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Genética > 1.7 Herencia ligada al X > Flashcards

1.7 Herencia ligada al X Flashcards

1
Q

Generalidades de los cromosomas X

A
  • Los cromosomas X y Y , responsables de la determinación sexual, se distribuyen en forma desigual en hombres y mujeres.
  • Más de 1400 genes se localizan en el cromosoma X y el 40% se asocia a fenotipos patológicos.
  • Los hombres son hemicigotos para los genes ligados al X y, las mujeres pueden ser homocigotas o heterocigotas.
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2
Q

Hipótesis de Lyon

A
  1. En las células somáticas de la mujer tienen un cromosoma activo para transcripción y otro heterocromático e inactivo (corpúsculo de Barr).
  2. Inactivación ocurre en el periodo embrionario (después de fecundación hasta final 1° SDG)
  3. En las células somáticas de la mujer el X inactivo puede ser el X paterno o el X materno y, todas sus células descendientes tendrán el mismo X inactivo.
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3
Q

Características de la herencia recesiva ligada al X

A
  • La incidencia del rasgo es mayor en varones que en mujeres.
  • Mujeres heterocigotas usualmente no están afectadas → pueden ser portadoras sintomáticas
  • Gen responsable se transmite de un varón afectado a través de todas sus hijas (portadoras)
  • Alelo mutado no se transmite de padre a hijo varón.
  • Gen puede ser transmitido a través de serie de portadoras; de ser así, los varones afectados en el árbol genealógico quedan relacionados entre sí a través de mujeres.
  • Casos aislados son debido a mutaciones de novo.
  • Expresión en todos los varones heterocigotos y mujeres homocigotas para la mutación.
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4
Q

Varón afectado y mujer sana

Herencia recesiva ligada al X

A
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5
Q

Varón sano y mujer portadora

Herencia recesiva ligada al X

A
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6
Q

Varón afectado y mujer portadora

Herencia recesiva ligada al X

A
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7
Q

Incidencia y etiología de la Distrofia muscular de Duchenne

A
  • Herencia recesiva ligada al X
  • Frecuencia 1:3300 varones nacidos vivos
  • Riesgo de recurrencia
  • Varón afectado: hijas 100% portadoras, hijos 100% no afectados.
  • Mujer portadora: hijas 50% sanas y 50% portadoras, hijos 50% sanos y 50% afectados.
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8
Q

Gen de la distrofia muscular de Duchenne

A
  • DMD gen
  • Locus Xp21
  • Proteína distrofina → Localizada en la membrana celular muscular, uniendo actina con matriz EC

La deficiencia de ésta produce disrupción de la membrana y salida de las proteínas musculares, así como entrada de calcio a la célula ocasionando su muerte.

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9
Q

Mutaciones en distrofia muscular de Duchenne

A
  • El 70% de las mutaciones son por deleción, del 5-10% por duplicación de exones
  • Gen DMD es el gen más largo, lo primero que buscas son deleciones o duplicaciones de los exones
  • El fenotipo depende directamente de la expresión de la distrofina
  • Grandes deleciones llevan a la ausencia de distrofina dando fenotipos más severos.
  • 2/3 partes mamá portadora, 1/3 parte mutación de novo
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10
Q

Fisiopatología de la distrofia muscular de Duchenne

A
  • Lesión: la contracción produce deterioro
  • Necrosis muscular, inflamación: la necrosis de la fibra causa fagocitosis e inflamación
  • Regeneración: activa para reemplazar o reparar fibras dañadas
  • Fibrosis
  • Pérdida de masa muscular

Con el tiempo, se produce un desgaste muscular continuo y el reemplazo de fibras musculares por tejido cicatricial y grasa

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11
Q

Manifestaciones clínicas de Duchenne

A
  • Enfermedad muscular evidente desde la infancia temprana (antes de los 5 años)
  • Debilidad simétrica y rápidamente progresiva de la musculatura proximal de las extremidades
  • Al nacimiento se presenta hipotonía y retraso en el crecimiento; posteriormente se ve retraso en la sedestación y en la marcha independiente (20%)
  • La pseudohipertrofia de gemelos es muy frecuente
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12
Q

Manifestaciones tempranas de enfermedad de Duchenne

A
  • Retraso motor 42%
  • Tendencia a caminar en puntas por acortamiento de los tendones de Aquiles 30%
  • Dificultad en el aprendizaje 5% → IQ < 20 puntos
  • Retraso en el lenguaje 3%
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13
Q

Evolución de las manifestaciones de Enfermedad de Duchenne

A
  • Eventualmente con contracturas de codos, rodillas y cadera y pie equino varo
  • Hipomotilidad, disminución en la densidad ósea y mayor riesgo de fracturas → deflazacort (esteroide) genera disminución de la densidad ósea
  • Escoliosis es un problema serio por la falla respiratoria relacionada
  • Varones afectados se vuelven dependientes de la silla de ruedas a los 12 años
  • La mayoría muere en la adolescencia (antes de los 20 años) por falla respiratoria o cardiaca
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14
Q

Diagnóstico de Distrofia muscular de Duchenne

A
  • Cuadro clínico
  • CPK 50-100 veces mayor de lo normal → se eleva en miopatías, pero no tanto
  • EMG → distingue proceso miopático de neurogénico, no es específico
  • Estudio molecular → detección de la deleción genética (Xp21.2)

Biopsia muscular
* Inicialmente con necrosis, regeneración y hialinización
* Después con depósito de tejido conectivo y graso
* IHQ (distrofina) → A es normal, B es de Becker (si tiene distrofina, en parches)

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15
Q

Seguimiento en px con distrofia muscular de Duchenne

A
  • Cardiología → cardiomiopatía dilatada entre los 20-40 años (se hace al dx, a los 10 años y luego anual)
  • Ortopedia → Escoliosis, contracturas, fracturas
  • Neumología → Al Dx y 10 años. Fx respiratoria basal (antes silla ruedas) y después 2 veces al año
  • Otros: psicosocial, enfermería especializada, asesoramiento genético, GI y nutrición, atención regional, endocrinología, terapia ocupacional
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16
Q

Mujeres portadoras en distrofia muscular de Duchenne

A
  • Presentación variable
  • Inicio a cualquier edad
  • 5-10% debilidad muscular de algún grado, de predominio en extremidades
  • Puede haber afección cardiaca
  • 35% con niveles por arriba de lo normal de CPK
  • Detección con análisis de DNA (Southern blot,FISH, RNA linfocitario)
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17
Q

Tratamiento farmacológico de distrofia muscular de Duchenne: esteroides (deflazacort)

A
  • Retrasan la progresión de la enfermedad algunos meses pero tienen efectos secundarios
  • Fuerza muscular y función motora preservadas
  • Retraso en la pérdida de la deambulación
  • Mejora de la función pulmonar
  • Evita la cirugía de escoliosis
  • Reducción del riesgo de miocardiopatía
  • Mejora de la supervivencia
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18
Q

Tratamiento farmacológico de distrofia muscular de Duchenne: exon skipping

A

Elimina exones extras de lo que ya están perdidos, esto puede corregir el codon de paro prematuro, y se forma una proteína disfuncional.
* Eteplirsen (EXONDYS 51) para el tratamiento de DMD en 2016. Solo funciona cuando hay deleción el exón 51.
* Golodirsen (VYONDYS 53) en 2019 – 50 variantes patogénicas
* Viltolarsen (VILTEPSO): en 2020 – 50 variantes patogénicas. Infusión i.v. 1 vez a la semana

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19
Q

Terapia génica en distrofia muscular de Duchenne

A

2023-FDA aprobó Elevidys (SRP-9001). Este es prácticamente curativo

20
Q

Distrofia muscular de BecKer: generalidades

A
  • El fenotipo depende directamente de la expresión de distrofina
  • Fenotipo atenuado
  • Inicio más tardío
  • Progresión más lenta
21
Q

Tamiz neonatal en distrofia muscular de Duchenne

A
  • Programa piloto en NY
  • Determinación de CPK MM (isoenzima especifica de músculo esqueletico)
  • Niveles de positividad-cortes dependiendo de la edad en la toma de las muestras (0-47 hrs, 48-71 hrs, 72-167 hrs)
22
Q

Generalidades de la Hemofilia A

Etiología, epidemiología

A
  • Herencia recesiva ligada al X
  • Se debe a la deficiencia de factor VIII de la coagulación.
  • Frecuencia 1:4000 a 1:5000 varones nacidos vivos.
  • Gen F8
  • Locus Xq28
  • Codifica para el factor VIII de la cascada de coagulación
23
Q

Mutaciones en Hemofilia A

A
  • Inversión en el intrón 22 del gen en el 45% de hemofilia severa.
  • Deleciones o rearreglos, alteraciones en splicing y mutaciones sin sentido 40%.
  • Cuando se presentan inversiones se asocia con hemofilia severa.
  • Mutaciones puntuales que llevan a codones de terminación se asocia con severa.
  • Correlación genotipo-fenotipo
24
Q

Riesgo de recurrencia de Hemofilia A

A

Varón afectado
* Hijas 100% portadoras
* Hijos 100% no afectados.

Mujer portadora
* Hijas 50% sanas y 50% portadoras
* Hijos 50% sanos, 50% afectados

25
Q

Hemofilia A severa

A
  • Actividad del factor VIII de la coagulación: <1%
  • Cuadro clínico: hemorragia espontánea frecuente. Sangrado anormal despues de lesiones menores, cirugía o extracciones dentales. 2-5 hemorragias espontáneas al mes
  • Edad al dx: 1 año de vida
26
Q

Hemofilia A moderada

A
  • Actividad del factor VIII de la coagulación: 1-5%
  • Cuadro clínico: hemorragia espontánea rara. Sangrado anormal después de lesiones menores, cirugía o extracciones dentales. Hemorragias espontáneas 1 al mes - 1 al año
  • Edad al dx: antes de 5-6 años
27
Q

Hemofilia A leve

A
  • Actividad del factor VIII de la coagulación: 6-35%
  • Cuadro clínico: no hay hemorragia espontánea. Sangrado anormal después de lesiones mayores, cirugía o extracciones dentales. 1 episodio anual - 1 cada 10 años
  • Edad al dx: vida adulta
28
Q

Manifestaciones clínicas de hemofilia A

A
  • Hemartrosis espontáneas
  • Sangrado de encías
  • Trabajo de parto sin complicaciones, con cefalohematoma en el neonato
  • Caquexia
29
Q

Evaluación de la Hemofilia A

A
  • Valoración de articulaciones y músculos.
  • Indicador más importante de severidad es la actividad FVIII
  • Realizar exámenes para detectar hepatitis A, B y C, así como HIV, si ha recibido transfusiones.
  • Se debe tener un nivel basal de plaquetas.
30
Q

Diagnóstico de Hemofilia A

A
  • Cuadro clínico
  • Pruebas de coagulación
  • Actividad de coagulación de factor VIII
  • Molecular: presencia de la mutación en DNA
31
Q

Diagnóstico de Hemofilia A: cuadro clínico

A

Hemartrosis, hematomas musculares, hemorragia intracraneal, cefalohematoma al nacimiento, sangrado prolongado posterior a procedimientos, sangrado TGI o hematuria sin explicación, menorragia, epistaxis prolongada.

32
Q

Diagnóstico de Hemofilia A: pruebas de coagulación

A

cuenta plaquetaria, TP, TTP, TTPA normales. (TTP puede estar elevado)

33
Q

Diagnóstico de Hemofilia A: actividad de coagulación de factor VIII

A
  • Normal 50-150%
  • Hemofilia severa <1%, moderadamente severa 1-5%, leve 6-35%.
34
Q

Portadoras de hemofilia A

A
  • Aproximadamente el 10% de las portadoras tienen actividad de coagulación del factor VIII menor al 35% por lo que se encuentran en riesgo de presentar hemorragias.
  • Para hacer el diagnóstico se determina la actividad del factor VIII y la mutación.
35
Q

Tratamiento de Hemofilia A

A
  • Infusión de concentrado de FVIII
  • DDAVP – 1-deamino-8-D-arginina vasopresina. En Hemofilia leve. Una dosis duplica o triplica la actividad del FVIII.
  • Manejo en embarazo: Portadora: tener niveles basales de actividad de FVIII, son raras las complicaciones aún en fetos con hemofilia severa.
  • En niños se debe tener precaución con deportes y juegos de contacto.
  • La esperanza de vida ha mejorado y la incapacidad ha disminuido con la infusión de concentrado de FVIII.
36
Q

Características de la herencia dominante ligada al X

A
  • Los varones afectados que se casan con mujeres sanas, tienen hijos sanos e hijas afectadas.
  • Los hijos e hijas de mujeres afectadas tienen el 50% de probabilidad de heredar la mutación y presentar el fenotipo.
  • Árbol genealógico con patrón igual a herencia autosómica dominante.
  • 100% de penetrancia: todas las hijas de los varones afectados están afectadas mientras que hijos varones no.
37
Q

Fenotipos de herencia ligada al X dominante

A
  • La expresión fenotípica es más severa en los varones
  • Algunos fenotipos raros se expresan única o casi exclusivamente en mujeres, ya que son letales en varones antes del nacimiento (incontinencia pigmenti)
  • Fenotipo ligado al X es dominante si se expresa en heterocigotas.
38
Q

Gen del Raquitismo hipofosfatémico

A
  • Gen PHEX
  • Locus Xp22.2 –p22.1
  • Codifica para la endopeptidasa reguladora de fosfatos, cuya función es la reabsorción renal de fosfato.
  • Su expresión primaria es en dientes y en riñón.
39
Q

Mutaciiones en raquitismo hipofosfatémico

A
  • Mutaciones de sentido erróneo, deleciones, alteraciones en splicing.
  • No hay correlación genotipo-fenotipo entre pacientes con mutaciones en el gen PHEX.
40
Q

Características de raquitismo hipofosfatémico

A

Padecimiento caracterizado por
* Retraso en el crecimiento
* Enfermedad ósea raquítica
* Osteomalacia
* Hipofosfatemia
* Alteraciones renales en la reabsorción de fosfatos y en el metabolismo de vitamina D.

La severidad del cuadro es menor en mujeres.

41
Q

Enfermedad ósea raquítica

A

Densidad baja mineral, metáfisis ensanchadas, encorvamiento de huesos largos, “rosario raquítico”(cuando se palpa la parrilla costal se palpan múltiples bolas)

42
Q

Manifestaciones clínicas generales en raquitismo hipofosfatémico

A
  • Reducción en la absorción renal de fosfatos e hipofosfatemia están presentes desde el periodo neonatal.
  • La fosfatasa alcalina está elevada en el primer mes de vida.
  • Es progresivo, a mayor edad presentan mayor dolor en las articulaciones grandes (tobillo y rodilla), el cual puede ser incapacitante.
  • Pérdida de fosfatos en riñón origina una baja saturación de oxígeno (por oxi/desoxihemoglobina) de los tejidos y retraso en el crecimiento.
  • Disminución de densidad mineral ósea, encurvamiento de huesos, rosario raquítico, ensanchamiento de metáfisis
43
Q

Manifestaciones clínicas de Raquitismo hipofosfatémico en niños

A
  • Curvatura de huesos largos de miembros pélvicos
  • Desgaste, ensanchamiento y acopamiento de metáfisis distales de tibia, fémur y radio
  • Afección importante de rodillas y muñecas (y a veces tobillos)
  • Dolor óseo
  • Aplanamiento de crestas iliacas.
44
Q

Manifestaciones clínicas del Raquitismo hipofosfatémico en adultos

A
  • Osteomalacia
  • Pseudofracturas en fémur-tanto encorvamiento que se rompe el hueso
  • Calcificación de tendones, ligamentos y cápsulas articulares → Entesopatía
45
Q

Diagnóstico de Raquitismo hipofosfatémico

A

Cuadro Clínico
Hallazgos radiológicos
Laboratorio
* Hipofosfatemia
* Reabsorción tubular de otros solutos normal
* Fosfatasa alcalina sérica con actividad elevada
* Calcitriol, calcio, Vit D y PTH séricos son normales.

Estudio Molecular-diagnóstico confirmatorio

46
Q

Tratamiento de raquitismo hipofosfatémico

A

Lo mejor que se puede hacer es clínica de dolor
* Vitamina D (calcitriol, forma activa)
* Fosfatos
* GH recombinante

Monitoreo de TA frecuente pues los pacientes con RH pueden desarrollar hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

47
Q

Efectos adversos del traramiento de Raquitismo hipofosfatémico y controversia

A

Efectos adversos
* Hipercalciuria
* Nefrocalcinosis
* Hipercalcemia
* Hiperparatiroidismo.

Controversial: no existe evidencia de que algún tratamiento tenga efecto en la talla, síntomas o niveles de fosfatasa alcalina. Sin embargo, el inicio de tratamiento en la infancia puede tener cierto beneficio.

Genética (15 decks)

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