Toxicologie cellulaire (UBordeaux)

Question 1

Quels sont les 3 étapes (ou points de vue) dans l’intoxication ?

Answer 1

Toxicocinétique: mouvement de traversée des barrières biologiques, de répartition tissulaire et de métabolisation/élimination de l’organisme
Initiation: action directe du toxique sur les récepteurs et molécules cibles
Toxicodynamique: ensemble des conséquences suivant indirectement l’initiation

Question 2

Donner des exemples d’interactions avec différentes cibles intracellulaires – effets toxiques

Answer 2

Altération de l’ADN – génotoxicité - cancérogenèse
. Biotransformation des composés organiques . Séquestration cytosolique des métaux (métallothionéines)
. Interaction avec des récepteurs cytoplasmiques
. Altérations mitochondriales - apoptose

Question 3

Qu’est ce qu’un xénobiotique ?

Answer 3

substance étrangère à l’organisme : polluants, médicaments, alcool, drogues, etc…

Question 4

Qu’est ce qu’un produit toxique ?

Answer 4

Substance capable de perturber le fonctionnement normal d’un organisme vivant.
Produit de source naturelle (poussières, pollens), ou artificielle (urée-formaldéhyde), ou de nature chimique (acétone), ou biologique (aflatoxines, anthrax)

Question 5

Comment se passe une intoxication ?

Answer 5

1. Absorption (au niveau membranaire) (absorption par le tube digestif, respiratoire, peau)
2. Distribution tissulaire
3. Métabolisation/élimination/excrétion

Question 6

Quelles sont les voies d’absorption ?

Answer 6

Orale (volontaire ou accidentelle)
Pulmonaire (gaz, fumée, vapeur, poussière)
Cutannée (nébulisation, aspersion, contact irritant)
Transdermique ou parentérale (injection)
Muqueuse (application directe)

Question 7

Type d’absorption au niveau membranaire

Answer 7

Transport passif (diffusion simple ou faiclitée)
Transport actif (primaire ou secondaire)
Endocytose

Question 8

Comment se passe l’absorption dans l’estomac ? (acide benzoique et aniline)

Answer 8

L’acide benzoique diffuse mieux en milieu acide (très peu ionisé), qu’en milieu basique ou neutre
Inversement, l’aniline (base) diffuse mieux en milieu basique (peu ionisée).
Les acides faibles peu ionisés au pH acide de l’estomac sont liposolubles  absorption essentiellement gastrique
(acide benzoïque, salicylés, barbituriques etc..)

Question 9

Comment se passe l’absorption dans l’intestin ? (acide benzoique et aniline)

Answer 9

L’acide benzoique diffuse mieux en milieu acide (très peu ionisé), qu’en milieu basique ou neutre
Inversement, l’aniline (base) diffuse mieux en milieu basique (peu ionisée).
Les acides faibles peu ionisés au pH acide de l’estomac sont liposolubles  absorption essentiellement gastrique
(acide benzoïque, salicylés, barbituriques etc..)

Question 10

Quel est la surface de l’intestin ?

Answer 10

200 m carré

Question 11

Quel est la surface des poumons ?

Answer 11

75 m carré

Question 12

Comment se passe l’absorption dans les voies respiratoires des gaz et vapeurs (soufre et monoxyde de carbone) ?

Answer 12

Gaz et vapeur: L’absorption par les poumons dépend de la solubilité dans l’eau des substances. Un gaz ou des vapeurs (Ex: dioxyde de souffre) très soluble pénètre peu profondément car se limite au nez et on a donc pas une grande surface d’échange. Un gaz et vapeurs (ex: CO, extrêmement dangereux car il prends la place de l’oxygène sur l’hémoglobine et l’hémoglobine ne peut pas rejeter le CO2 = asphyxie + acidification du sang) peu soluble pénètre profondément dans le système respiratoire, passe dans le sang et est distribué à l’organisme.

Question 13

Comment se déroule l’absorption de poussières et particules ?

Answer 13

Dépend de la grosseurs des particules.
> 10um: arrêtées par les voies respiratoires hautes (nez), grâce aux poils et mucus.
2/3 à 10 um: pénètrent dans la région rino-pharyngienne (absorbes par l’épithélium ou avalées avec le mucus et absorbée par le digestif), voire les bronches et bronchioles. Toux
< 2/2um: atteignent les alvéoles pulmonaires, mais sont aspirées vers le haut par les mécanismes mucociliaires, soit phagocytées.
!!! Particules les plus dangereuses: diamètre de < 0,5 um et 5 à 15 um de long), car ces fibres restent coincé dans les alvéoles pulmonaires !!!! Les poussières fines et allongées sont les plus dangereuses.
- 25% des particules inhalées sont exhalées ;
- 50% sont déposées dans les zones supérieures (soit expectorées, soit avalées) ;
- et 25% sont absorbées dans les zones profondes des voies respiratoires (alvéoles).

Question 14

Quelles maladies cause l’amiante ?

Answer 14

Mésothéliome pleural (cancer de la plèvre, enveloppe des poumons), cancer du poumon, asbestose (fibrose au niveau du poumon), lésions pleurales (au niveau de la plèvre, décollement, accumulation de liquide) bégnines.

Question 15

Pourquoi l’amiante est dangeureux ?

Answer 15

Taille des particules d’amiantes: 5 à 200 um de long et < 3um d’épaisseur (c’est ce qui fait qu’ils sont dangereux, ils perturbent les échanges respiratoires).

Question 16

Quels sont les effets physiques et chimiques de l’amiante ?

Answer 16

Effets physiques: fibrose (formation d’une quantité anormalement abondante de tissu cicatriciel dans le foie. Elle se produit quand le foie essaie de se réparer et de remplacer des cellules endommagées).

Effets chimiques = le fer de l’amiante conduit à des réactions chimiques (réaction de Fenton; créer des radicaux libres dans l’organisme).

Il y a aussi les effets toxiques de l’amiante causés par la réaction inflammatoire (macrophages).

Question 17

Quel est la réaction de Fenton et pourquoi on ne la souhaite pas dans l’organisme ?

Answer 17

Réaction de Fenton:
Fe(II) +H2O2 —> Fe(III) = OH- + OHº
(Fe(II) + O2 —> Fe(III) + O2º-)
º est un radical libre, électron libre orphelin, effet sur le vieillissement, poison cellulaire, a des conséquences immédiates sur toutes les macromolécules biologiques, ils créent des liaisons covalentes (fortes) que la cellule ne peut pas casser.

Question 18

Où utilise-t-on l’amiante ?

Answer 18

calorifugeage et flocage
Amiante ciment ou des les liants divers (colles, peinture, joints, etc…)
Patins de freins ou en garniture de chaudière ou fours électriques

L’amiante a été interdit en 1997. Mais il reste un problème de santé majeure. On estime qu’en France, c’est la deuxième cause de maladies au travail et la première cause de décès au travail. 100 000 morts attendus de 2009 à 2050.

Question 19

Quelles est la grosseurs des particules de diesel ?

Answer 19

environ 0,3um de diamètre, jusqu’à 2um (bcp moins dangereux que l’amiante déjà car ce sont des particules rondes). <2,5um sont celles émises par les moteurs diesel. >2,5um sont les matières minérales issues de l’érosion.

Question 20

Quels sont les effets à courts et longs terme du diesel ?

Answer 20

Effets à court terme : maladies respiratoires (asthme) et cardiaques
- Effets à long terme : cancérogenèse

À forte concentration dans les alvéoles, cela génère une inflammation permanente qui libère des radicaux libre. Ces derniers oxydent l’ADN. Le second processus implique les composées organiques cancérogène qui enrobent les particules. Ces 2 voies conduiraient à la production de cellules cancéreuses.

Question 21

Quelle est la surface de la peau ?

Answer 21

1,7 m2 (très faible par rapport au milieu extérieur)

Question 22

Pourquoi avons nous une couche cornée dans notre peau ?

Answer 22

Quand on a un lésion sur la couche cornée, là on est vraiment vulnérable, car les molécules chimiques vont être directement absorbé par le derme et dans le derme on a des vaisseaux sanguins.
La couche cornée est très importante, elle doit rester intacte.

Question 23

Quelles sont les voies d’entrée plus sensibles par la peau ?

Answer 23

au niveau des poils et au niveau des glandes sudoripares.
Certains gaz très dangereux peuvent être absorbées très rapidement par la peau et mortel.
Fait intéressant: Le front absorbe beaucoup les pesticides, comparé à la paume de la main. Malgré le fait qu’on pourrait croire que la peau est plus fine dans la paume.
NE PAS METTRE SES LÉGUMES SUR SON FRONT

Question 24

Est-ce que la distribution tissulaire est la même pour chaque composé toxique ?

Answer 24

Non.
Pour chaque molécule absorbée, on aura une distribution différente.

Question 25

Comment se fait l’excrétion urinaire (rénale) ?

Answer 25

filtration glomérulaire (déjà une filtration, excrétion passive au niveau des glomérules), diffusion tubulaire (passive, pas évident car au final les molécules liposolubles vont pas vouloir sortir du le sang, dans l’eau), sécrétion tubulaire.

Question 26

Comment le foie métabolise les composés toxiques ?

Answer 26

Oxydation, réduction, hydratation, méthylation/déméthylation, acétylation, etc.

Question 27

Quels sont les autres vois d’excrétions plus mineures ?

Answer 27

Par les poumons: Par l’air expirée par simple diffusion à travers la membrane cellulaire (anesthésiques = chloroforme, halothane). Dès qu’on arrête l’exposition au gaz, la diffusion va revenir de l’autre côté, ce qui va nous faire excréter ce gaz.
La peau: par la sueur (diffusion limitée aux formes neutres et liposolubles des toxique
Le lait: une des causes fréquentes d’intoxication de nouveaux-nés car c’est un liquide très gras (par diffusion simple des composés lipophiles type DDT et PCB).

Question 28

Quels sont les cibles cellulaires principales des composés toxiques ? (4)

Answer 28

Les protéines (de structure, enzyme réversible ou irréversible, transporteur), les coenzymes (métaux=agents chélateurs), les lipides (peroxydation des acides gars) et les acides nucléiques

Question 29

Mécanismes conduisant à la cytotoxicité et la mort cellulaire (Destruction cellulaire par les produits chimiques) (5)

Answer 29

1. Par un toxique caustique : bases ou acides forts, agents oxydants 2. Par un toxique générateur de radicaux libres, par ex OH.
   àstress oxydant
2. Par un toxique qui inhibe le fonctionnement de certaines structures (mitochondries) apportant l’énergie chimique aux organites
3. Par un toxique qui inhibe ou altère une structure indispensable à l’une des fonctions cellulaires nécessaires à la survie
4. Altérée dans son fonctionnement prolongé (survie pathologique)

Question 30

Faire un rappel de la chaîne respiratoire par phosphorylation oxydative

Answer 30

Complexe 1,3,4: électrons du NADH
Complexe 2: électrons du FADH
Cadmium: compétitionne le calcium, inhibe complexe 3: fin de la chaîne de transport des électrons: produit EAO, augmentation de leur concentration dans la matrice mitochondriale
Pour compenser: augmentation activité complexe 4

Question 31

Quels sont les évènements biochimiques qui vont conduire à la cytotoxicité et à la mort cellulaire? (3)

Answer 31

1. Interaction entre xénobiotiques et molécules biologiques: Les interactions fortes = irréversibles et non spécifiques (covalence, interaction avec radicaux libres) et les interactions faibles et réversibles = spécifique (pont h, force van der waal etc)
2. Perturbation physiologique (accumulation Ca intracellulaire)

Question 32

Que cause une accumulation intracellulaire de calcium ? (5)

Answer 32

Absence de réponse aux signaux hormonaux et facteurs de croissances

ALtération de l’organisation du cytosquelette

Activation des enzymes cataboliques (endonucléases)

Dysfonctionnement mitochondrial

Signal pour l’auto-destruction

Question 33

Quel sont les types de mort cellulaire

Answer 33

Nécrose, apoptose

Question 34

Qu’est ce que la nécrose ?

Answer 34

Nécrose déclenche réaction inflammatoire pour se débarrasser des cellules mortes

Nécrose: augmentation subite et massive de Ca, intoxication aigue
o Augmentation de la concentration d’ions = augmentation d’eau par osmose: cellule et organites gonflent, activation endonucléases: coupe acides nucléiques n’importe comment: dégradation ADN: corps nécrotique: ADN compacté qui a été coupé, crée des bulles à la surface, organites explosent: dont lysosomes et leurs enzymes cataboliques qui digèrent cellule puis sont libérés dans extracellulaire et attaquent autres cellules qui finissent par nécroser aussi: foyer nécrotique

Question 35

Qu’est ce que l’apoptose ?

Answer 35

· Apoptose: augmentation moins grande et plus progressive, intoxication chronique, moins dramatique pour tissu/organe
o Activité endonucléasique coupe de façon ordonnée: chromosome se met en forme de croissant sur le côté du noyau, bouts de cellules (corps apoptotiques) se détachent de la cellule et sont phagocytés sans réponse inflammatoire, cellules autour peuvent continuer leur fonctionnement normal

Question 36

Quelle est la différence entre la nécrose et l’apoptose ?

Answer 36

L’APOPTOSE NE CAUSE PAS D’INFLAMMATION. LA FRAGMENTATION DE L’ADN EST TYPIQUE DE LA PHASE FINALE DE L’APOPTOSE ET DISCRIMINANTE ENTRE LA NÉCROSE ET L’APOPTOSE.