W8 HC.6 - Immune aging - van geboorte tot ouderdom Flashcards
Verschil reactie op (hiv/CMV/HBV) infecties tussen baby’s en volwassenen?
Perinatale hiv-infectie:
- Snelle progressie (maanden)
- Pneumonie, sepsis, opportunistische infecties
- > 50% mortaliteit in 2 jaar
- < 5% long-term non-progressors
Hiv infectie volwassenen:
- Langzame progressie (jaren)
- Pneumonie, sepsis, huidinfecties, candidiasis
- Ongeveer 40% mortaliteit in tien jaar
- 5-15% long-term non-progressors
Hoe komt dit verschil?
Doordat het immuunsysteem van kinderen kwantitatief en kwalitatief verschilt van volwassenen.
Op jongere leeftijd opbouw van immuunsysteem: waxing
Op oudere leeftijd veroudering/afbouw van immuunsysteem: waning
Op welke leeftijd zijn IgG, IgA en Ig’s tegen T-cel afhankelijke antigenen de waarde van volwassen leeftijd?
IgG: 4-8 jaar
IgM: puberteit
Ig’s tegen T-cel afhankelijke antigenen: vanaf 4e maand van zwangerschap
-> Rubella en CMV geven relatief hoge concentraties IgM antistoffen in navelstrengbloed (kan dus dienen als diagnostisch criterium)
Hoe vindt antistofproductie plaats bij een jong kind?
Eerste maanden: nauwelijks Ig productie -> gebruikt die van moeder via placenta en borstvoeding (IgA)
Langzaam nemen deze af na geboorte, immuunsysteem gaat zelf antistoffen produceren (IgM > IgG > IgA)
Rond 6 maanden wordt een dalspiegel IgG gezien (transiente hypogammaglobulinemie)
Ontwikkeling T-cellen en NK-cellen door de jaren heen?
T-cellen nemen toe tijdens eerste levensjaren, daarna stabilisatie. Wordt met name veroorzaakt door CD4+ T-cellen. Uiteindelijke nemen CD4+ T-cellen af en CD4+ geheugencellen toe. Hetzelfde geldt voor de CD8+ T-cellen. Ratio tussen beiden blijft dus relatief stabiel.
Het aantal NK-cellen in het neonatale bloed is relatief hoog, maar het gemiddelde is relatief stabiel.
Verschil intra en extracellulaire pathogenen op jonge leeftijd?
De respons tegen intracellulaire pathogenen (door th1-cellen) is verminderd, maar de respons tegen extracellulaire pathogenen is (door th2-en th17-cellen) juist beter bij jonge kinderen.Ook de concentratie regulatoire T-cellen is hoog.
Daarnaast is er veel anti-inflammatoir IL-10 aanwezig. Verder is er weinig IFN type 1 en TLR-stimulatie.
De cellen van het innate immuunsysteem produceren minder IFN-y en IL-12, en juist meer IL-6, IL-23 en IL1b. Dit alles zorgt ervoor dat er sprake kan zijn van deze immuuntolerantie staat tijdens deze zwangerschap.
Wat gebeurt er met immuunsysteem op oudere leeftijd?
Inflammaging, waarbij chronische ontsteking bestaat welke leidt tot schade (atherosclerose, Alzheimer en DM). Dit wordt veroorzaakt door continue antigene druk, waardoor het immuunsysteem zich in een continue staat van paraatheid bevindt en pro-inflammatoire cytokinen continue verhoogd zijn.
Waar wordt succesvolle aging door gekenmerkt?
Goede balans tussen pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, TNF) en anti-inflammatoire cytokinen (TGFb, IL-10)
Wat gebeurt er bij immune aging van innate cellen?
- Verminderde respons tegen bacterien en virussen en verminderde integratie met op het adaptieve immuunsysteem. Dit wordt veroorzaakt doordat de activiteit van de neutrofielen en NK-cellen verminderd en er TLR-dysregulatie van monocyten en macrofagen optreedt (hierdoor is de vaccinatierespons verlaagd en kunnen er hyperresonsen optreden bij contact met virussen.
-> Aantal cellen verandert niet, maar de functie wel
Wat gebeurt er bij immune aging van B-cellen?
Aanmaak van B-cellen vanuit beenmerg neemt af. En verschuiving in het BCR-repertoire, zodat er selectief marginale zone B-cellen overblijven. Hierdoor mogelijk meer auto-antistoffen productie.
Wat gebeurt er bij immune aging van T-cellen?
Volume van thymus daalt van 20-60 jaar. En treedt ook nog vervetting van thymus op, waardoor aantal thymus cellen nog kleiner is. Hierdoor lage outpput T-cellen, met hierbij een hogere kans dat naieve T-cellen vroegtijdig gaan delen en differentieren naar geheugencellen. T-cel verliest hierdoor functie en proliferatie activiteit.
Ook verdwijnt er steeds meer CD28 van de cellen waardoor deze minder goed gestimuleerd kunnen worden. Hierdoor ook minder IL-2 productie, waarmee de T-cellen zichzelf ondersteunen. Ook worden de telomeren van T-cellen korter -> uiteindelijk geen delingscapaciteit meer (uitputting door continue antigeen presentatie)
Hoe veroorzaakt een virus zoals EBV of CMV T-cel uitputting?
Een chronisch virus zorgt voor een continue druk op het systeem en veroorzaakt een continue differentiatie en dus toename van T-geheugencellen. Dit leidt tot uitputting van de geheugencellen richting dit specifieke virus. Hierdoor blijft er minder ruimte over voor andere immuunfuncties.
Hoe kan gekeken worden of er bij een T-cel sprake is van T-celaging?
- Meten van lengte telomeren
- Meten van excisiecirkels: worden gevormd bij recombinatie van de T-celreceptoren
- (Oligo)klonale uitgroei: meten van de vernauwing van het TCR-repetoire
Wanneer innate immuunrisicoprofiel?
En wanneer Adaptief immuunrisicoprofiel?
Innate:
- Verminderde activiteit van neutrofielen en NK-cellen
- TLR-dysregulatie
Adaptief:
- CD4/CD8-ratio < 1: dus meer CD8+ cellen, teken van veroudering
- Verhoging van aantal pro-inflammatoire cytokinen
- Verhoging van CD8+ CD28- cellen, deze cellen missen co-stimulatie van CD28
- CMV seropositiviteit: hierdoor kunnen de CMV geheugencellen andere T-cellen verdringen
Wat gebeurt er met vaccinatie mogelijkheid bij immuune senescence (veroudering)?
Succes van vaccinatie wordt bemoeilijkt door vertraagde immuunrespons inclusief verminderde functie van T-helpercellen, verlaagde serum AB titers, snelle afname AB titers en slechtere serum conversies.
Mogelijke oplossingen: gebruik van adjuvantia, DNA-gebaseerde vaccins en TCL-antagonisten
