie bij de enterohepatische kringloop?

Answer 84

Het farmacon-glucuronzuur conjugaat is niet stabiel. De in het maagdarmkanaal aanwezige bacteriën beschikken over glucuronidasen, die het conjugaat weer kunnen splitsen, waarna het vrije farmacon opnieuw kan worden geresorbeerd.

Question 85

Wat is een entero-buccale kringloop?

Answer 85

Deze kringloop ontstaat als farmaca in het speeksel (meestal bij herkauwers) uitgescheiden worden. Doordat speeksel vervolgens wordt doorgeslikt, zal het farmacon oraal worden opgenomen.

Tevens kunnen farmaca in de pens worden uitgescheiden waardoor er ook een kringloop ontstaat. Dit soort kringlopen vertragen de lichaamsklaring.

Question 86

Waardoor kan de eliminatiesnelheid, en daardoor de effectiviteit van farmaca, veranderd worden?

Answer 86

Door inductie of inhibitie van de betrokken biotransformatie-enzymen

Question 87

Enzyminductoren beïnvloeden niet alleen de biotransformatie van farmaca maar ook…?

Answer 87

Het metabolisme van lichaamseigen stoffen zoals steroïdhormonen

Question 88

Wat gebeurt er wanneer farmaca irreversibel binden aan biotransformatie-enzymen of het normaal functioneren van die enzymen op een andere manier verstoren?

Answer 88

Dan treedt er inhibitie van biotransformatie op.

Door de enzymremming kan een relatieve overdosering ontstaan en kunnen intoxicaties en/of ongewenste interacties tussen effecten van verschillende geneesmiddelen optreden.

Question 89

Welke processen zijn verantwoordelijk voor de uitscheiding van farmaca in de nier?

Answer 89

• Glomulaire filtratie
• Actieve tubulaire secretie
• Passieve terugresorptie
• Actieve terugresorptie

Question 90

Hoe werkt glomulaire filtratie?

Answer 90

Farmaca - zowel in geïoniseerde als in niet-geïoniseerde vorm - passeren het capillair endotheel via de relatief grote intercellulaire ruimten (onder invloed van de hoge hydrostatische druk). Dit geldt echter niet voor grote moleculen c.q. voor farmaca die aan plasma-eiwitten zijn gebonden.

Question 91

Soms is de renale klaring van farmaca veel hoger dan op grond van de glomerulaire filtratiesnelheid verklaard kan worden. Wat is er dan aan de hand?

Answer 91

In dat geval worden farmaca d.m.v. actief carriertransport uitgescheiden in het lumen van de niertubuli

Question 92

Waar vindt actieve tubulaire secretie plaats?

Answer 92

Dit vindt plaats in het proximale deel van de niertubuli die twee soorten transportsystemen voor anionen, respectievelijk kationen bevatten. Deze twee systemen zijn betrekkelijk aspecifiek en accepteren een grote verscheidenheid aan moleculen.

Question 93

Op welk deel van farmaca werkt actieve tubulaire secretie?

Answer 93

Evenals de glomerulaire filtratie werkt de actieve tubulaire secretie alleen op de fractie van farmaca die niet aan plasma-eiwitten is gebonden. Echter, bij een effectieve en snelle extractie zal ongebonden farmacon worden nageleverd doordat het farmacon van de plasma-eiwitten dissocieert (het evenwicht stelt zich steeds zo in dat de proporties vrij en gebonden farmacon in het plasma gelijk blijven).

Question 94

Wat gebeurt er als actieve tubulaire transportsystemen verzadigd raken?

Answer 94

Dit kan leiden tot een vertraagde excretie indien twee of meer farmaca zijn toegediend en gelijktijdig worden uitgescheiden (geneesmiddeleninteractie)

Question 95

Wat gebeurt er bij passieve terugresorptie?

Answer 95

De passieve terugresorptie vanuit het glomerulus filtraat (primaire urine) vindt plaats in de proximale en distale tubulus en verloopt volgens de principes van passieve diffusie door biologische membranen.

Question 96

Wat is bepalend voor terugresorptie?

Answer 96

• De lipofiliteit van het farmacon
• De concentratiegradiënt van de niet-geïoniseerde vorm
• De pKa-waarde
• Urine pH (verschilt bij carnivoren, omnivoren, herbivoren)

Question 97

Wat gebeurt er met de resorptie bij een alkalische urine?

Answer 97

Bij alkalische urine (pH waarden 8.5 - 9.5 bij herkauwers) vermindert de terugresorptie van zure farmaca ten gevolge van een toegenomen ionisatie (zure stoffen staan hun H⁺ af in een alkalisch milieu en zijn dan negatief geladen)

Question 98

Wat gebeurt er met de resorptie bij een zure urine?

Answer 98

Bij zure urine (bij carnivoren, hond of kat) geldt het omgekeerde (bij een lage pH zal een base vaker een H⁺ vasthouden, waardoor deze geladen is)

Question 99

Wat gebeurt er bij actieve terugresorptie?

Answer 99

Een aantal belangrijke stofwisselingsproducten (glucose, aminozuren), welke te hydrofiel zijn om door diffusie gereabsorbeerd te worden, wordt via actieve terugresorptie teruggewonnen. Ook sommige farmaca kunnen gebruik maken van deze transporters.

Question 100

Wat zijn, naast via de nier, andere eliminatieroutes?

Answer 100

• Gal (met de mogelijkheid van een enterohepatische kringloop)
• Longen en huid (vluchtige en gasvormige stoffen)
• Klieren (speeksel, neusslijm, zweet, bronchiaalsecreet, prostaatsecreet)
• Melkklier
• Eieren

Question 101

Waarvoor kan de overgang (passieve diffusie) van een farmacon vanuit het bloedplasma naar het melkklierweefsel wenselijk zijn?

Answer 101

I.v.m. de behandeling van mastitis.

Question 102

Wat is de klaring?

Answer 102

Klaring is gedefinieerd als het plasmavolume dat per tijdseenheid volledig geklaard wordt van het farmacon door metabolisme en excretie. Het is de eliminatie van farmaca.
Er is onderscheid tussen klaring van farmaca door de lever (Cl_hep), door de nieren (Cl_ren), door de longen (vluchtige stoffen), etc.

Question 103

Door welke twee factoren wordt de klaring bepaald?

Answer 103

1. De mate van orgaandoorbloeding
2. De capaciteit van het orgaan (lever, nier) om het farmacon uit het bloedplasma te ‘extraheren’

Question 104

Wat is de formule van de klaring?

Answer 104

Question 105

Waar moet bij zieke dieren rekening mee worden gehouden qua dosering?

Answer 105

Bij zieke dieren dient bij de dosering rekening gehouden te worden met verminderde doorbloeding van lever en nier en ook met verminderde orgaanfunctie (biotransformatie door de lever, excretie door de nieren).

Question 106

Wat is de eliminatiehalfwaardetijd (t_1/2)?

Answer 106

De tijd die nodig is om de plasmaconcentratie te doen halveren;

belangrijk daarbij is dat t_1/2 wordt afgeleid uit de plasmaconcentratie-tijd curve in de eliminatiefase, dus als de distributie in evenwicht is en de afname van de plasmaconcentratie alleen veroorzaakt wordt door de eliminatie.

Question 107

Wat is de eliminatiesnelheidsconstante (K_el)?

Answer 107

De constante die de helling bepaalt van de rechte lijn van de eliminatiehalfwaardetijd.

Question 108

Wat is de relatie tussen de eliminatiehalfwaardetijd en de eliminatiesnelheidsconstante?

Answer 108

Ze zijn omgekeerd evenredig van elkaar

Question 109

Waardoor wordt de eliminatiehalfwaardetijd, behalve door de klaring, nog meer door beïnvloed?

Answer 109

Ook door het verdelingsvolume.
Het verdelingsvolume zegt immers iets over hoeveel van het farmacon er in het plasma zit en de klaring geeft weer hoeveel volume er per tijdseenheid van het farmacon geklaard wordt. Hierbij past de formule:

Question 110

Zal een zure stof met een pKa-waarde van 3 bij een pH van 7 met name in de geïoniseerde of ongeïoniseerde vorm voorkomen? En zal er dan bij deze pH veel of weinig membraanpassage door passieve diffusie zijn van dit farmacon?

Answer 110

Geïoniseerde vorm, en weinig membraanpassage

Question 111

Is P-glycoproteïne betrokken bij actief of passief transport?

Answer 111

Actief transport

Question 112

Beschrijf tenminste 4 factoren die de orale biologische beschikbaarheid van een diergeneesmiddel kunnen beperken

Answer 112

Question 113

Beschrijf tenminste 4 factoren die de distributie van een diergeneesmiddel kunnen beperken

Answer 113

Question 114

Is hydrolyse een Fase I of Fase II reactie?

Answer 114

Fase I reactie

Question 115

Is Sulfatering een Fase I of Fase II reactie?

Answer 115

Fase II reactie

Question 116

Zijn glutathion en glycine conjugaties Fase I of Fase II reacties?

Answer 116

Fase II reacties

Question 117

Is oxidatie een Fase I of Fase II reactie?

Answer 117

Fase I reactie

Question 118

Is acetylering een Fase I of Fase II reactie?

Answer 118

Fase II reactie

Question 119

Is glucuronidering een Fase I of Fase II reactie?

Answer 119

Fase II reactie

Question 120

Is reductie een Fase I of Fase II reactie?

Answer 120

Fase I reactie

Question 121

Welke diersoort heeft een tekort aan glucuronidering?

Answer 121

Kat

Question 122

Welke diersoort heeft een tekort aan acetylering?

Answer 122

Hond

Question 123

Welke diersoort heeft een tekort aan sulfatering?

Answer 123

Varken

Question 124

Welke diersoort heeft een tekort aan glycine conjugatie?

Answer 124

Paard

Question 125

Farmacon X is een zure stof met een pKa van 3. Farmacon wordt voor 100% geklaard door glomerulaire filtratie in de nieren (en niet gemetaboliseerd).

De eliminatiehalfwaardetijd van farmacon X blijkt aanzienlijk langer te zijn in het pasgeboren veulen in vergelijking met het volwassen paard.

Beschrijf twee redenen voor dit verschil. Neem mee dat een pasgeboren veulen alleen melk drinkt en daarom een aanzienlijk lagere urine-pH heeft.

Answer 125

Question 126

Answer 126

Intraveneus
De maximale plasmaconcentratie van het farmacon is gegeven op t=0. Dat is alleen het geval na intraveneuze toediening.

Question 127

Welke processen beïnvloeden de daling bij punt A?

Answer 127

Distributie en eliminatie.
Dit is de distributiefase van het farmacon; de snelle daling wordt veroorzaakt door de distributie vanuit het plasma naar de weefsels (het tweede compartiment). Tegelijkertijd vindt ook eliminatie plaats van het farmacon (vanuit het bloed richting bijvoorbeeld urine en faeces).

Er is geen absorptie van het farmacon, aangezien dit farmacon intraveneus is toegediend.

Question 128

Welke processen hebben de grootste invloed op de daling bij punt B?

Answer 128

Eliminatie
De distributiefase en de eliminatiefase zijn het best te onderscheiden met behulp van de semilogaritmische curve. Als de distributie in evenwicht is, is alleen de eliminatie verantwoordelijk voor de afname van de plasmaconcentratie en spreken we van de eliminatiefase. Door de rechte stippellijnen te trekken in de rechter grafiek, kunnen we de distributiefase onderscheiden van de eliminatiefase. In de linker grafiek is bij dus B de eliminatie verantwoordelijk voor de daling in de plasmaconcentratie, alleen is in de lineaire curve het omslagpunt tussen distributiefase en eliminatiefase minder goed te bepalen dan in de semilogaritmische curve.

Question 129

Hoe bereken je de halfwaardetijd?

Answer 129

T_1/2 = 0,7 x (Vd/Cl)

Question 130

Hoe bereken je de oplaaddosis via infuus?

Answer 130

C₀ = dosis (mg) / Vd (L)

Question 131

Hoe bereken je de orale oplaaddosis?

Answer 131

C₀ = F * dosis (mg) / Vd (L)
Je moet er namelijk rekening mee houden dat er dan slechts een fractie van het geneesmiddel in de bloedbaan komt

Question 132

Wat is een steady state concentratie?

Answer 132

Steady-state concentratie (C_ss) doet zich voor wanneer de hoeveelheid van een geneesmiddel die wordt geabsorbeerd dezelfde hoeveelheid is die uit het lichaam wordt verwijderd wanneer het geneesmiddel continu of herhaaldelijk wordt toegediend. De stationaire concentratie is de tijd waarin de concentratie van het geneesmiddel in het lichaam constant blijft.

Question 133

Hoe bereken je de steady state van een onderhoudsdosis?

Answer 133

C_ss = (F * D) / (ΔT * Cl)

Question 134

Wanneer wordt de steady state bereikt?

Answer 134

Hoe efficiënter de uitscheiding, des te sneller het evenwicht.
De efficiëntie wordt bepaald door de Cl en Vd, oftewel door de halfwaardetijd
Je mag zeggen dat je na 4-5 keer de halfwaardetijd de steady state hebt bereikt

Question 135

Wat is het verschil tussen eerste-orde-kinetiek en nulde-orde-kinetiek?

Answer 135

Question 136

Answer 136

Question 137

Wat beschrijft ‘fe’ en wat beschrijft (1-fe)?

Answer 137

De onveranderd uitgescheiden fractie (fe) bepaalt de mate van renale eliminatie, terwijl (1-fe) de mate van metabole eliminatie beschrijft.

Question 138

Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de eliminatiehalfwaardetijd van farmacon X?

Answer 138

23,33 uur

Question 139

Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de begin concentratie (C0, mg/L) als een intraveneuze dosis van 10 mg/kg toegediend wordt?

Answer 139

Bij (beschikbaarheid) F = 1, is de beginconcentratie 12,5 mg/L

Question 140

Farmacon X heeft een klaring (Cl) van 0.024 L/kg/uur en een (fictief) verdelingsvolume (Vd) van 0.8 L/kg.
Wat is de steady-state concentratie (Css, mg/L) als een dosis van 10 mg/kg dagelijks (elke 24 uur) toegediend wordt?

Answer 140

17,36 mg/L

Question 141

Hoe lang duurt het (in dagen) voordat farmacon X steady-state concentraties bereikt?

Answer 141

4 tot 5 dagen (halfwaardetijden)