Cours 2

Question 1

Xénobiotiques définition

Answer 1

Substances organiques étrangères a l’organisme (naturelles ou de synthèse)

Ex.
1) naturelles : produits de décomposition de matière organique -se transforment en hydrocarbures , plantes, animaux

2) de synthèse : médicaments, pesticides, additifs alimentaires

Question 2

Métabolite secondaire définition

Answer 2

Métabolite qui ne participe plus au métabolisme

Il est sorti ou gardé

Question 3

2 étapes de detoxification dans le foie

Answer 3

1) SOLUBILISATION
rendre les molécules lipophiles —>hydrophiles
En ajoutant le d’oxygène (rx d’oxydation)

2) CONJUGAISON
modifier/ajouter qqch pour pouvoir l’excréter

Question 4

Phase/étape 1 de detox dans le foie est faire majoritairement par?

Answer 4

Des protéines CYP (P450)

—> catalysent des rx d’oxydation

Question 5

Combien de gènes p450 il ya-t-il chez l’humain?

Answer 5

57 gènes hautement polymorphes

Question 6

Qu’est-ce que les CYP ont besoin pour fonctionner?

Answer 6

Cofacteur : cytochrome P450 réductase

Question 7

Facteurs composant la pharmacocinétique :

Answer 7

ADME

Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion du principe actif et de ses métabolites

Question 8

Qu’est-ce que les CYP (P450) métabolisent?

Answer 8

Les molécules exogènes

Question 9

Comment est-ce que les CYP influencent le taux de drogue (& métabolite) dans le sang?

Answer 9

Par sa vitesse de métabolisme

—> un composé hautement métabolise dans le foie a souvent une pauvre biodisponibilité

= implications pour le dosage & la voie d’administration

Question 10

C’est quoi un pseudo-substrat?

Answer 10

Un substrat qui se met dans le site actif mais dont la réaction ne se fait pas

-substrat|inhibiteur

—> enzyme ne peut pas le digérer & elle ne peut pas s’en défaire non plus

Ex. Caféine

Question 11

Cyp1A est régule par quel récepteur nucléaire?

Answer 11

Récepteur AHR

Les substrats du CYP sont aussi des ligands du AHR

—>Régulation transcriptionnelle par le substrat

Question 12

Difficulté du fonctionnement des CYP

Answer 12

Briser le lien O2 pour obtenir un seul O pour la rx

—> 2e O, éliminé sous forme de H2O

Question 13

Rx plus fréquemment catalysée par les CYP

Answer 13

La mono-oxygénation

Question 14

«Signature» des CYP

Answer 14

Présence d’un gr heme de type c

—> atome de fer sert comme gr fonctionnel pour le transfert d’un atome d’oxygène

Question 15

Localisation des p450 dans la cellule

Answer 15

Dans la membrane du RE (face du cytosol)

Question 16

Étapes clés du mécanisme des P450

Answer 16

Question 17

CYP aussi impliqués dans la synthèse de quoi?

Answer 17

Molécules qui ressemblent aux xenobiotiques

Ex. Hormones stéroïdiennes

Question 18

3 exemples de production d’hormones par les CYP

—> départ de?

Answer 18

Départ de cholestérol

1) mineralocorticoides
2) glucocorticoides
3)oestrogens

Question 19

L’hyperplasie congénitale des surrénales sa cause?

Answer 19

Mutation de la CYP21A1

—> diminution de son activité
Affecte voie de formation des mineralocorticoides & glucocorticoides

—> accumulation de progestérone , prend voie alterne = surproduction de testostérone & oestradiol

Question 20

Gravité de l’hyperplasie congénitale des surrénales

Answer 20

L’absence de mineralocorticoides & cortisol (glucocorticoides)

—> doit être traité rapidement par substitution

Question 21

Le métabolisme des drogues détermine ? (2)

Answer 21

1) leur efficacité
2) leur toxicité

Question 22

Combien de voies de detoxification du paracétamol?

Answer 22

3

Question 23

Voie toxique du métabolisme du paracétamol ?
Produit?

Answer 23

N-hydroxylation (15%)

—> produit NAPQI

NAPQI est detoxifiee par conjugaison avec gluthathione
—> 3e voie prend tout le glutathione en cas de surdose = mortel

Question 24

Traitement d’urgence de surdose de paracétamol

Answer 24

—> administration de gluthathione

Question 25

Fonction de l’irinotecan

Answer 25

Inhibiteur de la Topoisomerase I

—> inhibe réplication d’ADN = anticancéreux

Question 26

Fonction des CYP sur l’irinotecan?

Answer 26

Les CYP inactivent l’irinotecan (une prodrogue)

L’activité CYP va déterminer la dose à utiliser

—> elle est activée par la carboxylestérase
(SN-38 : composé actif)

Question 27

Médicament pour le traitement de cancers œstrogène-dépendants?

Answer 27

Tamoxifen

Question 28

Mécanisme du tamoxifen

Answer 28

Antagoniste du récepteur d’œstrogène

—> prodrogue peu efficace
Doit être transformée en métabolites actifs avec une affinité supérieure pour le récepteur d’œstrogène

Question 29

Différentes voies possibles pour les prodrogues

Answer 29

Question 30

A quoi servent l’index et la fenêtre thérapeutique?

Answer 30

À trouver l’équilibre entre effets désirés (thérapeutiques) et indésirables (toxiques)

Question 31

L’activité des CYP détermine quoi dans l’index thérapeutique?

Answer 31

Le placement des 2 courbes & donc la fenêtre thérapeutique

Question 32

L’activité des CYP est modulée par : (3)

Answer 32

1) autre médicaments (interactions drogue-drogue)

2) nutriments (ex. Jus de pamplemousse)

3) phytothérapie (médicaments naturels)

Question 33

Interactions drogue-drogue peuvent mener à :

Answer 33

1) inactivation d’un des médicaments

2) réactions adverses

—> surtout important pour personnes en polypharmacie

Change le taux de P450 (production induite par xenobiotes) = change doses de médicaments à prendre

Question 34

Jus de pamplemousse augmente l’effet de quelles drogues?

Answer 34

Xanax (anxiolytique), warfarine (anti-coág.), codéine, méthadone

Question 35

Caractéristique des gènes des CYP qui a un impact majeur sur l’efficacité enzymatique

Answer 35

Gènes hautement polymorphes

—> peut donner des variantes de
1) faible activité (poor metabolizers)

2) activité ultrarapide (non-responders)

Question 36

Principe de la médecine personnalisée

Answer 36

Avoir des profils différents pour les individus qui sont des métaboliseurs faibles ou ultrarapides

—> donner traitement avec dose alternative ou médicament alternatif